Криптококковых инфекций при спиде

Описаны клинические формы криптококковой инфекции и подходы к диагностике и лечению пациентов. Приведены схемы комбинированной терапии с применением антимикотических препаратов.

Clinical forms of cryptococcal infection and approaches to diagnosis and treatment of patients were described. The schemes of combined therapy with antimycotics were given.

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

О. Е. Волкова 1
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Криптококкоз - заболевание, вызываемое представителем дрожжеподобных грибов рода Cryptoccocus, относящееся к оппортунистическим инфекциям. У иммунокомпетентных лиц возбудитель локализуется в легких, при иммунодефицитных состояниях происходит генерализация процесса с вовлечением мозговых оболочек, почек, кожи, костного аппарата. Криптококкоз относится к СПИД-маркерным заболеваниям.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Эпидемиология криптококкоза

Грибы рода Cryptoccocus убиквитарны, они постоянно обнаруживаются во внешней среде. Вариант neoformans встречается преимущественно в Северной Америке, Европе и Японии. Вариант gatti распространен в Австралии, Вьетнаме, Таиланде, Камбодже, Непале, Центральной Америке. Грибы были выделены из молока, масла, различных овощей и фруктов, из воздуха помещений. Считается, что основным источником инфицирования людей является помет голубей и обильно загрязненная их пометом почва. Заражение происходит аэрогенно путем вдыхания мелких дрожжевых клеток с частицами пыли, но при определенных условиях возможно заражение и через поврежденную кожу, слизистые оболочки, алиментарным путем. Внутриутробная передача, а также передача от человека человеку не описаны. Учитывая повсеместное распространение криптококка, принято считать, что инфицированию подвергаются практически все люди, но риск развития манифестных клинических форм очень мал. Группами риска развития клинически выраженных форм болезни являются лица с различными иммунодефицитными состояниями.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Что вызывает криптококкоз?

Криптококкоз вызывается дрожжеподобными грибами рода Cryptoccocus, включающего в себя большое число видов, из которых только С. neoformans считается патогенным для человека. Хорошо растет на большинстве питательных сред, в широком температурном диапазоне от -20 °С до +37 °С. Возбудитель обладает значительной устойчивостью к факторам внешней среды, сохраняется в почве длительное время.

Существует две разновидности С. neoformans. В Европе и Северной Америке распространен С. neoformans var. neoformans, а в тропической и субтропической зонах - С. neoformans var. gatti. Оба варианта патогенны для человека. У больных СПИДом преобладает С. neoformans var. neoformans (даже в тропических районах, где ранее был распространен только С. neoformans var. gatti, теперь у ВИЧ-инфицированных встречается преимущественно С. neoformans var. neoformans). Дрожжевая фаза С. neoformans имеет сферическую, округлую или овальную форму, средний размер клеток от 8 мкм до 40 мкм, причем у одного и того же пациента могут выделяться как мелкие, так и крупные разновидности. Возбудитель размножается почкованием. Толстая стенка гриба окружена светопреломляющей мукополисахаридной капсулой, размеры которой варьируют от практически неопределяемой до толщины, равной двум диаметрам самой грибковой клетки. Описано явление филаментации С. neoformans в срезах тканей мозга и легких. В культуре возможно образование мицелий и псевдомицелий. Совершенные формы имеют гифы, на которых образуется большое количество боковых и концевых базидий, из которых формируются гаплоидные базидиоспоры.

Наиболее часто встречаемой формой в тканях являются круглые, инкапсулированные клетки. Хотя возбудитель криптококкоза обладает способностью поражать все ткани организма, но в основном размножение происходит в ЦНС. Существует несколько предположений, объясняющих нейротропизм этого паразита. Считается, что в сыворотке крови человека содержится антикриптококковый (по другим источникам более универсальный - фунгистатический) фактор, который отсутствует в спинно-мозговой жидкости. Росту возбудителя также способствует наличие в высокой концентрации тиамина, глютаминовой кислоты, углеводов, в избытке присутствующих в спинно-мозговой жидкости. В ЦНС отсутствуют клеточные факторы иммунитета, играющие ведущую роль в ограничении роста грибковой флоры. Однако основным фактором патогенности у криптококка является полисахаридная капсула, способствующая его внедрению, размножению и генерализации в инфицированном организме. Кроме капсульных антигенов у возбудителя имеются соматические антигены, обладающие свойствами эндотоксина грамотрицательных бактерий. Следует отметить, что все антигены криптококков, несмотря на выраженное патогенное действие, обладают низкой иммуногенностью.

