История болезни при болезни педжета

Болезнь Педжета – деформирующее заболевание костей, при котором нарушены процессы ремоделирования и восстановления их ткани. Синонимами болезни являются деформирующий остоз, деформирующая остеопатия.

Об истории болезни Педжета

В конце 19 века Джеймс Педжет описал несколько случаев заболеваний костей воспалительной природы. Как оказалось, до него подобные случаи тоже встречались, но считались казуистикой. Характерные для болезни Педжета изменения костей были обнаружены даже при раскопках в скелетах древних людей.

Педжет предположил, что в основе заболевания лежит хроническая воспалительная реакция, вызванная вирусами. Спустя годы эта теория стала одной из ведущих в учении о болезни Педжета, хотя до сих пор ученые не могут сойтись на едином мнении о происхождении заболевания.

На микроскопическом уровне в костной ткани при подобном поражении обнаруживаются участки склероза, сменяющиеся остеопорозом, разрастание кровеносных сосудов в месте поражения. Нижние конечности страдают и деформируются сильнее, так как на пораженную кость влияет и весовая нагрузка всего тела.

Сейчас есть факты, подтверждающие наследование семейной предрасположенности к болезни Педжета. Мужчины болеют чаще женщин, возраст пациентов на момент обнаружения заболевания почти всегда старше 40 – 50 лет, юношеские формы встречаются редко. Чем моложе заболевший человек, тем быстрее развивается и злокачественней прогрессирует болезнь.

Чаще всего болезнь Педжета встречается в Великобритании, а вот в Японии и Индии не зарегистрировано ни одного случая.

Симптомы болезни Педжета

При данной болезни поражается костная ткань. Выделяют формы болезни Педжета с поражением одной или нескольких костей. Первоначальные проявления незначительны и неспецифичны. Болезнь Педжета поражает кости:

• Нижних конечностей;
• Черепа;
• Плечевого пояса;
• Ребер.

Кости становятся слабыми, перерастягиваются и искривляются. По степени разрушения костной ткани в течении заболевания выделяют 3 стадии.

Основными симптомами болезни Педжета являются:

• Нарушение функций пораженных конечностей, тазового и плечевого пояса, позвоночника;
• Ноющие боли в костях;
• Костные деформации.

Боли начинают беспокоить человека в среднем на 5 лет раньше, чем можно будет обнаружить патологический процесс в костях с помощью рентгеновских лучей. Пациент испытывает более выраженную боль при поражении костей таза, ног и позвоночника.

При данном заболевании изменяется форма мозговой части черепа, он увеличивается в размерах, ноги приобретают X- или О-образную форму. Одним из симптомов болезни Педжета является снижение слуха. Происходит это потому, что перестройка височной кости вызывает сдавление проходящих в ней слуховых нервов.

Считается, что за 1 год болезни пораженным оказывается около 1 см костной ткани.

Диагностика болезни Педжета

Кроме анамнеза и жалоб пациента заболевание можно подтвердить объективными методами.

Рентгенологические признаки болезни Педжета:

• Поражаются, в основном, кости мозгового черепа, позвонки грудного отдела позвоночника, ребер и конечностей;
• Очаги остеопороза (разрежения костной ткани) чередуются с очагами уплотнения кости;
• Утолщение костей черепа в 2 раза;
• Наружная пластинка костей черепа с нечеткими очертаниями;
• Внутренняя пластинка костей черепа резко уплотнена;
• Позвонки выглядят деформированными, уплощенными, увеличиваются в окружности;
• Сужаются суставные щели нижних конечностей.

Из-за того, что на рентгене область поражения выглядит сильно измененной, требуется дифференцировать болезнь Педжета с опухолевыми метастазами и гемангиомой. Сцинтиграфия костей помогает установить точное место поражения.

Из лабораторных методов диагностики могут быть полезными показатели, свидетельствующие об активизации минерального обмена – щелочная фосфатаза и остеокальцин, а также уровни кальция, фосфора и магния.

Осложнения болезни Педжета

Из-за нерегулируемой перестройки костной ткани очаги поражения при болезни Педжета могут перерождаться в злокачественные костные опухоли. Чаще всего на фоне заболевания развиваются фибросаркома, остеогенная саркома и гигантоклеточная опухоль.

Навести на мысль о злокачественном перерождении могут такие симптомы болезни Педжета, как постепенное усиление болей, которые становятся продолжительнее и не реагируют на терапию дифосфонатами. Усиливается деформация костей, в них могут появляться мягкие очаги и патологические переломы.

