Иммунобиологические препараты при ревматоидном артрите

Ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит и др.) достаточно часто болеют люди различного возраста. Однако наиболее часто эти заболевания встречаются в молодом, трудоспособном возрасте. Прогрессирование их в течение нескольких лет может привести к стойкой утрате трудоспособности. Для того, чтобы избежать такого трагического течения заболевания, необходимо как можно раньше правильно поставить диагноз и назначить своевременное целенаправленное лечение. Назначение лечения в первые шесть месяцев от дебюта заболевания позволяет существенно изменить прогноз жизни и трудоспособности.

Основным показанием для терапевтического использования биологических агентов (Ремикейд, Хумира, Актемра, Мабтера) в лечении ревматических заболеваний являются:

• ревматоидный артрит,
• псориатический артрит,
• анкилозирующий спондилоартрит,
• системная красная волчанка.

При этих заболеваниях эффективность препаратов хорошо обоснована в многочисленных исследованиях, выработаны конкретные показания для использование биологических агентов при том или ином заболевании

На сегодняшний день, очевидно, что биологические агенты не вылечивают заболевание, а прерывают его прогрессирование, уменьшают лекарственную нагрузку, повышают качество жизни пациентов. Однако после их отмены через тот или иной промежуток времени, возможно обострение артрита. Имеются данные о беспрерывном применение БА в лечении ревматоидного артрита на протяжении пяти и более лет. Получены хорошие отдаленные результаты.

Перед применением биологических агентов пациентам необходимо пройти тщательное клиническое обследование для исключения скрытого туберкулеза, других воспалительных заболеваний, так как при назначении терапии биологическими агентами возможно их обострение. При выявлении хронических воспалительных заболеваний проводится их лечение и после этого назначается терапия биологическими агентами.

На сегодняшний день внедрение в лечение пациентов с ревматическими заболеваниями терапии биологическими агентами — это новая страница в развитии ревматологии, которая может быть сравнима с открытием глюкокортикоидов.

За последние два десятилетия было сделано много улучшений в лечении ревматоидного артрита (РА). Исследователи теперь считают, что иммунотерапия при ревматоидном артрите является одним из лучших способов предотвращения прогрессирования заболевания. Иммунотерапия и ее несколько форматов существенно останавливают реакцию иммунной системы пациента на атакующую здоровую суставную ткань.

Не позволяя иммунной системе вызывать воспаление, иммунотерапия помогает пациентам с ревматоидным артритом испытывать больший период не активности или ремиссии. При меньшем числе активных состояний симптомов заболевания, пациенты с РА могут продолжать жить высокого качества жизни и испытывать меньшую хроническую боль. Методы диагностики РА.

Что такое иммунотерапия при ревматоидном артрите

При РА иммунная система организма активируется, чтобы атаковать здоровую суставную ткань. Эти приступы вызывают воспаление и вызывают хроническую боль и другие тяжелые симптомы. Стремясь остановить аутоиммунные атаки у пациентов с РА, исследователи разработали методы иммунотерапии, которые защищают организм от собственных атак, прерывая аутоиммунные реакции.

Иммунотерапевтические процедуры, называемые модификаторами биологического ответа, являются одними из наиболее эффективных лекарств, используемых для профилактики иммунных приступов у пациентов с ревматоидным артритом. Они являются частью типа лекарств, называемых анти — ревматическими препаратами, модифицирующими болезнь, и часто используются как можно раньше на курсе болезни.

Исследования показали, что чем раньше может начаться агрессивное лечение иммунотерапией, тем лучше будет перспектива для пациента. Лечение иммунотерапией может предотвратить прогрессирование заболевания до такой степени, когда потребуется хирургическая операция, и на карту поставлена ​​мобильность. Медикаментозное лечение.

Ревматоидная артритная иммунотерапия или биологическая терапия работает путем лечения или восстановления иммунной системы организма, чтобы она могла бороться с инфекцией или болезнью. Препараты иммунотерапии принимают части иммунной системы и лечат участников аутоиммунного заболевания.

Во многих иммунотерапиях применяются модификаторы биологического ответа, которые являются естественными веществами, продуцируемыми организмом в ответ на инфекцию и заболевание. Лабораторная технология может производить эти модификаторы биологического ответа и вводить их в большем количестве пациентам, борющимся с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит.

