Лечение синегнойной инфекции при муковисцидозе

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Муковисцидоз - часто встречающееся моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

Заболевание встречается с частотой 7-8:100,000 населения. В 1989 г был изолирован ген муковисцидоза, а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250,000 пар нуклеотидов, располагаясь в середине длинного плеча аутосомы 7. Вследствие мутации гена муковисцидоза нарушается структура и функция белка МВТР, выполняющего роль хлоридного канала и регулирующего водно-электролитный обмен клеток эпителия дыхательных путей, поджелудочной железы, кишечника, печени, потовых желез репродуктивной системы. В связи с нарушением функции белка МВТР ионы хлора внутри апикальной части мембраны клетки. Вследствие этого изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному уходу из просвета внутрь клетки ионов натрия и воды.

В результате этих нарушений происходит сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их выделения и вторичные изменения в этих органах, наиболее выраженные в бронхопульмональной системе.

Поражение бронхопульмональной системы при муковисцидозе выражается в следующих клинических вариантах.

• бронхит (острый, рецидивирующий, хронический);
• пневмония (повторная, рецидивирующая).

Заболевание по мере прогрессирования осложняется ателектазами, абсцессами легких, пиопневмотораксом, развитием бронхоэктазов, легочного сердца.

Лечение муковисцидоза включает следующие мероприятия:

1. Улучшение дренажной функции бронхов, освобождение бронхиального дерева от вязкой мокроты:
   • применение муколитических отхаркивающих средств;
   • лечение бронходилататорами;
   • кинезитерапия (позиционный дренаж, клопфмассаж и вибрационный массаж грудной клетки, специальные кашлевые упражнения, активные циклы дыхания и форсированный выдох, положительное давление на выдохе с использованием флаттера или специальной маски.
2. Борьба с инфекцией бронхопульмональной системы.

Хроническая и рецидивирующая инфекция дыхательных путей является главной причиной болезненности и смертности больных муковисцидозом.

Основным возбудителем инфекции является синегнойная палочка, которую обнаруживают у 70-90% больных. По данным Ficlc (1989) синегнойная палочка почти постоянно персистирует в мокроте больных. Довольно часто одновременно обнаруживаются золотистый стафилококк, гемофильная палочка.

Синегнойная палочка вырабатывает различные факторы, повреждающие ткань легких (экзотоксины А и S, щелочная протеаза, эластаза, лейкоцидин, пигменты), а также синтезирует мукоидную оболочку, состоящую из полимера альгиновой кислоты. Эта оболочка соединяется с вязким бронхиальным секретом, усиливает обструкцию и затрудняет воздействие антибиотиков на возбудителя. Синегнойная палочка чрезвычайно устойчива к бета-лактамным антибиотикам.

Для лечения синегнойной инфекции применяются антисинегнойные пенициллины, аминогликозиды, фторхинолоны, монобактамы, карбапенемы, антисинегнойные цефалоспорины третьего (цефоперазон, цефтазидим) и четвертого (цефпиром, цефсулодин и цефепим) поколений. Цефсулодин - специфический антисинегнойный антибиотик, на остальные микроорганизмы он действует слабо. Цефоперазон уступает остальным антисинегнойным антибиотикам. Самым эффективным в отношении синегнойной инфекции является цефтазидим. Цефоперазон и цефтазидим влияют не только на синегнойную палочку, но и на большинство грамотрицательных бактерий. Цефпиром и цефепим активны не только в отношении синегнойной палочки, но и против неположительной флоры, а также Enterobacter, Citrobacter, клебсиеллы и кишечной палочки.

1. Коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы производится применением лекарственных средств, содержащих ферменты поджелудочной железы. Наиболее эффективны микросферические препараты, покрытые кислотоустойчивой оболочкой (креон, ланцитрат, пролипаза, панкреаза).