Лечение болезни Педжета

Терапия обязательно должна проходить под контролем травматолога-ортопеда. В качестве медикаментозного лечения болезни Педжета, с целью повлиять на минеральный обмен в костях, применяют средства на основе тиреокальцитонина. Курс лечения этими препаратами в среднем длится 28 – 30 дней, в течение года требуется повторение его 2 – 3 раза.

В процессе лечения тиреокальцитонином необходим контроль показателей минерального обмена (костной фракции щелочной фосфатазы, кальция и фосфора в крови и моче, гидроксипролина мочи). При передозировке тиреокальцитонина бывает гипокальциемия (в крови снижается уровень кальция).

Препарат ксидифон (группа бифосфонатов) нельзя применять при остеомаляции. Он снижает в крови уровень кальция. Дозу подбирают индивидуально, с учетом динамики процесса.

С болевым синдромом болезни Педжета борются посредством нестероидных противовоспалительных средств (например, принимая парацетамол). Больные с таким заболеванием нуждаются в достаточном количестве витамина D и кальция.

При переломах и артритах может понадобиться помощь хирургов и травматологов, эндопротезирование, при нарушении способности слышать – специальные слуховые аппараты.

Хирургическая помощь может стать необходимой для устранения переломов костей или лечения артрита заменой сустава (эндопротезированием). При снижении слуха используют слуховые аппараты.

Видео с YouTube по теме статьи:

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

Болезнь Педжета представляет собой хроническое расстройство, которое может привести к увеличению и деформации костей. Причиной болезни Педжета является избыточные ломкость и формирование костной ткани, которые сопровождаются дезорганизованным ремоделированием костной ткани. Это приводит к поражению костной ткани, что вызывает её ослабление, которое, в свою очередь, вызывает болезненные ощущение, деформирование костей, переломы и артрит в суставах, находящихся рядом с поражёнными костями. В редких случаях эта болезнь может перерасти в первичный рак костей, известный как саркома Педжета. Зачастую болезнь Педжета локализуется только в нескольких костях в организме. Наиболее часто поражаются таз, бёдра и нижние поясничные позвонки. Болезнь названа в честь сэра Джеймса Педжета. Болезнь Педжета, как правило, локализуется, влияя только на одну или несколько костей, что является отличительной от остеопороза характеристикой, при котором поражаются все кости в организме. Решения о лечении болезни Педжета затруднены, так как заболевание обычно по-разному поражает людей. В дополнение к этому, следует отметить, что иногда сложно выявить, страдает ли человек от болезни Педжета, так как у него могут не проявляться никакие признаки или симптомы расстройства, которые могут перерасти в осложнения (например, привести к перелому костей) в будущем. Хотя болезнь Педжета невозможно полностью излечить, препараты (бисфосфонаты и кальцитонин) могут помочь контролировать расстройство, ослабляя болевые ощущения и другие симптомы. Препараты обычно успешно контролируют расстройство, в особенности при применении их до проявления осложнений. Болезнь Педжета редко встречается у людей до 55 лет 1) . Мужчины чаще поражаются в сравнении с женщинами (3 к 2). Распространённость болезни Педжета составляет 1,5-8 процентов в зависимости от возраста и страны проживания. Так как ранняя диагностика и лечение важны, в особенности после 40 лет, братья и дети тех, у кого была обнаружена болезнь Педжета, могут проходить тестирование крови на щелочную фосфатазу каждые два или три года. Если уровень щелочной фосфатазы выше нормы, проводятся другие конкретные в отношении костной ткани тестирования на щелочную фосфатазу, также проводится сканирование костей или рентген.

Признаки и симптомы

Большинство людей с болезнью Педжета не знают о своём заболевании, так как у них отмечается умеренная стадия без каких-либо симптомов. Кроме того, когда симптомы начинают проявляться, их могут перепутать с симптомами артрита или другими расстройствами. В других случаях, диагностика проводится только после проявления осложнений. Около 35 процентов пациентов с болезнью Педжета имеют симптомы, связанные с заболеванием в момент первичной диагностики. Первое проявление болезни Педжета, как правило, отражается в повышении щелочной фосфатазы в крови. В целом, наиболее распространённым симптомом является боль в костях. Потеря слуха в одном или обоих ушах может произойти тогда, когда болезнь Педжета поражает череп и кость, которая окружает внутреннее ухо. Лечение болезни может замедлить или остановить потерю слуха. В редких случаях, вовлечение черепа может привести к сжатию нервов, которые связаны с глазами, что приведёт, в конечном счёте, к потере зрения. Болезнь Педжета также может вызвать серьёзные деформации в костях.