Биологические препараты могут вступать в силу в разные промежутки времени. Некоторые биологические препараты начинают работать быстро, в то время как другие могут занять недели или даже месяцы. Время отклика полностью зависит от конкретного пациента. В зависимости от времени ответа врачи могут назначать другие препараты в сочетании с биологическими препаратами для уменьшения воспаления и облегчения боли.

Модификаторы биологического ответа, часто используются, когда у пациентов возникают проблемы с традиционными базовыми противоревматическими препаратами (БПРП). Традиционные БПРП могут работать не так, как ожидалось, для всех пациентов и иногда вызывать побочные эффекты.

Некоторые из проблем, с которыми сталкиваются пациенты с традиционными БПРП, включают:

• Серьезные побочные эффекты, такие как проблемы с печенью. Базисные противоревматические препараты.
• Низкий допуск для БПРП, таких, как метотрексат.
• Только метотрексат недостаточно эффективен и будет сильнее в сочетании с биологией.
• Опасения по поводу воздействия метотрексата и другими базисными препаратами может воздействовать на беременность.

Поскольку биологические исследования представляют собой новый класс иммунотерапии ревматоидного артрита, часто пациентам назначают как можно скорее традиционные БПРП, а затем проводят биологические процедуры.

Большинство препаратов для лечения ревматоидного артрита назначают пациентам путем инъекции. Инъекции производятся либо под кожу, либо непосредственно в вену.

Есть несколько новых вариантов терапии ревматоидного артрита, которые можно принимать перорально. Этот препарат иммунотерапии известен как ингибитор JAK, который нацелен на специфический путь фермента в иммунной системе, чтобы препятствовать аутоиммунным атакам.

В настоящее время существует множество различных биологических препаратов. Каждый из них модифицирует иммунную систему пациента в какой-то степени, чтобы прекратить атаки на суставную ткань. Вот некоторые из форматов препаратов для лечения РА и как они действуют:

• Анти-ФНО (фактор некроза опухоли).
• Ингибиторы активации Т-клеток (Т-лимфоциты).
• Ингибиторы JAK (Janus kinase).
• В — клеточные ингибиторы.
• Ингибиторы интерлейкина.

Вот некоторые из доступных биологических препаратов для пациентов с ревматоидным артритом, а также их фирменные наименования:

• Тоцилизумаб.
• Этанерцепт.
• Адалимумаб.
• Анакина.
• Инфликсимаб.
• Ритуксимаб.
• Голимумаб.
• Тофацитиниб. Эфирные масла при ревматоидном артрите.

Часто пациенты будут иметь положительные результаты при приеме определенного вида биологических препаратов только для того, чтобы остановить. В этом случае может потребоваться перейти на другую форму препарата для лечения ревматоидного артрита. Это может быть довольно распространенным явлением и является частью процесса поиска соответствующей стратегии лечения.

Доказано, что иммунотерапия, подобная модификаторам биологического ответа, очень эффективна при лечении многих пациентов с ревматоидным артритом.

Вот некоторые из положительных ожидаемых результатов использования модификаторов биологического ответа для лечения РА:

• Замедление прогрессирования повреждения суставов.
• Остановить дальнейший совместный ущерб.
• Достижение ремиссии.
• Уменьшить боль и жесткость.
• Избегайте болезненных и рискованных операций по замене суставов.

Важно знать, что, как и любые БПРП, Иммунотерапия при ревматоидном артрите, такая как биологические, ослабляет иммунную систему. Это оставляет пациента восприимчивым к инфекциям, поэтому важно осознавать любые признаки болезни, такие как лихорадка, озноб, тошнота и мышечные боли. Поскольку биологические препараты обычно вводят путем инъекций, также возможно, чтобы у пациентов развилось раздражение кожи в месте инъекции.

Побочные эффекты зависят в основном от конкретного пациента, а также от форм биологических препаратов. В то время как побочные эффекты могут быть неудобством во многих случаях, наиболее важным аспектом лечения ревматоидного артрита является то, чтобы контролировать болезнь и защищать общее самочувствие пациента.

За последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, которые связанны с активным внедрением в клиническую практику генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП). Их действие направлено на специфические компоненты механизма развития ревматических заболеваний. Ревматологи Юсуповской больницы применяют ГИБП препараты, зарегистрированные в РФ.

Лечение назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры ведущих мировых производителей и точных методов лабораторной диагностики. Тяжёлые случаи заболеваний обсуждают на заседании Экспертного Совета. Доктора и кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории коллегиально вырабатывают тактику ведения каждого пациента.

