Интерферон лечение респираторных инфекций

В статье представлен анализ отечественных и зарубежных публикаций, отражающих эпидемиологические особенности гриппа и респираторных вирусных инфекций. Показана эффективность вакцинации против гриппа, проводимой на протяжении последних 17 лет. Представлены

The article analyzes national and foreign publications covering epidemiologic features of influenza and respiratory viral infections. Efficiency of vaccinations against influenza which has been held during the last 17 years, was shown. The results of interferon application, starting from the first years since it was discovered, were presented. The structure of ARVI and influenza morbidity, with allocation of age groups which were mostly involved in the epidemiologic process, was described. The material analysis allows to conclude that, in the period of epidemiologic increase in ARVI morbidity, timely application of recombinant interferon preparations for prevention and treatment allows to reduce influenza and ARVI morbidity, first of all, in organized groups of children and among the contingent under the risk.

Респираторные вирусные инфекции, в число которых входит и грипп, всегда представляли серьезную проблему общественного здравоохранения [1, 2]. Только за последние 100 лет зарегистрировано, описано и изучено 4 пандемии и 2 глобальные эпидемии гриппа, во время которых по разным оценкам умерло более 50 млн человек [3]. Несмотря на то, что человечество борется с гриппом на протяжении столетия, значительные успехи в борьбе с этой инфекцией достигнуты лишь в последние десятилетия.

За время изучения вирусов гриппа после их выделения от больных людей (1933 г. — вирус гриппа типа А; 1940 г. — вирус гриппа типа В; 1947 г. — вирус гриппа типа С) было установлено, что только вирус гриппа типа А способен к пандемическому распространению. Он вызывает ежегодные сезонные эпидемии и поражает не только людей, но и различных животных [4, 5]. Вирусы гриппа вызывают ежегодные сезонные эпидемии среди населения, а разные его подтипы широко циркулируют среди животных. У вирусов гриппа типа A обнаружено 17 вариантов гемагглютинина (H) и 10 вариантов нейраминидазы (N). Вирусы гриппа типа А подразделяют на подтипы, в соответствии с сочетаниями 2 видов белков вируса (H и N), расположенных на его поверхности.

Этот новый подтип вируса гриппа может за один-два года поразить на нашей планете огромное количество людей любого возраста, поскольку у них нет к нему адаптивного иммунитета. При этом заболевание может протекать тяжелее, возрастет в несколько раз летальность от гриппа и от его осложнений. Такие глобальные эпидемии (пандемии) на разных полушариях начинаются в разные сезоны года [5].

Антигенная изменчивость вируса позволяет ему ускользать от воздействия иммунной системы организма человека. Благодаря этому новый антигенный подтип вируса гриппа избегает сдерживающего эффекта коллективного иммунитета, приобретенного населением в период предыдущих эпидемий. Появление совершенно новых вариантов вируса гриппа типа А происходит нерегулярно. Эти события непредсказуемы и, как правило, могут быть неожиданными [6].

Благодаря значительным и впечатляющим успехам в результате применения программ вакцинопрофилактики в борьбе с инфекционными болезнями удалось добиться многократного снижения заболеваемости, прежде всего инфекциями дыхательных путей.

Вместе с тем ежегодно в мире до 2 млрд человек переносят инфекционные заболевания, из которых около 17 млн умирают. Ежегодно возникают эпидемии сезонного гриппа и респираторных вирусных инфекций, во время которых регистрируют до 5 млн случаев тяжелого гриппа, из которых до 500 000 имеют летальный исход [2].

Во время сезонных подъемов заболеваемости ОРВИ и гриппа в эпидемический процесс вовлекается до 20% населения, половину которых составляют дети в возрасте до 14 лет.

Анализ помесячной динамики заболеваемости ОРВИ и гриппом в Российской Федерации за 2015–2017 гг. показывает, что случаи заболеваний регистрируются круглый год, и только в течение трех месяцев с июня по август отмечается спад заболеваемости. В период эпидемического сезона с октября по апрель выявляют самые высокие показатели заболеваемости, особенно в январе-марте (рис. 1).

Для современной эпидемической ситуации ОРВИ и гриппа характерно распространение заболеваний в основном среди городских жителей, на долю которых приходится около 85% всех заболеваний. При ОРВИ на долю детей в возрасте до 17 лет приходится более 70% всех заболеваний.

Наиболее вовлечены в эпидемический процесс ОРВИ и гриппа дети первых лет жизни и подростки. Причем среди заболевших на детей возрастной группы от 3 до 6 лет, посещающих детские дошкольные организации, приходится более 80% случаев (рис. 2).

На протяжении последнего десятилетия в Российской Федерации ежегодно регистрируют до 35 млн случаев инфекционных (паразитарных) заболеваний, из них более 90% случаев приходится на ОРВИ и грипп, которыми в течение года переболевает до 30% населения Российской Федерации [7]. На долю заболеваний, вызываемых респираторными вирусами и вирусами гриппа, приходится до 40% больничных листов, а экономический ущерб от них составляет до 100 млрд рублей в год, т. е. более 80% совокупного ущерба от инфекционных заболеваний [6, 7].