Причины

Болезнь Педжета может быть вызвана медленной вирусной инфекцией (то есть, парамикровирусами), которые могут находиться в организме за много лет до проявления симптомов. Связанные вирусные инфекции включают респираторно-синцитиальный вирус 2) , вирус чумы плотоядных и вирус кори 3) . Тем не менее, последние данные ставят под сомнение связь с корью. Лабораторные загрязнения, возможно, сыграли свою роль в прошлых исследованиях, где была выявлена связь парамиксовирусов (например, кори) и болезни Педжета 4) .

Существует наследственный фактор в отношении развития болезни Педжета 5) . Два гена, а именно, SQSTM1 и RANK, а также конкретные регионы хромосомы 5 и 6, связаны с болезнью Педжета. Генетические причины могут включать или не включать семейную историю болезни Педжета. Около 40-50% людей с наследственной версией болезни Педжета обладают мутацией в гене SQSTM1, который кодирует белок, называемый р62, который, в свою очередь, вовлечён в регуляцию функции остеокластов (костные клетки). Тем не менее, около 10-15 процентов людей, у которых развивается болезнь без какой-либо семейной истории, также обладает мутацией в гене SQSTM1. Болезнь Педжета связана с мутациями в RANK. Активатор рецептора ядерного фактора κ B (RANK) является типом I мембранного белка, который экспрессируется на поверхности остеокластов, участвуя в их активации при связывании лиганда 6) .

Патогенез

Патогенез болезни Педжета может быть описан в рамках 4 стадий:

Диагностика

Болезнь Педжета может быть диагностирована при помощи одного или нескольких тестирований:

Рак Педжета, или болезнь Педжета — редкая разновидность злокачественных опухолей молочной железы, которая поражает сосок и ареолу. Болезнь названа в честь английского врача Джеймса Педжета, жившего и работавшего в XIX столетии. В 1874 году он первый отметил связь между изменениями в соске и злокачественными опухолями молочной железы. На данный момент болезнь Педжета довольно хорошо изучена, существуют эффективные методы ее лечения.

• Причины развития рака Педжета
• Классификация рака Педжета
• Стадии заболевания
• Симптомы
• Методы диагностики
• Современные методы и принципы лечения рака Педжета
• Прогноз
• Существуют ли эффективные методы профилактики?

Некоторые цифры и факты:

Причины развития рака Педжета

Причины заболевания в настоящее время до конца не известны. Существуют две теории:

1. Большинство экспертов склоняются к мнению о том, что изначально рак Педжета возникает внутри молочной железы, и оттуда раковые клетки проникают в сосок и ареолу. Это объясняет, почему у 97% больных есть другая опухоль.
2. Согласно второй теории, рак Педжета развивается самостоятельно в результате озлокачествления клеток, которые находятся в соске или ареоле. Подтверждением тому служат 3% пациентов, у которых второй опухоли в груди нет.

• Возраст. С годами в теле человека накапливаются мутации, и однажды они могут привести к возникновению злокачественного новообразования в молочной железе или другом органе.
• Семейный анамнез. Если у ваших близких родственников был диагностирован рак груди, ваши риски также повышены.
• Наследственные мутации. Например, известно, что вероятность развития злокачественных опухолей груди повышается при мутациях в генах BRCA1 и BRCA2. Если эти генетические дефекты есть у родителей, они могут передать их своим детям.
• Повышенная плотность ткани молочной железы. Это можно обнаружить во время маммографии — рентгенографического исследования.
• Отягощенный личный анамнез. Если у женщины уже была ранее диагностирована злокачественная опухоль в груди, у нее повышен риск ее повторного возникновения.
• Лишний вес. Этот фактор особенно опасен, если женщина начала набирать лишние килограммы после менопаузы.
• Алкоголь. Чрезмерное и частое употребление спиртного повышает вероятность развития онкологических заболеваний.
• Заместительная гормональная терапия. Женщины, которые принимают препараты эстрогенов, чаще страдают раком Педжета.

Если вы нашли у себя факторы из списка, это еще ни о чем не говорит. Ни один из них не приведет гарантированно к раку. Каждый лишь в некоторой степени повышает вероятность. В то же время, отсутствие всех этих факторов не гарантирует защиты от онкологического заболевания.

Классификация рака Педжета

В соответствии с Клиническими рекомендациями Министерства Здравоохранения РФ, выделяют три варианта заболевания:

• болезнь Педжета;
• болезнь Педжета и внутрипротоковый рак;
• болезнь Педжета и инфильтрирующий протоковый рак.