Для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидного артрита ревматологи применяют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Они представляют собой моноклональные антитела и рекомбинантные белковые молекулы, которые подавляют активность важнейших факторов, которые принимают участие в развитии аутоиммунного воспалительного процесса. В настоящее время список ГИБП пополнил новый точечный ингибитор киназы (ингибитор JAK-киназы). Врачи Юсуповской больницы применяют генно-инженерные биологические препараты в ревматологии. Цена препаратов высокая, но они обладают высокой эффективностью.

Классификация

Генно-инженерные биологические препараты представлены следующими лекарственными средствами:

• Ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа);
• Моноклональные антитела к рецепторам интерлейкин;
• Анти В-клеточные моноклональные антитела;
• Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов;
• Ингибитор протеинкиназы.

К ингибиторам ФНО-альфа относится инфликсимаб (ремикейд). Препарат оказывает селективное иммуномодулирующее действие. Лекарственное средство применяют при следующих ревматических заболеваниях:

• Ревматоидном артрите;
• Анкилозирующем спондилоартрите;
• Ювенильном ревматоидном артрите.
• Псориатическом артрите.

Адалимумаб (хумира) – селективный иммунодепрессант, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело. По пептидной последовательности идентичен иммуноглобулинам Ig. Лекарственное средство применяют при среднетяжёлом и тяжёлом ревматоидном артрите в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом, ГИБП. Хумира применяется для лечения псориатического артрита, активного анкилозирующего спондилита.

Этанерцепт (Энбрел) тормозит биологические эффекты ФНО-α. Препарат представляет собой гибридную молекулу, которая состоит из ФНО-рецептора, соединённую с Fс-фрагментом IgG человека. Состоит из 934 аминокислот. Димерная структура ФНОР в молекуле этанерцепта обеспечивает более высокое взаимодействие препарата к ФНО-α, чем с мономерный рФНОР.

Препарат эффективен в лечении ревматоидного артрита, хорошо переносится пациентами даже при длительном применении. Комбинированная терапия этанерцептом и метотрексатом значительно превосходит монотерапию энбрелом у пациентов как с ранним, так и развёрнутым ревматоидным артритом. Потенциальными преимуществами этанерцепта перед другими ингибиторами ФНО-α является сохранение эффекта терапии в процессе длительного лечения и меньший риск активации туберкулёза.

Цертолизумаб пэгол – моноклональное антитело, ингибитор ФНО-α. Препарат нейтрализует мембранные и растворимые рецепторы фактора некроза опухоли альфа. Ревматологи назначают цертолизумаб пациентам, страдающим ревматоидным артритом средней и высокой активности у взрослых. Препарат применяют для монотерапии или в комбинации с другими базисными средствами.

Препарат назначают для лечения ревматоидного артрита в комбинации с метотрексатом при неэффективности других базисных средств, а также для терапии пациентов с тяжёлым прогрессирующим течением ревматоидного артрита, которые ранее не получали метотрексат. Показанием к применению препарата является псориатический артрит, тяжелый, прогрессирующий анкилозирующий спондилит без ответа на стандартную терапию.

Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкин – устекинумаб (стелара). Это человеческие моноклональные антитела (класса Ig-G/к). Применяется для лечения псориаза, псориатического артрита. Ревматологи назначают устекинумаб в виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом.

Анакинра (Кинерет) – рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, медиатора воспаления, который присутствует в синовиальной жидкости и плазме пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Применяют для терапии пациентов, страдающих среднетяжелыми и тяжёлыми формами ревматоидного артрита, резистентных к метотрексату и действию других базисных средств. Препарат эффективен при острой и подострой формах подагры. Значительно облегчает боль, особенно у тех пациентов, кто не переносит стандартные противовоспалительные средства.

Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулина Ig-G. Избирательно связывается и подавляет растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина 6. Применяется для лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности в виде монотерапии и в комбинации с другими базисными средствами. Особенно эффективно тормозит рентгенологически доказанную деструкцию суставов. Препарат используют в терапии активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и активного системного ювенильного идиопатического артрита.

Анти В-клеточные моноклональные антитела представлены препаратом ритуксимаб-РТМ (мабтера). Это синтетическое (генно-инженерное) химерное моноклональное антитело мыши или человека. Оно по структуре относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа).