Для нашей страны, также как и для всех стран мира, значительный социально-экономический ущерб от ОРВИ обусловлен высокими показателями заболеваемости, разнообразием вирусов, вызывающих клинически сходную картину. В настоящее время известно более 200 вирусов, вызывающих сходные заболевания [5, 7].

В Российской Федерации и странах северного полушария в настоящее время ОРВИ, включая грипп, остаются по-прежнему массовыми инфекционными болезнями [6].

По мнению ВОЗ самым эффективным научно обоснованным методом борьбы с гриппом является вакцинопрофилактика. Эффективность вакцинации против гриппа доказана многолетним мировым опытом и может составлять 70–90%. Для достижения эффекта вакцинации необходимо ежегодно охватывать прививками против гриппа не менее 75% людей в каждой группе высокого риска заражения [2, 8].

Результаты вирусологического мониторинга, проводимого ВОЗ, показали растущую резистентность штаммов вирусов к противовирусным препаратам. Наличие нежелательных явлений при их приеме, противопоказаний и ограничений к применению подчеркивает большую значимость вакцинопрофилактики [8].

Ежегодно увеличивающийся охват населения прививками против гриппа в Российской Федерации привел к снижению заболеваемости среди контингентов населения, входящих в группы риска, что подтверждено данными Минздрава России и Роспотребнадзора, среди которых достигается наиболее высокий процент охвата вакцинации. Постоянное планомерное увеличение объема прививок против гриппа среди контингентов, подлежащих вакцинации, позволило достичь в 2017 г. самого высокого охвата прививками за все годы проведения иммунизации (67,3 млн человек, т. е. 46,6% населения).

В 2017 г. по сравнению с 2000 г. на фоне увеличения охвата населения прививками против гриппа в 4,3 раза показатель заболеваемости гриппом в Российской Федерации снизился в 85 раз (с 2973,3 на 100 тыс. нас. до 34,93 на 100 тыс. нас. соответственно) (рис. 3).

Несмотря на резкое снижение заболеваемости гриппом за последние десятилетия в стране, по данным Роспотребнадзора, ежегодно около 30 млн случаев заболеваний ОРВИ, включая грипп, регистрируются во всех субъектах Российской Федерации (табл.).

Только вакцинопрофилактика гриппа не может решать в полной мере проблему ОРВИ, так как у привитых формируются антитела только к штаммам вируса гриппа, входящим в состав вакцины, а в этиологической структуре ОРВИ в настоящее время вирусы гриппа занимают от 5% до 15% (рис. 4). Против других респираторных вирусных заболеваний специфическая профилактика не разработана. Кроме того, не все вакцинируемые отвечают формированием протективного иммунитета, а также вакцины против гриппа не могут использоваться в разгар эпидемии [7].

Поэтому профилактика гриппа и ОРВИ должна быть комплексной, включая проведение неспецифической профилактики с широким применением противовирусных препаратов и лекарственных средств, которые могут оказывать существенное влияние как на предупреждение возникновения заболеваний, так и на благоприятный исход возникшего заболевания.

В 1961 г. английский вирусолог Д. А. Тиррелл впервые исследовал на себе и на своих сотрудниках перспективу интраназального применения ИФН для профилактики респираторных заболеваний и гриппа. Предварительное закапывание в нос ИФН и последующее заражение вирусом Коксаки вызывало лишь легкое недомогание, но не заболевание, в то же время никаких побочных симптомов от применения интерферона у испытуемых не отмечалось [9].

В СССР уже в 1962 г. на добровольцах был получен адъювантный эффект отечественного ИФН при вакцинации, и он был впервые применен для лечения тяжелой формы гриппа, а также как профилактическое средство. В 1964 г. этот препарат с успехом применялся в глазной клинике для лечения вирусного кератоконъюнктивита. В дальнейшем исследования подтвердили безопасность и эффективность лечения вирусных конъюнктивитов с помощью ИФН [9].

Отечественный человеческий лейкоцитарный ИФН для интраназального введения стал первым препаратом, получившим широкое применение в практике здравоохранения Советского Союза.

Во время эпидемии гонконгского гриппа 1968–1969 гг. в СССР была показана высокая эффективность интраназального применения лейкоцитарного ИФН у детей и взрослых.

Однако оказалось, что человеческий лейкоцитарный ИФН имеет недостатки, заключающиеся в низкой степени очистки от вирусных частиц (например, вирусов гепатитов и др.). Эта проблема была решена в середине 80-х гг. прошлого столетия, когда с помощью методов генной инженерии был получен рекомбинантный ИФН, идентичный ИФН человека по аминокислотному составу [9].

После проникновения вируса в организм человека, в большинстве случаев иммунная система реагирует выработкой антител, защитный титр которых появляется на 10–14 день, достигая максимума еще через две недели. Преимущество интерферона заключается в том, что его выработка начинается практически сразу после проникновения вируса в организм, достигая максимума уже на 2-й день. Поэтому ИФН считают первой линией защиты организма от вирусов (рис. 5).

Интерфероны как эндогенные иммуномодуляторы можно отнести к полифункциональным биорегуляторам. Они определяют феномен невосприимчивости клеток к повторному заражению вирусом и обладают комбинированным свойством этиотропного и иммуномодулирующего действия, что позволяет включать их в комплексное лечение гриппа и ОРВИ [8].