Стадии заболевания

Рак Педжета, при котором имеются дополнительные опухолевые узлы в молочной железе, классифицируют по стадиям в соответствии с общепринятой системой TNM. В зависимости от показателей T (размеры и распространение первичной опухоли), N (распространение в регионарные лимфатические узлы) и M (наличие отделенных метастазов), выделяют 5 стадий:

• Стадия 0 — опухоль находится в пределах ткани, из которой она развилась, и не распространяется на соседние ткани.
• Стадия I — опухоль не более 2 см в наибольшем измерении. Раковые клетки не распространяются в лимфоузлы, нет отдаленных метастазов.
• Стадия II — опухоль от 2 до 5 см, которая может распространяться в лимфоузлы. При этом на стороне поражения прощупываются подвижные лимфатические узлы.
• Стадия III. На стадии IIIA размер опухоли может превышать 5 см. Она распространяется в лимфатические узлы, которые становятся спаяны друг с другом, окружающими тканями. На стадии IIIB первичная опухоль прорастает в соседние ткани: кожу, стенку грудной клетки.
• Стадия IV — имеются отдаленные метастазы. При этом не важно, какие размеры имеет первичная опухоль.

Симптомы

У 40–50% пациентов при раке Педжета можно прощупать уплотнение в молочной железе. Такой симптом в 60–90% случаев указывает на инвазивный, то есть прорастающий в окружающие ткани, рак.

Обычно первые симптомы заболевания связаны с изменениями в соске и ареоле. Их легко принять за проявления другой патологии — экземы или псориаза:

• покраснение;
• зуд, покалывание, жжение, болезненность;
• деформация, уплощение соска;
• выделения — желтые или кровянистые;
• изъязвления, мокнутие, корочки;
• сосок легко травмируется, начинает кровоточить, затем образуются корочки.

Эти признаки далеко не всегда свидетельствуют об онкологическом заболевании. Но, если они появились, важно сразу посетить врача и провериться.

Очень редкая разновидность заболевания — пигментный рак Педжета. В данном случае приходится проводить дифференциальную диагностику с меланомой.

Методы диагностики

Диагностикой заболевания занимается врач-онкомаммолог. Во время первичного приема он осматривает молочные железы, сосок, ареолу, проводит пальпацию (ощупывание), чтобы обнаружить уплотнения.

В зависимости от клинических проявлений, выделяют три формы заболевания:

• Есть поражение соска и ареолы, но нет опухолевых узлов в молочной железе.
• Узловая форма.
• Есть опухолевый узел, но нет поражения соска и ареолы.

Основной метод диагностики рака Педжета — биопсия. Суть исследования в том, что получают образец патологически измененной ткани и отправляют в лабораторию для изучения под микроскопом. Это помогает достоверно обнаружить опухолевые клетки и установить точный диагноз.

Материал для биопсии можно получить разными способами:

• С помощью соскоба.
• Удаление тонкого слоя кожи с помощью лезвия — бритвенная биопсия.
• Пункционная биопсия — с помощью специального инструмента в виде трубки с острыми краями, он позволяет получить столбик ткани.
• Во время клиновидной биопсии удаляют фрагмент ткани в виде клина.
• В некоторых случаях удаляют весь сосок.

Если по результатам биопсии обнаружена болезнь Педжета, врач назначает дополнительные исследования: маммографию, МРТ, УЗИ. Они помогают выявить дополнительные узлы в груди.

Современные методы и принципы лечения рака Педжета

Многие годы при раке Педжета хирурги придерживались агрессивной тактики: во время операции удаляли всю молочную железу (мастэктомия) и подмышечные лимфатические узлы на стороне опухоли. Такой подход аргументировали тем, что у пациентов зачастую имеются дополнительные опухолевые узлы в груди, и даже если есть только одна опухоль, то после удаления соска и ареолы ее часть все еще может остаться в глубине, что чревато рецидивом. Лимфатические узлы удаляли на всякий случай, так как в них тоже могут находиться раковые клетки.

В настоящее время подходы изменились. В ходе исследований было доказано, что, если в груди есть только одна опухоль в области соска, и нет других узлов по данным маммографии, можно удалить только сосок с ареолой, впоследствии назначив курс лучевой терапии. После такой органосохраняющей операции не отмечается повышенный риск рецидива.

Сентинель-биопсия помогает избежать необоснованного удаления лимфоузлов и тем самым предотвратить развитие осложнения, связанного с нарушением оттока лимфы — лимфедемы.

После операции может быть назначена терапия химиопрепаратами, гормональными, таргетными препаратами. Обычно адъювантную химиотерапию проводят в случаях, когда была удалена большая опухоль, очаги обнаружены в лимфатических узлах, если раковые клетки были низкодифференцированными и склонными к агрессивному росту. Гормональная терапия показана при наличии на поверхности опухолевых клеток рецепторов к гормонам.