Ритуксимаб обладает высокой эффективностью при лечении пациентов, страдающих системной красной волчанкой с активными внепочечными проявлениями (серозитом, полиартритом, поражением кожи, стоматитом, лихорадкой, анемией), прогрессирующим волчаночным нефритом. Он является быть препаратом выбора для терапии системной красной волчанки, протекающей критически.

Ритуксимаб ревматологи применяют при мультиорганном тромбозе, связанном с катастрофическим антифосфолипидным синдромом. Препарат успешно применяют для лечения следующих заболеваний:

• Синдрома Шегрена;
• Полимиозита;
• Дерматомиозита;
• Гранулематоза Вегенера.

Ритуксимаб успешно применяют при пузырчатке – потенциально смертельном аутоиммунном заболевании, в основе которого лежит выработка аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса. Ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека. Он модулирует В-клеточное звено иммунитета.

Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов абатацепт (оренсия) продуцируется путём технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Препарат назначают пациентам с ревматоидным артритом при непереносимости и неэффективности других средств базисной терапии совместно с метотрексатом. Не сочетают с другими базисными препаратами, в том числе ингибиторами ФНО-α, анакинрой, ритуксимабом.

Тофацитиниб (Яквинус) – мощный избирательный ингибитор янус-киназы. Обладает высокой избирательностью в отношении янус-киназы 1, 2, 3. Препарат применяют при умеренном или тяжёлом активном ревматоидном артрите у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных средств.

Осложнения

Невзирая на высокую эффективность, ГИБП оказывают побочные действия. Тяжёлым осложнением терапии генно-инженерными биологическими препаратами ревматологи считают инфекции, ассоциированные с ГИБП. Ситуация осложняется тем, что лечение ревматических заболеваний требует применения иных антиревматических препаратов, которые обладают иммуносупрессивным действием.

При лечении ГИБП могут развиться следующие инфекционные осложнения:

• Септический артрит;
• Остеомиелит;
• Инфекции;
• Кожи и мягких тканей;
• Пневмония.

Основными прогностическими критериями развития инфекций при ревматических заболеваниях являются лейкопения, хронические заболевания лёгких, внесуставные проявления болезни, увеличение СОЭ, наличие ревматоидного фактора, лечение глюкокортикоидами. Применение метотрексата у больных ревматоидным артритом приводит к достоверному повышению общего числа вторичных инфекций.

Чтобы свести к минимуму риск развития инфекционных осложнений, связанных с терапией генно-инженерными биологическими препаратами, ревматологи Юсуповской больницы проводят тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями, не назначают ГИБП пациентам, страдающим клинически значимой инфекцией в активной форме. Врачи проводят тщательное обследование пациентов с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае её обнаружения, откладывают начало терапии ГИБП. Крайнюю осторожность проявляют при решении вопроса о лечении ГИБП у пациентов с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций или страдающим хроническим инфекционным заболеванием.

Во время и после лечения информируют пациентов о том, что ГИБП могут повышать способность к развитию инфекций. Ревматологи проводят инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышения tº тела, общей слабости, кашля или гриппоподобных симптомов) или признаков, которые позволяют заподозрить туберкулёз (субфебрилитета, длительно сохраняющегося кашля, снижения массы тела).

Врачи Юсуповской больницы проводят тщательное наблюдение как минимум в течение шести месяцев после окончания лечения ГИБП. При развитии тяжёлой инфекции терапию генно-инженерными биологическими препаратами прекращают, проводят в связи с этим соответствующее обследование и лечение

Терапия остеопороза при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит является центральной проблемой современной ревматологии. Это хроническое прогрессирующее заболевание с постепенно нарастающей деструкцией мягких тканей, хряща и костей. Наиболее часто встречающееся и тяжелое проявление ревматоидного артрита – остеопороз. Он может быть обусловлен активностью самого заболевания и побочным действием проводимой терапии.