Патогенез криптококкоза

Входными воротами инфекции является дыхательный тракт. Аэрозоль, содержащий возбудителя (пыль, отделяемое со слизистых больного или носителя), попав в респираторный тракт, приводит к формированию в легких первичного очага, который у иммуносупрессивных лиц может явиться источником дальнейшей гематогенной диссеминации в органы и ткани. Считается, что инфицирующими являются мелкие, бескапсульные, дрожжеподобные клетки диаметром менее 2 мкм, способные с током воздуха достигнуть альвеол. Предполагается, что базидиоспоры вследствии их малого размера также могут считаться патогенными. В организм человека криптококки могут попасть также через поврежденную кожу, слизистые оболочки, ЖКТ. У иммунокомпетентньгх лиц болезнь протекает стерто, локально и спонтанно заканчивается санацией организма. Фактором, способствующим развитию криптококковой инфекции, является врожденный или приобретенный иммунодефицит, в основном его клеточного звена. У лиц с сохраненным иммунным статусом возбудитель криптококка, попав в легкие, персистирует там месяцами или годами и лишь при изменившихся условиях (иммуносупрессия) начинает размножаться и диссеминировать в организме, поражая различие ткани и органы. Косвенным доказательством данного положения служит высокая пораженность криптококкозом больных СПИДом.

Симптомы криптококкоза

Симптомы криптококкоза определяются состоянием иммунной системы инфицированного. Среди манифестных форм различают хроническое течение инфекции у практически здоровых лиц (хронический рецидивирующий менингоэнцефалит) и острое, зачастую молниеносное течение у лиц с различными дефектами иммунной системы.

Течение инфекции у иммунокомпетентных лиц, как правило, стертое, симптомы криптококкоза неспецифичны - головные боли, вначале периодические, а затем постоянные, головокружение, тошнота, рвота, раздражительность, утомляемость, снижение памяти, психические расстройства. В результате повышения внутричерепного давления выявляются застойный диск зрительного нерва, симптомы менингизма. За счет поражения черепномозговых нервов могут снизиться острота зрения, появиться диплопия, нейроретиниты, нистагм, анизокария, птоз, атрофия зрительного нерва, паралич лицевого нерва. Температура может быть несколько повышена, но иногда отмечается стойкий субфебрилитет; бывают ночные поты, боли в грудной клетке. У здоровых лиц иногда возможны проявления со стороны дыхательного тракта - небольшой кашель, изредка с мокротой. Во многих случаях заболевание самоэлиминируется, выявляясь в основном при профилактическом рентгенологическом исследовании в виде остаточных явлений в легких. У лиц без иммунодефицита возможно поражение кожных покровов при их повреждении. В целом криптококковая инфекция у лиц с нормальным иммунным статусом протекает доброкачественно, заканчивается выздоровлением и оставляет после себя резидуальные изменения, особенно после менингоэнцефалита.

Течение инфекции у больных ВИЧ отличается своеобразием. На долю криптококкоза ЦНС приходится от 60 до 90% всех случаев криптококкоза при ВИЧ. Поражение ЦНС разворачивается у больных ВИЧ на стадии СПИДа на фоне генерализованной формы криптококкоза. Температурная реакция редко превышает 39 °С, основной симптом - выраженная, изматывающая головная боль. Быстро присоединяются симптомы криптококкоза: тошнота, рвота, судороги, гиперестезии (световые, слуховые, тактильные). Признаки менингита могут присутствовать, а могут и не выявляться. Клиника менингита сходна с клиникой бактериального менингита. При криптококкозе ЦНС процесс охватывает менингеальную оболочку, субарахноидальное пространство, периваскулярные участки, что характерно для менингоэнцефалита. Отличительной чертой криптококкового менингоэнцефалита является характерная картина ликвора: он слабо мутный или кремового цвета и не носит гнойного характера, при наличии в нем большого количества криптококков может приобретать желеобразный характер. В результате всех этих изменений в ликворе нарушается отток ликвора из желудочков в субарахноидальное пространство с развитием окклюзионной гидроцефалии и эпендиматита. Локализованное поражение ЦНС может иметь вид хорошо ограниченной гранулемы, напоминающей гумму.

Криптококкоз легких у больных с ВИЧ протекает со снижением массы тела, лихорадкой, кашлем, иногда с отделением скудной мокроты, диспноэ, появлением болей в грудной клетке, обусловленных вовлечением плевры. Рентгенологически выявляются как одиночные, так и диффузные интерстициальные инфильтраты с поражением корней легкого и иногда наличием плеврального выпота. В случае диссеминированного криптококкоза легких развивается острая интерстициальная пневмония со скоплением криптококков в альвеолярном интерстиции.