Прогноз

Прогноз при раке Педжета зависит от ряда условий. Большое значение имеет наличие в груди дополнительных узлов и стадия заболевания. В США была изучена статистика, оказалось, что пятилетняя выживаемость (процент пациентов, выживших в течение 5 лет с момента, когда была диагностирована опухоль) среди женщин, которые получали лечение при раке Педжета с 1988 по 2001 год, составляет 82,6%. При этом средняя пятилетняя выживаемость при других типах рака груди составляет 87,1%.

Если в груди имеются дополнительные узлы, то пятилетняя выживаемость снижается по мере увеличения стадии:

• I стадия — 95,8%;
• II стадия — 77,7%;
• III стадия — 46,3%;
• IV стадия — 14,3%.

Существуют ли эффективные методы профилактики?

Так как причины заболевания до конца не известны, то и специфических мер профилактики рака Педжета не существует. Нужно постараться исключить основные факторы риска и в целом вести здоровый образ жизни:

• отказаться от алкоголя;
• придерживаться здорового рациона;
• поддерживать нормальный вес;
• регулярно заниматься спортом.

Вероятность развития злокачественных опухолей груди повышает заместительная гормональная терапия. Поэтому если во время менопаузы женщина испытывает неприятные симптомы, и ей нужно назначить гормоны, врач должен оценить возможные риски. Если женщина склонна к развитию онкологических заболеваний молочной железы, нужно постараться обойтись без гормональных препаратов или назначать их аккуратно, в минимальных дозировках.

Если женщина является носительницей мутаций, которые сильно повышают риск злокачественного перерождения, врач может предложить профилактическую гормональную терапию (препараты, которые блокируют эффекты эстрогенов) или мастэктомию — удаление молочной железы.

Конечно же, важна не только профилактика, но и ранняя диагностика: регулярные самообследования груди, осмотры маммолога, после 40 лет — маммография. В Европейской клинике существуют различные скрининговые программы для мужчин и женщин. Запишитесь на прием к нашему врачу: он расскажет, какие виды скрининга и как часто нужно проходить в вашем случае.

73-летний мужчина предоставляет вашему вниманию пятилетнюю историю развития боли в пояснице, которая с каждым годом становится интенсивнее. В течение прошлого года у него дополнительно появилась боль в области ягодиц и голеней. Купирование болевых ощущений парацетамолом не приносит облегчения. Неврологическое обследование ничем не примечательно. Рентгенограммы позвоночника показывают увеличение трабекулярного узора в нескольких поясничных и нижних грудных позвонках и расширение нескольких поясничных тел позвонков. Общий уровень щелочной фосфатазы в сыворотке составляет 350 U на литр (контрольный диапазон от 40 до 125); Результаты тестов функции печени и других обычных лабораторных тестов являются нормальными.

Болезнь Педжета впервые описана в 1876 британским хирургом и патологоанатомом Джеймсом Педжетом. Это заболевание, характеризующееся очагами повышенной костной резорбции и последующим формированием нарушенной архитектоники костей с пониженной биомеханической прочностью.

Эпидемиология

Редко встречается у лиц младше 50 лет, с возрастом частота увеличивается и поражает 5,8% женщин и 6,9% мужчин в возрасте старше 85 лет. Общая распространенность болезни среди лиц старше 55 лет составляет около 2%. У мужчин встречается в 1,6 раз чаще, чем у женщин. Заболевание распространено в северо-западных и южных регионах Европы и редко диагностируется у населения Скандинавских стран и Азии.

Факторы риска

1. Повторные травмы костей
2. Мутации в генах (см. таблицу) и отягощенный семейный анамнез с аутосомно-доминантным типом наследования. От 40 до 50% пациентов с семейной историей и от 5 до 10% пациентов со спорадическим заболеванием носят мутации в SQSTM1, который кодирует р62 белок, играющий ключевую роль в регуляции функции остеокластов.
3. Синдром, включающий миопатию, болезнь Педжета и лобно-височную деменцию (Inclusion body myopathy associated with Paget disease of bone (PDB) and/or frontotemporal dementia (IBMPFD)); мутации в гене VCP на 9 хромосоме
4. Токсины, содержащие мышьяк, свинец
5. Длительный контакт с домашними и сельско-хозяйственными животными (противоречивые данные)
6. Вирус кори (противоречивые данные). В Италии и Испании вакцина появилась только в 1976 и 1978 годах, что могло бы объяснить, почему заболеваемость болезнью Педжета в этих странах, по-видимому, не уменьшилась в той же степени, как и в других странах, которые раньше начали введение вакцин.
7. Вирус собачьей чумы (противоречивые данные)
8. Респираторно-синцитиальный вирус (противоречивые данные)