Деструкцию костной ткани вызывают медиаторы воспалительного и иммунного процессов — провоспалительные цитокины, которые вырабатываются субпопуляцией Т-лимфоцитов. К ним относят:

• Фактор некроза опухоли а (ФНО-а);
• Интерлейкины 1, 2, 12, 17;
• Интерферон;
• Простагландины;
• Протеолитические ферменты.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые применяют для лечения ревматоидного артрита, уменьшают воспалительные изменения суставов, сдерживают развитие деструкции и развитие остеопороза. При применении ГИБП наблюдается стабилизация или повышение минеральной плоскости кости. У пациентов повышается образование костной ткани и снижается рассасывание кости. Препараты способствуют замедлению деструкции суставов при ревматоидном артрите. Для того чтобы пройти комбинированную терапию ревматических заболеваний, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами, по доступной цене, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное аутоиммунное ревматическое заболевание, которым во всем мире страдают более 21 млн человек. Это системное воспалительное заболевание, при котором поражаются преимущественно периферические суставы. Внесуставные проявления болезни типа ревматоидных узелков, васкулита, склерита, перикардита и синдрома Фелти обычно ассоциируются с присутствием ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду и более агрессивным течением суставного процесса. У 55-70% больных РА имеет неуклонно прогрессирующее течение, что приводит к быстрому разрушению суставов, утрате трудоспособности и уменьшению продолжительности жизни. После 10 лет болезни менее 50% больных сохраняют трудоспособность и могут соблюдать обычную повседневную активность. Экономические потери для общества от РА сопоставимы с таковыми от ишемической болезни сердца.

В конце XX века в лечении РА был достигнут существенный прогресс главным образом благодаря трем факторам: появлению нового высокоэффективного базисного препарата – лефлуномида, который вместе с метотрексатом (МТ) стал золотым стандартом фармакотерапии РА; внедрению стратегии раннего агрессивного лечения, предусматривающей назначение в первые месяцы заболевания эффективных базисных средств в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (ГК) и жесткий контроль результата терапии с быстрой заменой, при необходимости – базисных препаратов; применению комбинированной базисной терапии. Тем не менее в целом результаты лечения РА до недавнего времени не внушали оптимизма. Так, монотерапия ни одним из базисных препаратов не позволяла добиться регресса симптоматики РА на 50% (критерий ACR50) хотя бы у половины больных (рис. 1). Даже при применении современных схем лечения индекс активности болезни (DAS28) оставался на уровне 4,2, что соответствует среднему уровню активности РА (усредненные данные по 20 странам – исследование QUEST). По самым оптимистичным оценкам, ремиссии через 2 года удавалось добиться не более чем у трети больных, а через 5 лет она сохранялась лишь у 12-17% пациентов. Таким образом, у значительной части больных не удавалось добиться приемлемого результата, что требовало разработки новых фармакотерапевтических подходов.

Эволюция методов лечения РА неразрывно связана с развитием представлений о патогенезе заболевания. Открытие аутоантител и идентификация ревматоидного фактора (РФ) более 50 лет тому назад стали ключевым аргументом в пользу того, что В-лимфоциты играют важнейшую роль в патофизиологии аутоиммунных ревматических заболеваний, включая РА, системную красную волчанку (СКВ), гранулематоз Вегенера. Мнение о существенном вкладе В-клеток в патофизиологию РА еще более укрепилось спустя 20 лет, когда были доказаны факты поликлональной активации этих клеток и присутствия РФ и иммунных комплексов в суставе. Однако с тех пор значение аутоантител при РА осталось окончательно не выясненным. После безуспешных попыток повлиять на течение системных ревматических заболеваний путем элиминации аутоантител с помощью плазмафереза или абсорбции интерес ученых переместился к Т-клеткам, чему способствовало обнаружение Т-лимфоцитов в синовиальной ткани и установление связи между РА и носительством HLA-DR4. В итоге в течение последних двух десятилетий РА рассматривался главным образом как T-клеточно-опосредованное заболевание. Стала устоявшейся точка зрения, что после презентации гипотетического антигена Т-лимфоцитам (CD4+) сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины. Ключевые цитокины ревматоидного воспаления – фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6 – стимулируют рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения (моноциты, синовиоциты, хондроциты, эндотелиальные клетки) и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления. Считается, что именно цитокины ответственны за инфильтрацию мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазию и фиброз, разрушение хряща и резорбцию кости.

