Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях

На протяжении всего периода развития медицины как отрасли науки борьба с инфекциями и инфекционными осложнениями остается одной из наиболее актуальных проблем. Болезни, вызываемые микроорганизмами, по-прежнему играют существенную роль в патологии человека и наносят огромный экономический ущерб обществу. Однако даже за прошлое столетие – периода наиболее интенсивных исследований и революционных открытий, инфекционные заболевания остаются не менее актуальной проблемой современности во всех без исключения странах мира. По данным ВОЗ (WHO, 2004), инфекционные болезни в мире продолжают занимать второе место среди ведущих причин летальности, составив ежегодно порядка 15 миллионов случаев. Несмотря на разработку, внедрение и широкое применение вакцин и этиотропных средств, которые, несомненно, способствовали существенному снижению заболеваемости и смертности, инфекционные болезни остаются большой проблемой в медицине.

Вышеизложенное практически полностью относится к ревматологии, где значимость данного вопроса обусловлена двумя факторами. На сегодняшний день известно около двух десятков инфекционных агентов, способных по принципу триггерного механизма запускать иммунопатологические процессы. С другой стороны, наличие аутоиммунного ревматического заболевания (РЗ) и необходимость применения препаратов с иммуносупрессивным действием нередко обусловливают развитие КИ разнообразной локализации, что существенно затрудняет курацию таких пациентов.

По данным многих авторов, инфекционные осложнения влияют на исход СКВ на всех этапах болезни [1,2]. Выделен ряд факторов риска развития КИ при СКВ, имеющих отношение как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ), так и к его лечению (пульс-терапия глюкокортикоидами, применение цитостатических препаратов и т.д.) [3,4]. КИ у больных РА развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти этих пациентов [5].

По данным этих же авторов, основными предикторами развития КИ при РА являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, тяжелый функциональный статус, наличие ревматоидного фактора (РФ), ускорение СОЭ, а также ГК терапия [6,7]. Однако до настоящего времени проблема КИ у больных РЗ не имеет должного освещения в современной отечественной литературе; отсутствуют сообщения об исследованиях, подтверждающих наличие факторов риска развития КИ у больных РЗ.

Целью настоящего исследования являлось провести расчеты известных, по литературным данным, факторов риска развития КИ при РА и СКВ.

Материал и методы. На первоначальном этапе проведен ретроспективный анализ данных архивного материала стационарного контингента больных, находившихся на лечении в Институте ревматологии РАМН за период январь–декабрь 2004г. В дальнейшем были выбраны истории болезни 415 (9,7%) больных с воспалительными РЗ, имевших в анамнезе или на момент госпитализации вторичные инфекционные осложнения органов и систем. С целью оценки значимости факторов риска развития КИ из 415 пациентов РЗ с КИ нами отдельно проанализированы группы больных РА (203 чел.) и СКВ (131 чел.).

При этом принимали во внимание пол, возраст, длительность заболевания, степень активности РЗ, функциональный статус, клинико-лабораторные данные, проводимую терапию. В ходе работы проводилось сопоставление с группой сравнения, состоявшей из 50 больных РА и СКВ, не имевших (или находившихся в стадии ремиссии) хронических заболеваний и инфекций. Критериями исключения явились беременность и оперативные вмешательства в анамнезе.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Значимость между групповыми различиями для качественных признаков оценивалась с помощью критериев: χ2 Пирсона, точного критерия Фишера, методом оценки доверительного интервала (ДИ). Количественные данные имели нормальное распределение и описывались с помощью среднего и стандартного квадратичного отклонения. Расчеты данных факторов риска проводились методом случай-контроль (отношение шансов– ОШ). Достоверными считали различия при р

В группе больных РА с КИ преобладали лица женского пола (189 чел., 93%), серопозитивные по ревматоидному фактору (РФ) (163 чел., 80,3%), воспалительной активностью основной патологии (128 чел., 63%) и функциональной недостаточностью (ФН) суставов II степени (130 чел., 64%). В исследуемой группе больных с КИ, в отличие от группы сравнения, длительность РА была значимо большей (11,85 ±10,02 лет и 7,9±6,1 лет, соответственно, р=0,003). В то же время в группе сравнения преобладали внесуставные симптомы (33 чел., 66%, р=0,001) (табл.1).