Поражения кожи криптококком у больных с ВИЧ представлены пигментированными папулами, пустулами, язвенно-некротическими очагами. Поражения кожи носят как локальный, так и диффузный характер.

У пациентов с ВИЧ часто поражаются почки, причем процесс протекает бессимптомно, но может протекать по типу пиелонефрита с медуллярным некрозом почек. Причем после первичного лечения очагом персистирующей инфекции может стать предстательная железа.

Диагностика криптококкоза

Симптомы криптококкоза столь полиморфны, что дифференциальный диагноз приходится проводить в зависимости от локализации поражения, и необходимо помнить, что это заболевание может всего лишь отражать иммуносупрессивное состояние, обусловленное основным заболеванием или неблагоприятными факторами, приводящими к иммуносупрессии, или же оно может выступать как маркерное при ВИЧ-инфекции. Криптококковый менингит дифференцируют с туберкулезным менингитом, вирусным менингоэнцефалитом, метастатическим процессом, менингитами различной микотической природы, бактериальными менингитами. Легочные поражения заставляют исключать опухоль легкого, метастазы злокачественных новообразований, туберкулез, саркому. Кожные поражения при криптококкозе из-за их непатогномоничности требуют исключения сифилиса, туберкулеза кожи, базальноклеточного рака кожи. Поражение костей следует отличать от остеомиелита, периостита бактериальной или туберкулезной природы.

Диагностика криптококкоза основана на комплексе клинико-лабораторных данных. У больных с ВИЧ-инфекцией при развитии у них менингоэнцефалита и менингита всегда показано обследование на криптококкоз, т.к. именно этот возбудитель является одной из ведущих причин поражения ЦНС у этих больных. Лабораторные методы диагностики включают в себя микроскопическое исследование окрашенных тушью препаратов спинно-мозговой жидкости, мокроты, гноя, другого биологического отделяемого и тканей организма. Возможно выявление антигена С. neoformans с помощью реакции латекс-агглютинации в этих же биологических средах.

Диагноз ставится при обнаружении почкующихся дрожжевых клеток, окруженных прозрачной капсулой при окраске тушью. Диагноз может быть подтвержден получением чистой культуры и идентификацией возбудителя, поскольку C.neoformans легко выделяется из крови больных СПИДом.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Криптококкоз – это глубокое и тяжелое заболевание, вызываемое почкующимися аспорогенными дрожжеподобными грибками. Наиболее часто поражается ЦНС; возможны поражения лимфоузлов, легких и бронхиальных желез кожи, подкожной клетчатки, селезенки, печени, почек, а также других органов брюшной полости. Кожные проявления при этом микозе занимают небольшое место (5%). Элективной средой для развития возбудителя криптококкоза является мозговая ткань.

Возбудители криптококкоза

В качестве возбудителей криптококкоза известен целый ряд дрожжеподобных грибов; некоторые из них являются лишь синонимами Cryptococcus neoformans, который бесспорно признается в качестве возбудителя, известного также под распространенным названием Torula histolytica.

Гриб растет почти на всех лабораторных средах. Первая культура растет медленно, субкультуры – значительно быстрее.

В термостате при 26-30°С гриб растет несколько лучше, чем при комнатной температуре.

Культуры на плотных средах блестящие, сальные, тягучей консистенции, куполообразные. Молодые культуры беловато-желтого цвета, зрелые и старые становятся коричневыми и буроватыми.

Под микроскопом в них: круглые клетки разного размера с мелкими округлыми или слегка вытянутыми почками и слизистой капсулой. В протоплазме содержится много зерен, сходных с эндоспорами, несколько мелких вакуолей; некоторые штаммы гриба содержат небольшое количество пигмента коричневого или красноватого оттенка.

Капсулы Cryptococcus neoformans содержат мукополисахариды, глюкуроновую кислоту.

Полисахаридная капсула Cryptococcus neoformans неблагоприятно влияет на выработку антител, разрушение капсул физико-химическими воздействиями и, в частности, обработка соляной кислотой способствует образованию антител.

На месте заражения развивается воспалительный процесс с обильным скоплением желатиновых масс. При генерализации процесса наблюдаются поражения мозговой ткани, очаги во внутренних органах.

Эпидемиология

Криптококкоз наблюдается почти во всех странах. Болезнь поражает человека и животных. Известны вспышки бычьего криптококкоза у рогатого скота, с большими потерями в стаде; применение антибиотиков – террамицина, пенициллина, стрептомицина, неомицина и сульфамидной терапии – неэффективно. Cryptococcus neoformans – возбудитель человеческого микоза, может оказаться виновником поражения сосков и тяжелого мастита молочного скота; причем молоко у них становится очень ослизненным.