В настоящее время наиболее изученными и широко применяемыми являются интерфероны первого типа: ИФН-α и ИФН-β. Действие этих ИФН защищает генетическую информацию клеток хозяина от изменений генома, вызываемого вирусами, и ограничивает пролиферацию поврежденных клеток. При обнаружении патогенных микроорганизмов, вирусов и бактерий макрофаги и дендритные клетки производят ИФН 1-го типа (ИФН-α и ИФН-β). Плазмоцитоидные дендритные клетки вырабатывают ИФН-α, а фибробласты и эпителиальные клетки — ИФН-β. При действии ИФН 1-го типа на дендритные клетки и макрофаги усиливается воздействие на Т- и В-клетки, приводящее к увеличению выработки специфических к вирусу антител.

Интерфероны оказывают действие на все клетки иммунной системы, на продукцию ИФН-α, синтезируемого на первых этапах иммунного ответа, и служат мощными активаторами продукции ИФН-γ, еще задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами [8].

Следует учитывать, что не у всех людей иммунная система способна адекватно реагировать как на внедрение в организм вируса, так и на введение вакцины.

Оптимальная комплексная профилактика ОРВИ, включая грипп, должна проводиться по двум основным направлениям: специфическая иммунопрофилактика и неспецифическая, направленная на усиление иммунорезистентности организма, преимущественно школьников и других возрастных групп риска, с применением в том числе препаратов ИФН.

Одна из основных причин частых и повторных ОРВИ и более тяжелого течения гриппа — несостоятельность местного иммунитета. Учитывая это обстоятельство, неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ в первую очередь должна быть направлена на усиление защитных свойств слизистых оболочек верхних дыхательных путей, что возможно при использовании иммуномодуляторов местного действия. Многочисленные исследования по применению, в рамках профилактических программ, ИФН-α2b, доказывали его эффективное противовирусное действие при всех респираторных инфекциях.

Установлено, что местное применение препаратов рекомбинантного интерферона (капли, мази и др.) оказывается эффективным за счет достижения высоких концентраций активного вещества непосредственно в очаге поражения, при этом развитие аутоиммунных процессов минимизируется [8].

В современных условиях в практике здравоохранения успешно применяют различные противовирусные средства, среди которых достойное место занимают интерферонсодержащие препараты (Гриппферон, Генферон, Реаферон, Виферон, Альфаферон).

Исследования, проводимые на протяжении последних лет, подтвердили, что одним из наиболее эффективных, безопасных и доступных препаратов рекомбинантного интерферона, которые применяются как с профилактической, так и лечебной целью при гриппе и различных ОРВИ, является препарат интерферона — Гриппферон. Данный препарат производится в виде готовых форм — стабильные назальные капли и спрей дозированного применения, а для людей с аллергическим ринитом выпускается мазь назальная с лоратадином.

Гриппферон содержит ИФН-α2b человеческий рекомбинантный не менее 10000 МЕ/мл. Полимерная основа в составе препарата обеспечивает более прочный контакт с клетками слизистой оболочки носа и способствует проникновению интерферона в межклеточное пространство. Препарат не имеет аналогов в мире и разрешен к применению у взрослых и детей с первых дней жизни.

Многолетний опыт изучения Гриппферона подтверждает его противовирусное действие для большинства респираторных вирусов, вызывающих ОРВИ. Особенность Гриппферона — прямое воздействие на первопричину заболевания — препарат предотвращает репродукцию вирусов в зараженном организме. Профилактическое использование препарата в организованных коллективах способствовало снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ в 2,5–3,5 раза. Своевременное назначение ИФН-α2b, особенно на ранних стадиях заболевания, приводит к сокращению продолжительности болезни на 30–50%. Преимуществом препарата Гриппферон является то, что он может использоваться не только для профилактики, но и для лечения гриппа и ОРВИ у новорожденных, детей, беременных, взрослых, пожилых людей и пациентов с сопутствующими хроническими инфекциями, вариантами аллергозов, независимо от состояния их иммунного статуса [10–12].

Убедительная клиническая эффективность и переносимость препарата Гриппферон была показана на 7500 пациентах, применявших препарат как с лечебной, так и профилактической целью, не было зарегистрировано осложнений и побочных эффектов [13].

Клинико-лабораторная оценка использования препарата Гриппферон, капли назальные у детей с острой респираторной патологией в лечебных и оздоровительных учреждениях достоверно подтвердила его эффективность — сокращение сроков проявления катарального синдрома (ринит, кашль, гиперемия зева), интоксикации и лихорадки. При использовании препарата в санаториях бронхолегочного профиля было установлено, что снижалась частота повторных ОРВИ [14].

При изучении действия препарата Гриппферон, капли назальные у недоношенных детей в первые 7 недель жизни, имевших контакты с заболевшими ОРВИ, было показано снижение случаев заболевания (в 3,5 раза), а также сокращение как длительности заболевания (в 1,3 раза), так и частоты развития осложнений (в 9,2 раза). Индекс профилактической эффективности составил 9,2 [15].