Сопоставление исследуемой группы с группой сравнения показало, что течение основной патологии осложнялось вторичными инфекциями независимо от возрастного периода. В то же время выявлена значимая взаимосвязь частоты развития КИ и длительности РА. В группах больных РА с КИ достоверно преобладали лица с длительностью основного заболевания 10 лет и более (53,7 и 28%, соответственно, р=0,019).

Сопоставление ряда параметров, отобранных в качестве вероятных факторов риска, у больных РА с КИ и в группе контроля, показало следующее.

Рис. 1. Расчеты факторов риска КИ у больных РА

Риск развития КИ у больных РА достоверно повышался при длительности основного заболевания, составлявшей 10 лет и более (ОШ 2,71 при 95% ДИ 1,33-5,56, р=0,004), и применении глюкокортикоидов (ГК) в составе комбинированной терапии (ОШ 2,83 при 95% ДИ 1,41-5,66, р=0,002).

* ôàêò íàçíà÷åíèÿ ÃÊ â ñîñòàâå êîìïëåêñíîé òåðàïèè

Рис. 2. Расчеты факторов риска КИ у больных РА (терапия)

Анализ частоты встречаемости основных клинических характеристик РА в зависимости от возраста пациентов и длительности заболевания позволил установить следующее. При РА вероятность развития КИ на фоне комбинированной ГК терапии (ОШ 2,84 при 95% ДИ 1,37-5,88, р=0,004) или лечения метотрексатом (без ГК) (ОШ 4,47 при 95% ДИ 1,03-19,3, р=0,031) достоверно повышалась только у больных в возрасте 41 год и старше. Аналогичная закономерность касательно ГК терапии наблюдалась и у больных с длительностью патологии до 10 лет (ОШ 3,14 при 95% ДИ 1,31-7,59, р=0,008). По другим параметрам достоверных различий не получено.

На втором месте по частоте встречаемости КИ (33,5%) оказались больные СКВ, которые в большинстве случаев были представлены лицами женского пола (118 чел., 90,1%), хроническим течением основной патологии (75 чел., 57,3%) (табл.2).

Таблица 2. Клиническая характеристика больных РА с КИ и группы сравнения

При этом у пациентов СКВ с КИ достоверными, в отличие от группы сравнения, оказались такие показатели, как длительность патологии (12,2±8,44 лет и 8,21±7,7 лет соответственно, р=0,004), воспалительная активность II+III степени (77 чел., 58,8% и 18 чел., 36% соответственно, р=0,006), наличие люпус-нефрита (65 чел., 49,6% и 9 чел., 18% соответственно, р

Рис. 3. Расчеты факторов риска КИ у больных СКВ

Вероятность развития КИ значимо увеличивалась на фоне ГК терапии (ОШ 21,16 при 95% ДИ 2,5-470,79, р

Анализ данных показал, что у больных СКВ молодого возраста (до 40 лет) факторами риска развития КИ явились такие показатели, как люпус-нефрит (ОШ 5,3 при 95% ДИ 1,64-18,19, р=0,003), высокая активность патологии.

II-III степени (ОШ 3,21 при 95% ДИ 1,14-9,17, р=0,02) и комбинированная терапия ГК и азатиоприном (ОШ 3,23 при 95% ДИ 0,92-12,4, р=0,04).

Риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ старше 40 лет значимо возрастал на фоне проведения комбинированной ГК и цитостатической терапии (ОШ 14,48 при 95% ДИ 3,94-56,75, р 40 лет) возраста и длительностью патологии до 10 лет. Известно, что у больных старшего возраста на фоне возрастных изменений иммунного статуса организма и под воздействием иммуносупрессивной терапии повышается восприимчивость к инфекциям. В подтверждение показано, что наличие иммунного дефицита у больных РА (уменьшение рецепторов Т-клеток) предрасполагает к развитию инфекций [6].