Возбудитель Gryptococcus neoformans встречается во внешней природе. Источником инфекции при криптококкозе могут быть больные люди и животные.

Заражение происходит через кожу, ЖКТ и дыхательные пути; мозговая ткань и легкие поражаются наиболее часто.

При криптококкозе наличие легочных поражений с мозговыми явлениями или без них указывает на ингаляторный путь заражения.

Бывает носительство криптококков в тканях без видимых клинических проявлений.

Симптомы и клиническая картина

Течение криптококкоза хроническое, иногда с обострениями, исход при диссеминированных формах, особенно при поражении мозговой и легочной ткани, обычно смертельный. В некоторых случаях кожного торулоза отмечается склонность к спонтанному заживлению.

Криптококкоз поражает людей всех возрастов, но чаще встречается в возрасте 40-60 лет, причем мужчины болеют вдвое чаще, чем женщины.

Легочная форма протекает подостро с незначительно повышенной температурой. Кашель не постоянный, мокрота слизистая, иногда в ней наблюдаются прожилки крови.

Возможны криптококковые поражения костей в виде хронически протекающих абсцессов. Заболевание костей встречается исключительно редко, что считается весьма ценным признаком для отличия от туберкулеза, актиномикоза, североамериканского бластомикоза и кокцидиоидомикоза.

Криптококкоз ЦНС не носит острого характера, развивается постепенно. Первоначальными симптомами являются усиливающиеся головные боли, иногда со рвотой, боли в спине и шее, головокружение и конвульсии. Затем присоединяется ряд менингеальных явлений: ригидность затылка, расстройство зрительного аппарата: нейроретинит, офтальмоплегия, отечность сосочка, страбизм, нистагм, птоз, амблиопия, затем развивается атаксия, гемиплегия, сопровождаемые расстройством рефлексов. Отмечается апатия, беспокойство, раздражительность, бессонница.

В порядке дифференциальной диагностики учитывают сходство с опухолями мозга, вяло протекающими менингитами и менингоэнцефалитами, с нейролюэсом.

Картина крови изменяется нерезко; отмечается гипохромная анемия, ускоренное РОЭ, небольшой лейкоцитоз. Количество глобулина и альбумина в спинномозговой жидкости увеличено, жидкость прозрачна, но часто имеет желтоватую окраску, количество ее увеличено, вытекает под давлением. Реакция с коллоидным золотом менингеального типа. Содержание хлоридов понижено, как и при туберкулезе, нередко присутствует лимфоцитоз.

Криптококкоз ЦНС смешивался с туберкулезным менингитом, с паралитической деменцией и лимфоцитозным хориоменингитом.

Поражение нервной системы, вызванное Cryptococcus neoformans, может возникать у собак и кошек, у коров и лошадей, свиней, обезьян.

Первичные поражения на коже могут быть локализованными или диссеминированными, глубокими или поверхностными. Они развиваются медленно, начинаясь узелками на открытых участках кожи (кисти рук, стопы). В дальнейшем акневидные узелки некротизируются, изъязвляются, распространяются по поверхности и в глубину. В результате слияния очагов возникают язвенные эктиматозные поражения, иногда крупных размеров (от 1-2 до 20-30 см в диаметре). Дно их покрыто грануляциями, слизисто-гнойным отделяемым со своеобразным блеском и красноватым оттенком, с наличием обильных грибковых элементов.

Иногда образуются гирляндообразные изъязвления с рубцеванием в центре. Очаги поражения темно-фиолетового цвета.

Течение болезни медленное, иногда месяцами и даже годами. Последнее связано с тем, что зарубцевавшиеся язвы при повторных вспышках микотического процесса сменяются новыми. Без лечения со временем развивается кахексия, появляются метастазы во внутренние органы и легкие, печень и селезенку, костный мозг; болезнь заканчивается смертью.

Вторичные поражения на коже, наоборот, связаны с гематогенным распространением гриба из очагов поражения во внутренних органах; они обычно многочисленны, представляются в виде абсцессов или мягких подвижных гумм разного размера, вначале закрытых, позднее изъязвляющихся. Исход вторичных поражений также тяжелый, болезнь заканчивается кахексией и смертью.

Повторные заболевания криптококкозом не известны; рецидивы наблюдаются; у переболевших антитела, связывающие комплемент, и агглютинины обнаруживаются сравнительно редко.

Сыворотки больных и иммунизированных животных иногда дают положительные групповые реакции со штаммами непатогенных дрожжеподобных грибов.