Проведенное в Ивановском НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова (ФГБУ Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова МЗ РФ) изучение эффективности применения препарата Гриппферон у недоношенных детей, родившихся с низкой массой тела и контактировавших с больными ОРВИ, показало, что у 38,5% детей из группы наблюдения заболевание не наступило, тогда как в группе сравнения заболело 96,2% детей. Средняя продолжительность клинического проявления заболевания была почти в два раза короче у детей из группы наблюдения по сравнению с детьми контрольной группы (6,4 против 11,5 дня соответственно). Частота осложнений в группе наблюдения составила 5,7%, тогда как в группе сравнения — у каждого пятого ребенка [16]. Аналогичный результат, показавший эффективность применения препарата Гриппферон, был получен и у детей в возрасте от 3 месяцев до 3 лет, контактировавших с больными ОРВИ.

На кафедре инфекционных болезней РМАНПО (ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ) была проведена неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом Гриппферон среди медицинских работников групп риска в период эпидемического сезона 2016–2017 гг. В группу риска вошли все сотрудники кафедры, а также медицинский персонал инфекционного отделения больницы.

Профилактическое применение препарата Гриппферон проведено в два этапа: первый совпал с пиком заболеваемости гриппом в осенне-зимний период, а второй — с началом второй волны эпидемической заболеваемости, что позволило всем наблюдаемым из группы риска избежать заболевания ОРВИ и гриппом.

Таким образом, в рамках неспеци­фической профилактики гриппа и ОРВИ важное значение имеет свое­временное применение, как с профилактической, так и с лечебной целью, препаратов, содержащих интерферон. Широкое использование в практике здравоохранения препаратов на основе рекомбинантных интерферонов, в частности препарата Гриппферон, уже сегодня может привести к значительному снижению заболеваемости населения ОРВИ и гриппом, а также снизить частоту эпидемических вспышек, в первую очередь в организованных коллективах и среди контингентов, относящихся к группам риска.

Литература

Н. Д. Ющук 1 , доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
О. С. Хадарцев

ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Использование интерферонов в профилактике и лечении респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей/ Н. Д. Ющук, О. С. Хадарцев

Для цитирования: Лечащий врач № 3/2018; Номера страниц в выпуске: 67-72

Теги: вакцинация, заболеваемость, вирусные инфекции, профилактика

Интерферон рекомендован Минздравом от коронавируса COVID-19 для профилактики и при первых симптомах. Его распыляют в нос (спрей Гриппферон, Генферон) или закапывают в виде капель (Интерферон альфа, Генферон лайт). Профилактическая доза детям до года – 1 капля или 1 нажатие на распылитель в каждый носовой ход. Для остальных разовая дозировка составляет 2 капли (2 впрыскивания), препарат применяется 1 раз в день до тех пор, пока есть угроза заражения.

Он предупреждает проникновение вируса в клетки и останавливает его размножение, разрушает вирусную ДНК. Назначение Интерферона основано на предыдущем опыте, но для текущей пандемии точных данных об эффективности пока не получено. В стационаре препарат в уколах применяют при тяжелом течении коронавируса в комбинации с антиретровирусными медикаментами (Лопинавир, Ритонавир).

Действительно ли Интерферон при коронавирусе поможет

Пока нет широкомасштабных клинических исследований, которые смогли бы установить самый эффективный препарат при коронавирусе, но есть предположение, что поможет Интерферон. Оно основано, как и все другие способы лечения, на прошлом опыте.

Так, швейцарскими учеными он был использован в 2003 году при лечении эпидемической вспышки острой респираторной инфекции (ТОРС-синдрома). Она была вызвана похожим коронавирусом, ранее поражавшим летучих мышей. Этот штамм, как и COVID-19, взаимодействовал с рецепторами для ангиотензина 2 и подавлял при развитии инфекции образование собственного интерферона. Эту особенность ученые считали одной из причин тяжелого течения инфекции.

При введении препаратов с рекомбинантным Интерфероном (полученным искусственным путем) уменьшалась способность прикрепления коронавируса к оболочкам клеток, что снижало восприимчивость к заражению. Именно это свойство было положено в основу рекомендаций по профилактике инфекции при помощи Интерферона. Сходные данные были получены в 2012 году при развитии эпидемии MERS-CoV.

Механизм противовирусного действия медикамента основан на том, что он запускает образование фермента (протеинкиназы) внутри клеток, который может остановить размножение вирусного белка и РНК-азы, помогающей разрушить РНК коронавируса. Этот препарат также:

• меняет свойства клеточной мембраны, что предупреждает проникновение вируса внутрь клетки;
• стимулирует активность Т-лимфоцитов, которые разрушают клетки, зараженные коронавирусами.

Не все ученые придерживаются мнения, что при коронавирусе Интерферон будет спасением, они не рекомендуют его применение, так как:

• нет исследований, отвечающих всем требованиям, проведенных при текущей пандемии;
• препарат максимально эффективен при начальных признаках, если же начать его принимать самостоятельно в разгар болезни, то можно получить более тяжелую форму (хотя такая реакция типична для инъекционной формы и больших доз);
• реальный эффект в распространении коронавируса может иметь вакцина, так как у населения нет приобретенного иммунитета к новому возбудителю инфекции.

Противовирусное действие в большей степени проявляет интерферон альфа и бета, а для гамма-интерферона характерно стимулирующее влияние на клетки иммунной системы, что может быть не всегда желательным эффектом. Поэтому в рекомендациях Минздрава есть указание о применении интерферона альфа 2b против коронавируса для профилактики заражения.