Единое мнение о преобладании того или иного фактора риска в развитии инфекционной патологии у больных СКВ в литературе отсутствует.

Данные нашей работы показали, что среди больных СКВ с КИ преобладали лица в возрасте до 40 лет (р=0,001) и с длительностью заболевания более 5 лет (р=0,01), что, вероятно, объясняется более тяжелым течением болезни, требующим проведения в большинстве случаев интенсивного лечения высокими дозами ГК и цитостатических препаратов, которые получали 87,8% пациентов.

В нашем исследовании риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ значимо возрастал при наличии люпус-нефрита (р

ВИЧ-инфекция и хронические вирусные гепатиты видоизменяют классическую клиническую картину дерматозов. В большинстве случаев они протекают атипично, имеют склонность к обширному распространению и резистентны к стандартному лечению. При этом на развитие и

HIV infection and chronic viral hepatitis modify the classical clinical picture of dermatoses. In most cases, they are atypical, prone to widespread and resistant to standard treatment. In this case, the development and course of dermatoses can also be influenced by the ongoing antiretroviral therapy. Comorbidity of dermatoses with chronic infections can lead to tactical and diagnostic errors, which subsequently lengthens and complicates the therapeutic process. In this regard, the article describes clinical observations of dermatological patients with combined HIV infection and chronic viral hepatitis C.

В настоящее время хронические вирусные инфекции являются серьезной медико-социальной проблемой. К наиболее значимым возбудителям относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция), гепатитов В и С (ВГB и ВГС). Несмотря на достигнутые успехи в изучении этиологии, патогенеза и клиники этих заболеваний, они до сих пор трудно поддаются терапии, что приводит к снижению работоспособности зараженного населения и росту финансовых затрат здравоохранения.

Характеризуясь в начальном периоде малосимптомным течением, вирусные инфекции нередко вовремя не распознаются, что способствует их широкому распространению. По данным ВОЗ, в мире насчитывается 36,7 млн человек с ВИЧ-инфекцией (на конец 2016 г.) и 325 млн зараженных ВГB и ВГС (ВОЗ Global hepatitis report, 2017). Нередко эти заболевания протекают сочетанно. Так, хронический гепатит С регистрируется в среднем у 20% ВИЧ-инфицированных [1, 2].

Сосуществование двух или более заболеваний, совпадающих по времени или патогенетически взаимосвязанных между собой у одного пациента, называется коморбидностью. Данное состояние видоизменяет обычную клиническую картину этих заболеваний. В большинстве случаев при наличии сочетанных состояний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, ведущую роль в патогенезе играет вирус иммунодефицита человека. Сопутствующие заболевания также нередко сами индуцируют иммунные нарушения, поэтому развитие на их фоне ВИЧ-инфекции часто усугубляет ее течение, обусловливая развитие резистентности к проводимой антиретровирусной терапии [3].

Наиболее часто на фоне ВИЧ-инфекции регистрируются туберкулез, вирусные гепатиты, микозы, опоясывающий герпес, вторичные пиодермии, что связано с несостоятельностью иммунологического ответа [4, 5].

Появление высокоактивной антиретровирусной терапии позволило существенно улучшить качество и продолжительность жизни пациентов. При этом отмечено, что, по мере старения пациентов с ВИЧ-инфекцией, у них стали чаще регистрироваться выраженные сопутствующие соматические, онкологические, психоневрологические и дерматологические заболевания [4, 6, 7].

Кожные поражения в разные сроки ВИЧ-инфекции отмечаются у 90% пациентов. Как правило, коморбидность видоизменяет классическую клиническую картину дерматозов. В большинстве случаев они протекают атипично, имеют склонность к обширному распространению и резистентны к стандартному лечению [8, 9].

Известно, что при ВИЧ-инфекции уменьшается количество CD4+ лимфоцитов и увеличивается число CD8+ хелперов, что обусловливает преобладание аутоиммунных заболеваний, связанных с Т-клетками CD8+. Так, псориаз у ВИЧ-инфицированных встречается с частотой до 6?%, что превышает значение данного показателя в популяции. При этом дерматоз протекает тяжело, часто с развитием генерализованных пустулезных и эритродермических форм, быстрым прогрессированием артрита [10–14].