Исходя именно из таких позиций намечались новые цели для патогенетической терапии. Большим достижением последнего десятилетия стало создание и внедрение в практику лечения РА так называемых биологических агентов – медицинских препаратов, получаемых методами генной инженерии, мишенями для которых являются ключевые провоспалительные цитокины, их рецепторы и иммунокомпетентные клетки. Важным достоинством иммунобиологических агентов является их безопасность при введении человеку и высокая специфичность, обеспечивающая селективность влияния на конкретные звенья иммунопатогенеза при минимальном воздействии на нормальные механизмы функционирования иммунной системы. Последнее чрезвычайно важно с точки зрения значительного снижения риска генерализованной иммуносупрессии, типичной для цитотоксических базисных препаратов и ГК. В настоящее время в мире достаточно широко применяются следующие препараты этого ряда:

· группа ингибиторов ФНО-a:

– инфликсимаб – химерные моноклональные антитела к ФНО-a, состоящие из непосредственно связывающегося с ФНО-a мышиного компонента и фрагмента человеческого IgG;

– этанерцепт – рекомбинантные растворимые рецепторы ФНО-a;

– адалимумаб – полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-a;

· анакинра – рекомбинантный человеческий антагонист рецепторов ИЛ-1;

· тоцилизумаб – гуманизированные моноклональные антитела к рецептору ИЛ-6;

· абатацепт (соединение внеклеточной части экспрессирующейся на поверхности активированного Т-лимфоцита молекулы CTLA4 с Fc-фрагментом IgG) – препарат, блокирующий взаимодействие антигенпрезентирующих клеток (их молекул CD80 и CD86) с Т-лимфоцитами (молекулами CD28);

· ритуксимаб – химерные моноклональные антитела (фрагменты мышиного анти-CD20 антитела, соединенные с фрагментом человеческого IgG), которые селективно связывают и удаляют В-клетки, имеющие на своей поверхности антиген CD20.

Первыми в ревматологической практике стали использоваться ингибиторы ФНО-a, в частности – инфликсимаб, и, соответственно, накоплен наибольший опыт их применения. По данным на 2008 г., лечение инфликсимабом во всем мире получали более 1 млн больных, этанерцептом – около 500 тыс., адалимумабом – около 200 тыс. Инфликсимаб с высокой специфичностью блокирует как циркулирующий, так и фиксированный на клеточных мембранах ФНО-a. Образуя стабильные комплексы с ФНО-a, препарат не только эффективно подавляет биологическую активность этого цитокина, но и комплементзависимым путем или за счет антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности индуцирует лизис клеток, продуцирующих ФНО-a. В результате применения инфликсимаба происходит подавление продукции цитокинов и хемокинов в суставах (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), снижение в сыворотке уровня ИЛ-1, ИЛ-6, фактора роста эндотелия сосудов, хемокинов, белков острой фазы и РФ, снижение количества нейтрофилов в суставах, восстанавливается Т-клеточный иммунный ответ, ингибируется ангиогенез и предотвращается разрушение кости и хряща. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрирована способность инфликсимаба и других анти-ФНО-a агентов оказывать выраженный положительный клинический эффект и замедлять рентгенологическое прогрессирование РА. Согласно существующим рекомендациям по применению этой группы препаратов 2006 и 2008 гг. антагонисты ФНО-a рекомендуется использовать для лечения РА, сохраняющего активность, несмотря на адекватные попытки терапии другими базисными препаратами, чаще всего – МТ. Антагонисты ФНО-a с успехом могут применяться совместно с другими базисными препаратами, включая сульфасалазин, лефлуномид и др. Эти препараты эффективны также у больных, не получавших ранее МТ, однако комбинация антагонистов ФНО-a и МТ позволяет получить лучшие клинические и рентгенологические результаты. Достаточно убедительно это было продемонстрировано в исследовании PREMIER, согласно результатам которого при монотерапии адалимумабом и МТ клиническая ремиссия достигалась с одинаковой частотой, в то время как при совместном применении этих препаратов ремиссию наблюдали в 2 раза чаще (рис. 2).

Еще более впечатляющими были различия относительно динамики рентгенологических изменений: после 2-летней терапии прирост рентгенологического счета по Шарпу при совместном применении адалимумаба и МТ был почти в 3 раза меньшим по сравнению с лечением только адалимумабом и в 5,5 раза меньшим в сравнении с монотерапией МТ. При этом различия между группами становились достоверными очень рано – уже через 6 мес (рис. 3).

Сходные данные, подтверждающие высокую эффективность именно комбинации биологического агента с МТ, были получены и в другом исследовании – ATTRACT (Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy), в котором оценивалась эффективность разных доз инфликсимаба в комбинации с МТ по сравнению с лечением только МТ (рис. 4). Как видно из рисунка, прогрессирование рентгенологических изменений отмечалось только среди получавших МТ, а при комбинированной терапии нарастания суставной деструкции не наблюдалось совсем, причем независимо от клинического эффекта.