Со времени появления рекомбинантного интерферона, который получен из кишечной палочки (в нее поместили соответствующий ген), ему отдается предпочтение. При этом предыдущий препарат (Интерферон лейкоцитарный человеческий жидкий) утратил свою популярность, и рекомендаций о его применении от коронавируса пока нет.

Стоит ли использовать Интерферон для профилактики коронавируса

Министерство здравоохранения России в методических рекомендациях от 3 марта 2020 года по профилактике коронавируса указывает, что применение Интерферона рекомбинантного альфа-2b целесообразно для предупреждения заражения новой коронавирусной инфекцией 2019-nCoV. Он может использоваться для детей, взрослых, в том числе и беременных женщин. Его назначение основано на имеющихся данных о лечении острых респираторных вирусных инфекций, вызванных коронавирусом.

Как применять правильно Интерферон альфа спрей от коронавируса

Интерферон альфа в форме спрея (Генферон, Гиппферон) используется от коронавируса для профилактики и при первых признаках болезни (повышенная температура, заложенность носа, боль в горле) в дозировках, указанных в таблице. Одно нажатие на распылитель составляет 1 дозу, необходимо в рекомендованных количествах вводить препарат в оба носовых хода.

Инфекции, которые переносит ребенок на первом году жизни, могут показаться гораздо более частыми, чем у взрослых и детей старшего возраста. Например, в двухлетнем возрасте ребенок переносит в среднем до 7 простуд в год, а некоторые дети столь же часто хворают и до 10 летнего возраста. Симптомы простуды длятся в среднем 8 дней. Каждая четвертая простуда сопровождается отитом.

Вирусная инфекция. Причины:

Среднестатистический ребенок болеет ОРЗ до 6 раз в год. Первичная профилактика и лечение заболеваний органов дыхания, в т.ч. и пневмоний, включает широкий комплекс социально-гигиенических мероприятий, санитарно-просветительное образование по воспитанию здорового образа жизни ребенка, рациональное вскармливание, гимнастику, плавание детей с первых недель жизни, создание благоприятных микроклиматических условий квартир (особенно исключение курения родителей), профилактику других, в т.ч. инфекционных заболеваний.

Какие же методы доказали свою эффективность в лечении с повторными острыми респираторными инфекциями и гриппом?

• • Иммунизация инъекционной инактивированной гриппозной вакциной или назальное назначение живой аттенуированной (ослабленной) гриппозной вакцины у здоровых взрослых и у детей перед зимним респираторным вирусным сезоном
• • Профилактическое назначение антивирусных средств из группы ингибиторов нейраминидазы (оселтамавир и занамавир ) домочадцам контактирующих с больным гриппом и находящимся в близком контакте в течение 36-48 часов от начала заболевания
• • Профилактическое назначение препаратов интерферона и индукторов интерферона – есть средств, которые стимулируют выработку интерферона в организме
• • Методы народной и комплементарной медицины

В последние годы все большее внимание уделяется системной вакцинации. Однако вакцинация, польза которой для здоровых людей не вызывает сомнения, имеет ряд слабых мест. Она защищает от определенных, заранее известных штаммов возбудителей ОРЗ.

Между тем в реальной жизни вирусная инфекция обычно представляет собой сложное сочетание нескольких вирусов и бактерий. Поэтому вакцинация, например против гриппа, не всегда эффективна против других ОРЗ. Вирусная инфекция будет побеждена только в том случае, если препарат направленно действует на возбудителей болезни. У людей с иммунодефицитами (в эту группу попадают и часто болеющие дети) существует риск развития побочных реакций на вакцины; прививка против гриппа обычно не делается детям младше семи лет.

Методы народной и комплементарной медицины:

Эхинацея до настоящего времени являлась наиболее часто применяемым фитопрепаратом для лечения и профилактики простудных заболеваний. Предположение строилось на том, что эхинацея обладает способностью стимулировать функцию клеток иммунной системы – макрофагов и нейтрофилов – тем самым вирусная инфекция устранялась за счет естественных сил организма.

К сожалению, слухи об эффективности эхинацеи при профилактике и лечении простудных заболеваний у детей оказались сильно преувеличены. Эхинацея оказалась не эффективной при лечении острых респираторных вирусных инфекций дыхательных путей (ОРЗ) у пациентов в возрасте 2 –11 лет. Более того, у детей с ОРЗ, которые принимали эхинацею, чаще наблюдалась аллергическая сыпь. Результаты этого исследования заслуживают доверия, так как были рандомизированы и проводились с применением плацебо.

Применение интерферонов для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций широко известно в научной и практической медицине. Использование гамма-интерферона существенно повышает надежность и эффективность профилактических мероприятий и лечения тяжелых острых респираторных вирусных инфекций. Гамма-интерфероны эффективны на разных стадиях инфекционного процесса и обеспечивают быстрое выздоровление, как в самом начале заболевания, так и в состоянии сильно развитой инфекции и даже при возникновении пневмонии.