Патогенез

В течение жизни нормально функционирующая кость постоянно обновляется. При формировании костной ткани остеобласты попадают в костный матрикс и дифференцируются в остеоциты, которые, как считается, действуют как сенсоры и играют важную роль в регуляции активности остеобластов и остеокластов путем продуцирования рецепторного активатора Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL) и склеростина. При болезни Педжета нарушается работа остеокласт-остеобластной связи, что приводит к аномалии микроструктуры кости. Было подсчитано, что скорость костной резорбции при БП увеличивается в 7 раз по сравнению с нормальной костью. Связано это с повышением количества и размеров остеокластов. Характерным признаком остеокластов при БП является наличие особых ядерных включений. Первоначально эти структуры считались парамиксовирусами, но позже предположили, что это агрегаты незараженных белков из-за дефектов в пути аутофагии.

Резорбцию затем сменяет повышенное образование новой костной ткани. Однако, хаотичный способ её закладки приводит к нарушению архитектоники и понижению механической прочности кости. В процессе формирования новой костной ткани значительно повышается её васкуляризация. В дополнение к этому, развивается фиброз костного мозга.

Аномалия аутофагии объясняется тем, что многие из белков, вовлечённые в патогенез болезни Педжета, также участвуют в процессах аутофагии. Например, p62 играет важную роль в аутофагии, рекрутируя убиквитинированные белки в аутофагосому, взаимодействуя с белком легкой цепи (LC3). Было показано, что уровни LC3 и p62 увеличиваются в предшественниках остеокластов у мышей с мутацией P394L (эквивалент человеческой мутации P392L) . Также клинические исследования показали, что уровни p62 увеличены в B-клетках у пациентов с болезнью Педжета.

Помимо этого белок оптиневрин, который известен как медиатор болезни Педжета, связанный с локусом 10p13, играет роль в аутофагии. Наконец, Валозин-содержащий белок (VCP), который играет роль в патогенезе синдрома, включающего миопатию тела, болезнь Педжета и лобно-височную деменцию, также играет роль в аутофагии.
Хотя все данные указывают на дисрегуляцию пути аутофагии при болезни Педжета, в настоящее время остается неясным, связаны ли дефекты аутофагии с повышенным остеокластогенезом или является ли это побочным эффектом из-за участия белков, таких как p62, OPTN и VCP, которые сами играют роль в аутофагии.

Было проведено большое количество исследований для выявления возможных медиаторов и механизмов, которые лежат в основе повышенной активности остеокластов, характерной для болезни Педжета. Было установлено, что образцы костного мозга у пациентов с данной болезнью проявляют повышенную чувствительность к эффектам кальцитриола и RANKL по сравнению с контрольными культурами, что приводило к увеличению количества и размера генерируемых остеокластов.

Это указывает на то, что предшественники остеокластов у пациентов с болезнью Педжета оказываются гиперчувствительными к агентам, которые способствуют дифференцировке остеокластов и резорбции кости. Имеются данные о том, что эта гиперчувствительность обусловлена внутренними генетическим аномалиями в остеокластах и/или их предшественниках, помимо этого увеличивается производство остеокластогенных цитокинов костным мозгом.

Если говорить кратко, то патогенез можно условно разделить на 4 стадии:

1. Повышенная костная резорбция (зачастую манифестирует в местах прикрепления мышц к костям)
2. Фиброз костного мозга
3. Повышенная васкуляризация кости (затрудняет проведение оперативных вмешательств, усугубляет СН у пожилых пациентов)
4. Повышение активности остеобластов
5. Формирование деформированной кости с нарушенной архитектоникой

Диагностика

Диагностика основывается на данных клинической картины, биохимического исследования крови и лучевых методов.
При решении вопроса о том, нуждается ли пациент в лечении, принято идентифицировать затронутые кости и сдавать анализы крови для оценки метаболической активности.

Рекомендованным исследованием для выявления пораженных костей является радионуклидное сканирование костей. Затем проводится рентгенологическое исследование всех пораженных костей.

Затем анализы крови проводятся для измерения общей активности щелочной фосфатазы. Хотя ЩФ может быть получена из других органов (печень, почки, плацента) высокий уровень ЩФ в присутствии костного радионуклидного сканирования и рентгенологическое исследование обычно указывает на то, что заболевание является метаболически активным.

Если у вас есть какие-либо сомнения, например, у пациентов с сопутствующим заболеванием печени, можно измерить специфическую ЩФ костей, которая повышается в активной стадии болезни Педжета. Такие тесты на специализированные маркеры, как специфическая костная щелочная фосфатаза или проколлаген I типа, могут быть полезны у пациентов с сосуществующим заболеванием печени, но в противном случае они не имеют большого преимущества перед измерением общего уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови с целью диагностики и оценки ответа на лечение.