Проведенный позднее дополнительный анализ среди больных, вошедших в исследование ATTRACT и имевших ранний РА, показал особо значительные преимущества комбинированной терапии инфликсимабом и МТ по сравнению с лечением только МТ. Это было первое доказательство, обосновывающее раннее назначение ингибиторов ФНО-a с целью как можно более раннего предотвращения деструкции суставов и сохранения функции. В дальнейшем этот тезис был неоднократно подтвержден и развит, в том числе в исследованиях ASPIRE и BeSt. Кроме высокой эффективности инфликсимаба как при раннем, так и при позднем РА в исследовании ASPIRE было также показано, что влияние препарата на замедление рентгенологического прогрессирования РА тем больше, чем выше исходная лабораторная активность (рис. 5).

Наиболее убедительные доказательства целесообразности раннего назначения комбинации инфликсимаба с МТ представили результаты исследования BeSt. Было показано, что именно в группе больных с ранним РА, где изначально применялась указанная комбинация, реже приходилось изменять стартовую терапию, чаще всего (у 19% больных) в течение нескольких лет сохранялась ремиссия после полной отмены всех препаратов и наблюдалось наименьшее рентгенологическое прогрессирование (даже после отмены базисных препаратов) по сравнению с группами больных с последовательной монотерапией, пошаговой комбинированной терапией базисными препаратами и изначально комбинированной базисной терапией (без инфликсимаба) с ГК. В этих 3 группах сравнения инфликсимаб назначался позднее, на 4-6-м этапе изменения базисной терапии в случае ее недостаточной эффективности. Следует подчеркнуть уникальную особенность дизайна этого исследования: в случае, если ремиссия длилась больше 6 мес, лечение прекращали. В результате было продемонстрировано, что в группе больных, изначально получавших комбинацию инфликсимаба с МТ, после 2 лет лечения почти у каждого пятого пациента удалось полностью прекратить лечение и в течение последующих 3 лет не только сохранялась клинико-лабораторная ремиссия, но и отсутствовало рентгенологическое прогрессирование заболевания. Иными словами, если лечение инфликсимабом начинать сразу, в первые месяцы заболевания, вполне реальной становится перспектива длительной безлекарственной ремиссии или излечения от РА. Согласно результатам исследования BeSt у больных, которым инфликсимаб назначается изначально, шансы прекратить биологическую терапию в 2,6 раза выше по сравнению с больными с отсроченной терапией инфликсимабом.

При лечении ингибиторами ФНО-a улучшение должно быть зафиксировано по значимым для больного параметрам, например болезненность и отечность суставов, функциональная активность. Если на протяжении 3 мес такое улучшение наблюдается, лечение продолжают, если его нет – последующие введения нецелесообразны. Дополнительный эффект может дать повышение дозы или сокращение интервала между введениями. Антагонисты ФНО-a замедляют рентгенологическое прогрессирование РА, однако при отсутствии клинического ответа сами по себе рентгенологические данные не могут быть основанием для принятия клинического решения.

Однако даже при использовании таких высокотехнологичных и патогенетически обоснованных средств, как ингибиторы ФНО-a, все еще остается большое число пациентов с недостаточным ответом на лечение (не менее 30%), с проявлениями токсичности или имеющих противопоказания к этим препаратам. При тяжелом течении РА существенный клинический ответ достигается лишь у трети больных, а ремиссия – у 20%. Одной из причин развивающейся у части больных вторичной неэффективности инфликсимаба и поздних аллергических реакций может быть синтез антител к мышиному фрагменту молекулы препарата (человеческие антихимерные антитела – НАСА). Кроме того, следует учитывать, что лечение ингибиторами ФНО-a может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулеза. В сентябре 2008 г. FDA США приняло решение обязать фирмы-изготовители внести в аннотации к препаратам – блокаторам ФНО-a предупреждение о возможности развития оппортунистических грибковых инфекций – гистоплазмоза и других инвазивных грибковых инфекций. Недостаточная эффективность ингибиторов ФНО-a может свидетельствовать о том, что у ряда больных доминируют другие, не учитываемые при таких подходах к фармакотерапии механизмы ревматоидного воспаления.