Обычный лейкоцитарный интерферон для профилактики гриппа и других ОРЗ в каждый носовой ход вводят по 0,25 мл (5 капель) раствора 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 ч. При лечении назначают по 0,25 мл препарата в каждый носовой ход через 1–2 ч не менее 5 раз в сутки в течение 2–3 дней. Наиболее эффективным способом применения препарата является ингаляция. Для ее проведения рекомендуют использовать ингаляторы, оборудованные электроподогревом, при их отсутствии — ингаляторы любой другой системы. На одно введение используют содержимое 3 ампул препарата, которое растворяют в 10 мл воды (температура не выше 37 °C). При лечении и профилактике с использованием ингаляционного способа препарат вводят через рот и нос 2 раза в сутки с интервалом не менее 1–2 ч. Взрослым и детям препарат назначают в одинаковой дозе.

Пристальное внимание привлекает Российский препарат ВИФЕРОН®. Показания для применения препарата – лечение инфекционно-воспалительный (вирусной и невирусной этиологии) заболеваний в неонатальном периоде у доношенных и недоношенных новорожденных: цитомегаловирусные и герпетические инфекции, вирусные инфекции, ассоциированные с гломерулонефритами, сепсис, менингиты, менингоэнцефалиты, пневмонии, в том числе хламидийной этиологии. А также профилактика ОРВИ.

При применении отечественного препарата ВИФЕРОН®, содержащего кроме интерферона альфа-2, антиоксиданты (витамины Е и С) и масло какао, побочных влияний, характерных для инъекционных форм препаратов интерферона не наблюдается. А при длительном применении препарата ВИФЕРОН® (около двух лет) в крови пациента не образуются антитела, которые способны нейтрализовать противовирусную активность интерферона.

А. С. Боткина, канд. мед. наук, доц. кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В. А. Таболина ФГБОУ ВО им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва

Резюме: актуальность проблемы респираторных вирусных заболеваний обусловлена их чрезвычайно широким распространением, зачастую тяжелым течением, возможностью развития жизнеугрожающих осложнений и высоким экономическим ущербом, наносимым обществу в целом. В статье в сравнительном аспекте рассматриваются различные лекарственные средства, используемые в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Ключевые слова: респираторные инфекции, индукторы интерферона, иммуномодуляция, дети, Циклоферон®

Abstract: the urgency of the problem of respiratory viral diseases is due to their extremely high spread, often severe, the possibility of developing life-threatening complications and the high economic damage caused to society as a whole. The article in a comparative aspect discusses the various drugs, used for the prevention and treatment of acute respiratory viral infections in children.

Keywords: respiratory infections, interferon inductors, immunomodulation, children, Cycloferon®

Этиологическими факторами данной группы заболеваний являются около 300 эпителиотропных вирусов, из которых наиболее часто встречающимися у детей являются риновирусы, парагрипп, аденовирусы, грипп. В последние годы нарастает удельный вес таких возбудителей, как корона-, бока- и метапневмовирусы. Также ежегодно увеличивается доля различных микст-инфекций, вызывающих более тяжелое по течению респираторное заболевание, что существенно усложняет диагностику и лечение таких пациентов.

Клинические симптомы респираторных вирусных инфекций у детей во многом похожи и проявляются различной по степени тяжести и длительности лихорадкой, интоксикацией, катаральным синдромом и поражением дыхательных путей (табл. 1).

Таблица 1. Тропизм различных вирусов, вызывающих ОРВИ

Вирус	Наиболее часто поражаемый орган
Гриппа	Трахея, носоглотка, сосуды
Парагриппа	Гортань
Аденовирус	Глотка, конъюнктива, кишечник
Риновирус	Полость носа
Реовирус	Носоглотка, кишечник
Коронавирус	Носоглотка, бронхи, кишечник
РС-вирус	Бронхиолы, альвеолы
Бокавирус	Носоглотка, кишечник
Метапневмовирус	Носоглотка, трахея, бронхи

При гриппе на первый план выходит выраженный интоксикационный синдром и лихорадка, аденовирусная инфекция характеризуется болью в горле, конъюнктивитом, продуктивным кашлем, нередко - развитием обструктивного синдрома и болями в животе; при парагриппе часты ларингиты с развитием стеноза гортани, а при респираторно-синцитиальной инфекции -бронхит и/или бронхиолит с выраженным и длительным обструктивным синдромом. Однако различия симптоматики в зависимости от этиологии вирусного заболевания не всегда четко различимы, следовательно, практикующему врачу важно иметь в своем арсенале средства, одинаково эффективные для профилактики и лечения как гриппа, так и других ОРВИ.

Выбор метода лечения ОРВИ у детей зависит от возраста ребенка, клинической картины заболевания, выраженности симптомов, степени тяжести и наличия осложнений. Лечение обязательно должно включать режим, диету, медикаментозную и немедикаментозную терапию. Лекарственная терапия респираторных заболеваний у детей ориентирована на использование всего арсенала современных препаратов, отвечающих определенным критериям [3, 4]:

• высокая эффективность относительно большинства возбудителей;
• минимальный спектр побочных эффектов;
• отсутствие токсичности;
• сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффекта;
• наличие различных лекарственных форм;

По характеру воздействия лекарственные препараты, применяемые для лечения ОРВИ у детей, могут быть разделены на:

1. этиотропные, действующие на возбудителя заболевания;
2. патогенетические (иммуномодулирующие), исправляющие нарушения системы иммунитета, возникающие и развивающиеся в процессе болезни;
3. симптоматические, предназначенные для купирования отдельных симптомов заболевания.