На течение дерматозов также может оказывать влияние проводимая антиретровирусная терапия. Полипрагмазия, возникающая в ходе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией, способствует росту вероятности развития местных и системных побочных эффектов лекарственных препаратов. К таким проявлениям можно отнести развитие поздней кожной порфирии и меланодермии [8].

Таким образом, коморбидность с хроническими инфекциями практически всегда изменяет обычное течение дерматозов, что может приводить к тактико-диагностическим ошибкам, удлинять и усложнять терапевтический процесс [15]. В связи с этим приводим собственные клинические наблюдения сочетанной патологии: ВИЧ-инфекции, хронического вирусного гепатита С с хроническими дерматозами.

В стационарном отделении ГБУЗ ККВД МЗ КК под нашим наблюдением в ноябре 2017 г. находился пациент З., 30 лет, с жалобами на распространенные высыпания, потерю веса на 8 кг за последние 6 месяцев.

Специальный статус при поступлении. На коже лица (в области выступающих областей: лба, щек), плеч, предплечий располагаются множественные гиперпигментированные пятна, неправильной формы, а также участки нежной рубцовой атрофии. В области ушных раковин, лица, разгибательных поверхностей предплечий, плеч на фоне видимо неизмененной кожи регистрируются единичные неправильной формы эрозии диаметром до 1,0 см, покрытые по краям серозно-геморрагическими корочками (рис. 1–3).

На коже шеи, верхних и нижних конечностей симметрично локализуются множественные лентикулярные и нуммулярные папулы ярко-розового цвета правильно округлой и овальной формы, четко отграниченные от окружающей кожи, с признаками умеренной и выраженной инфильтрации. Поверхность элементов покрыта серебристо-белыми чешуйками (рис. 2, 4, 5). Отдельные элементы имеют ободок роста — симптом Пильнова. Псориатическая триада определяется в полном объеме.

Кожа ладонной поверхности, пальцев обеих кистей с переходом частично на тыльную поверхность инфильтрирована, насыщенного розово-красного цвета, с участками гиперкератоза (рис. 6). В области тенора и гипотенора располагаются пустулы (рис. 7).

Результаты обследования:

Общий анализ крови: эритроциты — 4,4 × 10 12 /л; гемоглобин — 159 г/л, лейкоциты — 3,6 × 10 9 /л; палочкоядерные лейкоциты — 4%, сегментоядерные лейкоциты — 47%; эозинофилы — 13%, лимфоциты — 32%, моноциты — 4%; СОЭ — 25 мм/ч.
Биохимический анализ крови: общий белок — 77 г/л; креатинин — 75,26 мкмоль/л; холестерин — 5,1 ммоль/л; билирубин общий — 23,1 мкмоль/л; щелочная фосфатаза — 208 ЕД/л; альфа-амилаза — 128 ЕД/л; глюкоза — 4,7 ммоль/л; гамма-глутамилтрансфераза — 865 ЕД/л; аланинаминотрансфераза — 132 ЕД/л; аспартатаминотрансфераза — 124 ЕД/л.
Общий анализ мочи: цвет — темно-коричневый, прозрачность — мутная, удельный вес — 1026, рН — кислая, белок — отсутствует; лейкоциты — 3–4 в поле зрения; соли — оксалаты +++.
Анализ мочи на уропорфирин: реакция положительная.
Копропорфирин: реакция положительная.
Иммуноферментный анализ (ИФА) крови на ВИЧ — антиген (АГ)/антитела (АТ) ВИЧ обнаружены.
Кровь на сифилис: реакция микропреципитации (РМП) — отрицательно; ИФА — отрицательно.
ИФА крови на вирусные гепатиты В и С: HBsAg — отрицательно; AbHCV (cor) — подтвержденный положительный; AbНCV (ns) — подтвержденный положительный.
Соскоб с языка на Candida albicans — обнаружены дрожжевые грибы.
Ультразвуковое исследование органов гепатобилиарной зоны: признаки спленомегалии, кальцинатов в структуре селезенки, диффузных изменений печени, поджелудочной железы.
Консультация инфекциониста ГБУЗ КЦПБ СПИД МЗ КК: ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний 4а, потеря массы тела менее 10%, грибковые поражения слизистых (орофарингеальный кандидоз). Хронический вирусный гепатит С, умеренной степени активности.