Криптококкоз является одним из немногих микозов, при которых не представляется возможности выявить у людей и животных кожную чувствительность к грибам-возбудителям или к продуктам их жизнедеятельности.

Гистопатология

Характерным для криптококкоза является развитие гранулемы, отличающейся неустойчивостью, воспалительный инфильтрат в центральных зонах вскоре подвергается некрозу. Деструкция тканевых элементов захватывает и эластические волокна; в итоге в зонах некроза образуется детрит, в котором находятся многочисленные клетки. Реже встречается казеозный тип изменений, в других случаях гранулема приобретает миксоматозный характер. В участках заживления развивается фиброз.

В центре очагов поражения на коже, в подкожной клетчатке и в костной ткани можно видеть множественные микроабсцессы и крупные гнойники. Грибковые элементы в центре распавшейся гранулемы окружены лейкоцитами, лимфоцитами, эпителиоидными и гигантскими клетками. Далее следует зона грануляционной ткани с лимфоцитами, эпителиоидными плазматическими и гигантскими клетками; эти зоны не резко ограничены, а постепенно переходят одна в другую. Находки элементов гриба в периферических участках инфильтрата редки.

Изменения в эпидермисе сводятся к внутриклеточному отеку, непостоянной пролиферации и расплавлению ткани над серединой очага, к акантотическому разрастанию по периферии. Грибы располагаются во всех слоях эпидермиса как внутри, так и межклеточно. В обильном количестве они встречаются в мальпигиевом и в роговом слое, подвергшемся паракератозу.

Поражения лимфоузлов по гистологической картине весьма напоминают собой лимфоматоз. Гистологическая картина при поражениях мозговой ткани весьма разнообразная. Кистозные пространства в мозговой ткани различного размера, они представляют собой расширенные периваскулярные пространства, тянущиеся к лептоменингии. Иногда преобладает картина хронического воспаления с гигантскими клетками, с макрофагами, лимфоцитами, эозинофилами и реже – полинуклеарами. Имеются элементы рубцовой ткани. Грибы иногда встречаются в обильном количестве, почти как в чистой культуре.

Гистологическая картина поражения легких также разнообразная, соответственно характеру очагов поражения (миллиарные абсцессы, бронхопневмонии, уплотнения, абсцессы и резко отграниченные поражения, напоминающие опухоли). Клеточные элементы острого или хронического воспаления, грибы в большом количестве, свободно лежат или окружены лимфоидными и гигантскими клетками, а иногда внутри последних.

Гриб легко можно смешать с клеточными элементами спинномозговой жидкости в препаратах из осадка последней.

Лабораторная диагностика

Материалом для исследования служит гной из свищей, распад и кусочки ткани из очагов поражения, гной из абсцессов и из-под края язвенных поражений на коже и слизистых, осадок спинномозговой жидкости после центрифугирования.

В неокрашенных препаратах (в 3%-ном растворе щелочи, физиологическом растворе NaCl, смеси спирта с глицерином и т. п.) гриб представляется в виде круглых или, реже, овальных клеток, одетых четкой двухконтурной оболочкой размером 2-5 до 10-15 и даже 20 мкм с одной слегка удлиненной почкой. Гриб почти всегда окружен мощными капсулами. Исследования в туши и специальные методы окраски позволяют отчетливо наблюдать капсулы.

Круглая форма гриба, отчетливая оболочка, одиночное почкование, а главное наличие капсул являются опорными пунктами микроскопической диагностики криптококкоза как при жизни, так и на аутопсии.

Культуры криптококка получаются из патологического материала довольно легко.

Более кислые среды (pH 5,6-6,0) являются наиболее благоприятными, чем нейтральные или слабощелочные (pH 7,2-7,8).

Реакции агглютинации и связывания комплемента большого диагностического значения не имеют. Чаще используют реакцию набухания капсул. Антигенность культур невысокая, что связано с наличием капсул. Аллергические пробы для диагностики не применяются.

Лечение

Лечение криптококкоза длительное, разнообразное и не всегда эффективное. Смертельный исход совсем не редкое явление, особенно при поражении ЦНС.

Лечение заболевания должно проходить в условиях стационара, где существует возможность внутривенного введения антибиотиков. При менингите и энцефалите это длительное внутривенное лечение (приблизительно 6 недель).

Основой лечения криптококкоза является предоставление пациентам двух препаратов: амфотерицина В и 5-фторцитозина. Комбинация этих двух препаратов приносит больший эффект от лечения и в то же время снижает риск рецидива. Кроме того, это позволяет снизить дозу амофотерцина В, который гораздо более токсичен, чем 5-фторцитозин.