Препараты этиотропного действия, избирательно подавляющие различные звенья репродукции вирусов без негативного влияния на клетки макроорганизма, наиболее предпочтительны, однако, имеют ряд ограничений к использованию в педиатрической практике (табл. 2).

Таблица 2. Механизм действия различных противовирусных препаратов, применяемых при ОРВИ

Действие	Механизм действия	Препарат
Ингибиторы нейраминидазы	Конкурентно и избирательно ингибирует нейроминидазу, что нарушает проникновение вируса в здоровые клетки, тормозит выход вирионов из инфицированной клетки	Осельтамивир, занамивир
Блокатор М-йонного канала (адамантаны)	Блокирует специфические ионные М-2 каналы, что приводит к нарушению процесса дезинтеграции вириона и высвобождению рибонуклеопротеида	Ремантадин, орвирем
Блокатор слияния, индуктор ИФН	Ингибирует слияние липидной вирусной оболочки с клеточной мембраной	Арбидол
Ингибитор РНК и ДНК вирусов	Конкурентное подавление образования гуанозин трифосфата, приводящее к нарушению синтеза вирусных РНК и ДНК	Рибавирин

Так, ингибиторы нейраминидазы обладают избирательной активностью только против вирусов гриппа типа А и В, эффективны при назначении не позднее 48 ч от начала клинических симптомов заболевания, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку респираторного и пищеварительного тракта, вызывают тяжелые аллергические реакции вплоть до развития токсического эпидермального некролиза, а также имеют высокую стоимость. Препараты из группы адамантинов также обладают избирательной активностью против вируса гриппа А, вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, нервной системы, проявляющиеся галлюцинациями и психозом, аллергическими реакциями. Кроме того, все противовирусные препараты эффективны только при раннем их применении, не позже 24-48 ч и приводят к возникновению штаммов вирусов с низкой чувствительностью или резистентностью к терапии. Лекарственная устойчивость является результатом мутаций вирусов и развивается, как правило, при многократном использовании препарата [5, 6].

Основными патогенетически действующими группами препаратов являются интерфероны и их индукторы. Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (экзогенные и/или эндогенные). Образование и действие интерферона составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя [7]. Всего в настоящее время описано более 100 различных эффектов интерферонов, основными из которых являются:

• подавление роста внутри- и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной (хламидии, простейшие, бактерии) природы;
• антипролиферативная активность;
• антитуморогенный эффект;
• антимутагенный эффект;
• антитоксическое действие;
• радиопротективный эффект;
• иммуномодулирующий эффект(подавление или усиление продукции антител, стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза и др.).

Однако большое количество различных побочных эффектов, возникающих при использовании интерферонов, ограничивает их использование в педиатрической практике (рис. 1).

Рис. 1. Побочные эффекты препаратов интерферонового ряда

Таблица 3. Классификация индукторов интерферона (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Петров А.Ю., 2008)

Химическая природа	Препарат
А. Синтетические соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Низкомолекулярные: Флуореноны Акриданоны Олигопептиды Производное имидазо (4,5-С) квинолина	Амиксин Циклоферон® аллокин-альфа имиквимод
Полимеры (дс-РНК)	Полудан, полигуацил
Б. Природные соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Полифенолы	Кагоцел, мегосин, саврац рагосин, гозалидон
Полимеры (дс-РНК)	Ридостин, ларифан
Производные флавонидов и аминокислот	протефлазид
В. Иммунотропные препараты с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Т-миметики	Тимоген, тактивин, изопринозин, гроприносин, иммунофан
Иммуномодуляторы бактериального происхождения - эубиотики	Лактобактерин, биоспорин
Вакциноподобные препараты	Бронхомунал, рибомунил, ИРС-19, уроваксом
Липополисахариды	Пирогенал, продигиозан
Производные нуклеиновых кислот	Натрия нуклеинат
Препараты пурина и пиримидина	Метилурацил, пентоксил
Производные бензимидазола	Дибазол
Производные индола	Арбидол
Растительные иммунокорректоры	Родиола розовая, экстракт эхинацеи
Г. Препараты других фармакологических групп с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Метилксантины	Теофиллин, эуфиллин, дипиридамол, кофеин
Производные изохинолина	Папаверин, дротавирин
Производные бензофурана	Кордарон
Производные хромена	Интеркордин

Немаловажным является то, что образование эндогенного интерферона при введении его индукторов является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые, помимо побочных эффектов, быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) интерферонов по принципу отрицательной обратной связи, что может привести к формированию хронического инфекционного процесса в организме ребенка [10]. Имея основные свойства интерферона, его индукторы не обладают антигенностью и даже при однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию синтезированных цитокинов на терапевтическом уровне. Стимулированный ими синтез эндогенного интерферона находится под контролем интерлейкинов и белков-репрессоров и не вызывает гиперинтерферонемии и развития связанных с ней побочных эффектов. Проведенные исследования показали, что индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном фармакологической активности, обладая одновременно прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием. Введенные в организм индукторы интерферона стимулируют выработку эндогенного интерферона трех типов (α,β,γ) в разных пропорциях, что зависит от химической структуры индуктора. В зависимости от времени продукции интерферона в крови различают индукторы ранние (4-8 ч) и поздние (18-24 ч) [11].