После проведенного обследования и получения заключения инфекциониста пациент направлен на лечение в ГБУЗ КЦПБ СПИД МЗ КК.

Представленный клинический случай демонстрирует:

вирус-индуцированный генез поздней кожной порфирии;
выраженную взаимосвязь распространенности псориаза, торпидности его течения и трансформации в тяжелую форму на фоне хронического вирусного гепатита С и ВИЧ-инфекции;
невозможность проведения патогенетической терапии как по псориазу, так и терапию аминохинолинами по поздней кожной порфирии вследствие измененных клинико-лабораторных показателей, вызванных коморбидной патологией.

Больная С., 40 лет, в марте 2018 г. самостоятельно обратилась за консультацией на кафедру дерматовенерологии ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ с жалобами на высыпания на коже спины.

Наследственность и аллергологический анамнезы не отягощены. Гемотрансфузий не проводилось. Из перенесенных в прошлом заболеваний отмечает острые респираторные заболевания, ветряную оспу в детстве. Менструации с 16 лет, установились сразу с интервалом 28 дней, регулярные, по 5–6 дней, умеренные. Половая жизнь с 20 лет вне брака. Прием оральных контрацептивов отрицает. Беременностей — 0, родов — 0, абортов — 0.

Специальный статус. На коже надключичных и подключичных областей, лопаток, подлопаточной, поясничной областей располагается различной степени выраженности сетчатая и сливная гиперпигментация от светло-бурого до насыщенно-бурого цвета. Поверхность пятен с наличием местами скудного шелушения. Кожный рисунок выражен, инфильтрация отсутствует (рис. 8–10). Видимые слизистые чистые.

Больной проведена биопсия кожи с правой лопаточной области. Поверхность кожи волнистая. Фолликулярный гиперкератоз. Эпидермис нормальной толщины. Участки вакуольной дистрофии клеток базального слоя. Под эпидермисом участки базофилии коллагеновых волокон. Поверхностные сосуды спазмированы, некоторые расширены. В сосочковом слое скудные периваскулярные гистиолимфоцитарные инфильтраты с большим количеством меланофагов и примесью тучных клеток. Окраска на Конго красный — отложений амилоида не выявлено. Заключение: картина с учетом клинических данных в большей степени соответствует токсической меланодермии (рис. 11).

Данный случай представляет интерес в том отношении, что:

описанное наблюдение имеет редкое сочетание коморбидной патологии;
меланодермия токсическая является редким заболеванием, требующим полноты собранного анамнеза, проведения дифференциального диагноза и патоморфологического исследования;
дебют клинических проявлений токсической меланодермии был спровоцирован приемом антиретровирусных препаратов.

Таким образом, знание патогенеза и взаимосвязей ассоциированных заболеваний, инфекционная настороженность, углубленный сбор анамнеза и соблюдение полноты диагностического алгоритма позволяют своевременно установить окончательный клинический диагноз и определить тактику адекватной терапии.

Литература

М. М. Тлиш, доктор медицинских наук
Т. Г. Кузнецова, кандидат медицинских наук
М. Е. Шавилова 1
Н. Л. Сычева, кандидат медицинских наук
Ф. А. Псавок, кандидат медицинских наук

ФГБОУ ВО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар

Коморбидность у больных хроническими вирусными инфекциями: особенности течения дерматологической патологии/ М. М. Тлиш, Т. Г. Кузнецова, М. Е. Шавилова, Н. Л. Сычева, Ф. А. Псавок
Для цитирования: Лечащий врач № 11/2018; Номера страниц в выпуске: 49-53
Теги: вирус, сочетанная инфекция, дерматоз, иммунодефицит