Если затронута только одна кость, то уровень ЩФ может сохраняться на нормальных значениях.

Помимо определения уровня щелочной фосфатазы рекомендуется оценка почечной функции, уровня кальция в крови, альбумина, 25-гидроксивитамина D. Функции печени следует оценивать, чтобы исключить возможность повышения уровня ЩФ из-за поражения печени.

Клиническая картина болезни Педжета очень разнообразна. У одних пациентов заболевание протекает бессимптомно, а у других развивается целый комплекс симптомов: боль в костях, их деформация, появление патологических переломов и развитие глухоты (из-за остеосклероза височной кости). В недавнем систематическом обзоре боль в костях была наиболее распространенной жалобой, возникающей примерно в 40% случаев, за которой следуют деформация (20%), патологический перелом (10%) и глухота (6%).

Наиболее распространенным симптомом является боль в костях, которая может быть вызвана увеличением костного кровообращения или осложнениями: остеоартрит, спинальный стеноз или псевдоперелом.

Зачастую у пациентов развивается неврологическая симптоматика из-за деформации позвоночного канала и межпозвонковых отверстий, что вызывает сдавление спинного мозга и спинномозговых нервов. Деформация черепа ведет к сужению отверстий, сдавлению и дислокации головного мозга, потере зрения и слуха, ликвородинамическим расстройствам. Увеличивается риск сердечно-сосудистых заболеваний из-за развития сосудистой кальцификации. Наиболее частые локализации процесса — таз, позвоночник, череп, бедренные и большеберцовые кости. При поражении трубчатых костей измененные кости утолщаются, искривляются, изгиб их иногда сочетается со скручиванием по оси. Костномозговой канал может быть сужен вплоть до облитерации. В позвоночнике процесс локализуется в теле и дуге одного или нескольких, смежных позвонков.

При поражении болезнью Педжета черепа процесс чаще начинается с лобной кости и распространяется на теменную, теменно-височную и затылочную области. Кости лицевого черепа поражаются сравнительно редко. Постепенное увеличение зоны поражения приводит к утолщению, спонгиозированию костей, увеличению величины и формы черепа. Пациент может предъявлять жалобы на то, что его головной убор стал не подходить ему по размеру.

Типичные рентгенологические признаки: остеосклероз с участками остеолиза, увеличение и деформация костей, появление псевдопереломов (лоозеровские зоны на рентгенограмме).

Рекомендуется проведение биопсии, так как возможно развитие редкого осложнения в виде остеосаркомы.

Лечение

Основным показанием для лечения болезни Педжета является появление боли в кости, локализованной на пораженном участке, которая, как полагают, связана с повышенной метаболической активностью. Имеются убедительные доказательства того, что ингибиторы резорбции кости, такие как бисфосфонаты, могут снизить болевой синдром в костях.

В настоящее время нет доказательств в пользу того, что ингибиторы резорбции кости могут предотвратить развитие осложнений болезни Педжета в долгосрочной перспективе, и поэтому лечение чаще носит симптоматический характер.

Вопрос, который долго обсуждался, заключается в том, может ли лечение бифосфонатами благоприятно изменить естественное течение болезни Педжета. Некоторые эксперты считают, что было бы полезно попытаться восстановить нормальный обмен костной ткани в надежде, что это предотвратит осложнения, но пока нет доказательств того, что нормализация костного обмена может предотвратить появление осложнений.

Пациентам со слабой или прерывистой умеренной болью можно назначать НПВС. Если НПВС проявляют низкий анальгетический эффект, то чаще всего анальгетическая терапия используется в качестве дополнения к терапии бисфосфонатом или же только бисфосфонатами.
Бисфосфонаты — это наиболее часто используемые препараты. Они являются структурными аналогами неорганического пирофосфата, которые имеют высокое сродство к связыванию с гидроксиапатитом. Они являются мощными ингибиторами резорбции кости и воздействуют, в основном, на остеокласты, но также оказывают ингибирующее действие на формирование кости.

Азотсодержащие бисфосфонаты (аминобисфосфонаты), такие как памидронат, алендронат, золедронат и ризедронат, в настоящее время являются наиболее широко используемыми для лечения болезни Педжета из-за их большей эффективности. Они ингибируют фарнезилдифосфатную (FPP) синтазу, которая играет центральную роль в мевалонатном пути. Это, в свою очередь, предотвращает пост-трансляционное пренилирование небольших ГТФаз, приводящее к нарушению функции остеокластов.