Весьма перспективным новым иммунобиологическим препаратом, который может рассматриваться как альтернатива ингибиторам ФНО-a, является тоцилизумаб. Связываясь с мембранной и растворимой формами рецепторов ИЛ-6, препарат блокирует взаимодействие ИЛ-6 с его рецепторами и опосредованный ими путь передачи сигнала и активации генов. Как известно, спектр биологических эффектов ИЛ-6 весьма широк и включает индукцию синтеза гепатоцитами СРБ, других острофазовых белков и гепсидина (фактора, в значительной мере ответственного за развитие анемии), активацию Т-клеток, стимуляцию В-клеток, приводящую к синтезу аутоантител (включая РФ) и гипер-гамма-глобулинемии, активацию остеокластов, что влечет за собой резорбцию кости, стимуляцию продукции синовиоцитами сосудистого эндотелиального фактора роста – важной составляющей формирования паннуса. Блокада этих эффектов способна существенно повлиять на внутрисуставные и системные патогенетические механизмы РА. Действительно, в контролируемых клинических исследованиях показано, что как в качестве монотерапии, так и в комбинации с МТ и другими базисными препаратами тоцилизумаб оказывал выраженный клинический и лабораторный эффект у больных с активным РА, особенно в дозе 8 мг/кг (вводится внутривенно каждые 4 нед). При этом обращают на себя внимание высокие показатели ответа на лечение по критериям ACR20 (до 80-90% больных), ACR50 (до 50-70%) и ACR70 (до 37-48%), особенно при раннем РА. При этом по критерию DAS28 ремиссии удавалось достичь у 30-59% больных. В исследовании SAMURAI (Study of Active controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor) доказано также, что тоцилизумаб, используемый в качестве монотерапии, достоверно более выраженно по сравнению с традиционными базисными препаратами замедлял рентгенологическое прогрессирование РА (в 2,7 раза по общему счету Шарпа).

Особый интерес представляют недавно опубликованные результаты исследования, в котором изучалась эффективность тоцилизумаба у больных с неадекватным ответом на ингибиторы ФНО-a. По критерию ACR20 на лечение тоцилизумабом + МТ ответили 50% этих больных, а ремиссии по критерию DAS28 достигли 30% больных (по сравнению с 10,1 и 1,6% соответственно у больных, принимавших только МТ). Низкая активность РА (DAS28 24.06.2020 Пульмонологія та оториноларингологія І Міжнародний респіраторний форум з інгаляційної терапії: практичні аспекти застосування світових рекомендацій

Внаслідок особливої чутливості до впливу факторів довкілля дихальна система є однією з найвразливіших в організмі людини. Це зумовлює високий рівень захворюваності та інвалідизації, асоційованої з респіраторною патологією. Так, гострі респіраторні інфекції нижніх дихальних шляхів (ДШ) – ​одна з трьох основних причин смерті та втрати працездатності як серед дитячої, так і серед дорослої популяції, а бронхіальна астма (БА) є найпоширенішим хронічним захворюванням, що маніфестує в дитинстві та вражає 14% дітей в усьому світі. У зв’язку з регулярним оновленням Глобальних рекомендацій з лікування обов’язковою умовою належного ведення пацієнтів із захворюваннями ДШ є безперервне навчання лікарів. .

На початку цього року на сторінках спеціалізованого видання The Journal of Allergy and Clinical Immunology з’явилася оновлена версія рекомендацій Робочої групи ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) щодо лікування алергічного риніту (АР), сформульованих із застосуванням системи розробки, оцінки й експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомендацій (GRADE) і з огляду на сучасну доказову базу, отриману в умовах реальної клінічної практики (Bousquet J. et al., 2020). У документі наголошується, що вибір фармакотерапії для пацієнтів з АР націлений на досягнення контролю захворювання та залежить від багатьох факторів: віку й особистих уподобань пацієнта, клінічної симптоматики та ступеня її вираженості, наявності супутніх захворювань, ефективності й безпеки лікарських засобів, швидкості реалізації їхнього ефекту, впливу на сон і працездатність тощо.

Пневмонія й у XXI столітті залишається важливою медико-соціальною проблемою, що спричинено її значною поширеністю, досить великими показниками випадків смерті, істотними економічними витратами й особливою актуальністю у зв’язку з появою нових модифікованих нетипових збудників із блискавичним розвитком смертельних ускладнень [1, 2]. У сучасних умовах медицина приймає новий виклик – пандемію вірусної інфекції COVID‑19 (коронавірусна хвороба), котра швидко зумовлює розвиток атипових пневмоній із летальним наслідком.