Среди индукторов интерферона в профилактике и лечении ОРВИ у детей широко применяется препарат Циклоферон®, являющийся синтетическим производным акридонуксусной кислоты. Препарат повышает уровень интерферона α/β-типа в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон® обладает чрезвычайно широким спектром биологической активности: прямым противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями. Прямая противовирусная активность Циклоферона® доказана относительно различных респираторных вирусов и гриппа А и В, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, гепатитов В и С, клещевого энцефалита, вируса папилломы человека. Препарат нарушает репликацию вирусов, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК и РНК в капсиды, что приводит к увеличению количества дефектных вирусных частиц и снижает вирус-индуцированный синтез белка в клетках. Иммунотропное действие препарата реализуется путем активации фагоцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, нормализации баланса между CD4+- и СБ8+-клетками, снижении уровня В-лимфоцитов в периферической крови, с одновременным повышением синтеза высокоаффинных антител и индукции синтеза мРНК для ИФН-γ[12; 13]. Противовоспалительное действие Циклоферона® обусловлено ингибированием основных провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8, IL-10 и TNF-ot).

Циклоферон® относится к ранним индукторам интерферона, так как пик его выработки приходится на период от 4 до 8 ч с момента приема, что позволяет рекомендовать препарат для купирования вирусного заболевания на ранней стадии или в качестве экстренной профилактики. Кроме того, Циклоферон® хорошо сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения, что позволяет получить оптимальный фармакотерапевтический эффект. Исследование эффективности применения Циклоферона® в комплексном лечении ОРВИ у детей, проведенное Е.И. Кондратьевой, выявило более быстрое купирование симптомов интоксикации и выраженности катаральных явлений, обусловленное противовоспалительным и цитопротективным действием на слизистую оболочку дыхательных путей, а также увеличением уровня секреторного IgA. М.В. Гаращенко в своем исследовании отмечает почти 10-кратное уменьшение числа заболевших ОРВИ в период эпидемического подъема заболеваемости на фоне применения Циклоферона® (6 и 58% соответственно), а также более легкое течение и отсутствие осложнений [14; 15].

Помимо высокой эффективности, препарат отличается высоким профилем безопасности, который подтверждается отсутствием токсичности, аллергенности, мутагенности, хорошей растворимостью в биологических средах и проникновением в ткани, быстрым выведением из организма и отсутствием кумуляции [16].

Таким образом, широкий спектр биологической активности при низкой токсичности, наличие иммуномодулирующего действия позволяют рекомендовать Циклоферон® как препарат первой линии в лечении острых респираторных инфекций у детей. Для наибольшей эффективности рекомендуется начинать применять Циклоферон® как можно раньше, дополняя его препаратами направленного этиотропного действия и иммуномодуляторами, что обеспечит достижение оптимального фармакотерапевтического эффекта.

ЛИТЕРАТУРА

1. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Под ред. Д.К. Львова. М.: МИА, 2013. 1200 с.
2. Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особо опасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения // Бюллетень проблемной комиссии / Под ред. В.И. Покровского, Д.К. Львова, О.И. Киселева, Ф.И. Ершова. СПб.: Роза мира, 2008. 109 с.
3. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г. Вопросы лечения гриппа и ОРВИ у детей // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2011. № 6. С. 41-45.
4. Ющук Н.Д., Бокова Н.О., Знойко О.О. Оптимизация диагностических подходов в тактике ведения больных гриппом // Лечащий врач. 2012. № 10. С. 64-67.
5. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях: Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
6. Fiore А.Е., Fry A., Shay. D. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of infl uenza. Recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP) // Recommendations and Reports, 60 (RR01): 1-24 (2011).
7. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Основные итоги изучения системы интерферона к 2011 году // Интерферон-2011: Сборник научных статей. М., 2012. С. 14-34.
8. Григорян С.С. Индукторы интерферона: итоги и перспективы // Интерферону - 50 лет: Юбилейный сборник, посвященный открытию интерферонов / Под ред. акад. РАМН проф. Ф.И. Ершова. М., 2007. С. 66-71.
9. Романцов М.Г., Ершов Ф.И. Иммунный ответ при вирусных инфекциях // Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 134-142.
10. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач. 2010. № 10. С. 66-69.
11. Романцов М.Г. и др. Антиоксиданты и иммунотропные препараты в терапии больных туберкулезом легких // Врач. 2005. № 9. С. 66-67.
12. Применение Циклоферона при социально значимых заболеваниях у детей и подростков. Новейший справочник практикующего врача-педиатра / Под ред. М.Г. Романцова, Л.Г. Горячевой. А.А. Шульдякова. СПб., 2010. 165 с.
13. Исаков В.А. и др. Эффективность Циклоферона® в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ // РМЖ. 2011. № 23. С. 1-8.
14. Кондратьева Е.И. Экстренная неспецифическая профилактика ОРВИ и гриппа препаратом Циклоферон® у детей в эпидемический период // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2005. № 1.
15. Гаращенко М.В. Новые технологии в медикаментозной профилактике острых респираторных заболеваний у детей школьного возраста в условиях мегаполиса: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007.
16. Татаурщиков Н.С., Сепиашвили Р.И. Современные подходы к использованию иммуномодуляторов в аллергологической практике. М: Тактик-Студио, 2012. 39 с.