Существует несколько сравнительных исследований различных аминобисфосфонатов, но те, которые были выполнены, показывают, что золедронат превосходит ризедронат и памидронат в снижении костной массы и улучшении костной боли.

Кальцитонин является ингибитором остеокластов, который, как было установлено, эффективен при улучшении боли в костях и уменьшении биохимических маркеров обмена костной ткани. В настоящее время он редко используется из-за того, что бисфосфонаты удобнее вводить, они дешевле в цене и имеют меньше побочных эффектов.

Деносумаб является ингибитором остеокластов. Это моноклональное антитело, которое нейтрализует RANKL. Это мощный ингибитор резорбции кости. Хотя деносумаб не лицензирован для болезни Педжета, было установлено, что он эффективен в отдельных случаях и может представлять собой вариант лечения, если другие препараты противопоказаны.

Ортопедическая хирургия часто требуется пациентам для фиксации трещин костей, лечения спинального стеноза и для лечения сосуществующего остеоартрита. Клинический опыт показывает, что результат ортопедической хирургии дает хороший эффект, хотя сложность и риск осложнений бывают увеличены из-за деформации и увеличения кровотока через пораженные кости. Бисфосфонаты можно предварительно назначить пациентам для подготовки к операции в надежде, что это предотвратит осложнения, но не ясно, эффективно ли это для снижения риска послеоперационных осложнений.
Многие пациенты нуждаются в повторных курсах лечения. Наиболее распространенной причиной повторного лечения является рецидив боли в костях. По этой причине врачи постоянно контролируют пациентов с болезнью Педжета каждые 6-12 месяцев. Следует отметить, что боль в костях может возникать в результате сопутствующих проблем, таких как остеоартрит, поэтому важна тщательная оценка состояния пациентов, чтобы убедиться, что их боль связана с болезнью Педжета, а не с другой причиной.

Отсутствуют доказательства в пользу того, что профилактический прием бисфосфонатов у пациентов с бессимптомным течением эффективен для предупреждения осложнений.

В таблице приведены бисфосфонаты, используемые в настоящее время при лечении. Рандомизированные исследования показали, что аминобисфосфонаты превосходят простые бисфосфонаты, такие как этидронат и тилудронат, в подавлении костного обмена при болезни Педжета. Уровни щелочной фосфатазы начинают падать в течение примерно через 10 дней после начала лечения бисфосфонатом и достигать нормы от 3 до 6 месяцев. Симптомы могут постепенно отступать, в то время как уровни щелочной фосфатазы ещё высоки, но уже начали снижаться (хорошие клинические реакции часто наблюдаются у пациентов, у которых уровень щелочной фосфатазы не восстанавливается до нормы).

Внутривенные бисфосфонаты часто вызывают временную боль в костях, миалгию, головную боль, тошноту, пирексию и усталость в течение 1-3 дней после инфузии (ответ на острую фазу). Эти симптомы могут быть улучшены приемом парацетамола, он вводится до и после инфузии. Но эти симптомы часто исчезают спустя 7 дней после начала лечения.
Наиболее распространенными побочными эффектами являются диспепсия (с ризедронатом и алендронатом) и диарея (с илудронатом и этидронатом). Необычные побочные эффекты бисфосфонатов проявляются увеитом, сыпью и фибрилляцией предсердий; остеонекроз челюсти и атипичные переломы также отмечались как редкие осложнения.

Бисфосфонаты могут вызывать повреждение почек, поэтому противопоказаны пациентам с клинически значимой почечной недостаточностью.
Для борьбы с болью часто используются нефармакологические подходы (акупунктура, физиотерапия, гидротерапия и чрескожная стимуляция электрического нерва), но их эффективность не исследовалась в контролируемых исследованиях. Клинический опыт показывает, что с помощью вспомогательных средств и устройств, таких как трость и обувные лифты, могут быть устранены такие проблемы, как сокращение и деформация конечностей.

Источники

Ralston S. H. Paget's disease of bone //New England Journal of Medicine. – 2013. – Т. 368. – №. 7. – С. 644-650.

Vallet M., Ralston S. H. Biology and treatment of Paget's disease of bone //Journal of cellular biochemistry. – 2016. – Т. 117. – №. 2. – С. 289-299.

Singer F. R. Paget's disease of bone—genetic and environmental factors //Nature Reviews Endocrinology. – 2015. – Т. 11. – №. 11. – С. 662.

Некачалов В.В., Патология костей и суставов. Руководство. — СПб.: Сотис, 2000.

David J. et al. Oxford Case Histories in Rheumatology. – Oxford University Press, 2011.