В последние годы обсуждается возможность лечения муковисцидоэа омилоридом, натрия аденозинтрифосфатом, открывающими альтернативные хлоридные каналы; исследуются возможности лечения антицитокинами, антиинтерлейкинами (анти-ИЛ-2, анти-ИЛ-8); разрабатываются генно-инженерные подходы к коррекции генетического дефекта при муковисцидозе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Суть истории о синегнойной палочке и заболеваниях, которые она вызывает – не в том, чтобы лечиться самостоятельно или не ложиться в стационар (ведь ее концентрация больше в больничных стенах, чем на улице или дома). Смысл в том, чтобы делать все возможное, чтобы заболевание не потребовало проведения интенсивной терапии (есть люди, которые настаивают на лечении в отделении реанимации). В это понятие входит плановое обследование, обращение к врачу при появлении каких-то непонятных симптомов, а также – правильное питание, достаточная активность и поддержание – без фанатизма – чистоты кожных покровов.

О бактерии

Синегнойная палочка (Псевдомонас аеругиноза) живет в окружающей среде. Ее можно найти:

• на земле;
• на растениях;
• в воздухе;
• на предметах: умывальниках, кондиционерах, увлажнителях воздуха, кранах, в жидкостях дома – в небольшом количестве.

Также следовые (минимальные) объемы микробов можно обнаружить в составе нормальной микрофлоры кожи подмышечных ямок, паховых складок, возле носа или уха. Бактерия ведет себя мирно, пока местный иммунитет человека (pH его кожи, уровень иммуноглобулинов A в ее эпидермисе, бактерицидные свойства слюны, содержимого носоглотки и желудочного сока), а также общие защитные свойства организма поддерживаются на достаточном уровне.

Синегнойная палочка не может жить в отсутствии кислорода. Из-за этого она называется облигатным (то есть обязательным) аэробом. Она является грам-отрицательным микробом, что означает ее основанную на строении окраску при использовании определенных красителей. Грам-отрицательные бактерии более патогенны, что обусловлено строением их клеточной стенки. Они образуют мало токсичных продуктов метаболизма, но при уничтожении их клетками иммунитета высвобождается внутренний фактор, ранее локализованный на мембране, что вызывает отравление организма и может стать причиной шока, который трудно вылечить (развивается поражение всех внутренних органов).

Синегнойная псевдомонада имеет размеры 0,5 микрон. Она похожа на палочку, концы которой закруглены. Есть 1 или несколько жгутиков, которые не только помогают бактерии передвигаться, но и являются дополнительными факторами агрессии. Именно по виду жгутикового белка-антигена выделяют 60 видов бактерии, отличных по своим токсигенным свойствам.

Подобное микробиологическое исследование – посев на питательные среды – периодически проводят в каждом из отделений больницы, для оценки качества стерилизации инструментария и аппаратуры. Если посев обнаруживает Псевдомонаду, проводится дополнительная дезинфекция. Это гораздо экономически выгоднее, чем лечить человека с синегнойной инфекцией, поэтому подобные исследования, особенно в условиях отделений интенсивной терапии, анестезиологии и реанимации, действительно проводятся.

Синегнойная палочка вырабатывает пигменты:

• пиоцианин: именно он окрашивает среду в сине-зеленый цвет;
• пиовердин: пигмент желто-зеленого цвета, который флюоресцирует, если подвергнуть питательную среду ультрафиолетовому облучению;
• пиорубин – пигмент бурого цвета.

Бактерия устойчива ко многим дезинфицирующим растворам благодаря выработке особых ферментов, которые их расщепляют. Способны погубить ее только :

1. кипячение;
2. автоклавирование (стерилизация паром в условиях повышенного давления);
3. 3% перекись;
4. 5-10% растворы хлорамина.

Еще одна особенность псевдомонады в том, что она имеет множество факторов, которые позволяют бактерии не разрушаться под действием антибиотиков . Это:

Эпидемиологические моменты

Как передается синегнойная палочка. Существуют такие пути передачи:

1. воздушно-капельный (при кашле, чихании, разговоре);
2. контактный (через бытовые предметы, инструментарий, двери, полотенца, краны);
3. пищевой (через недостаточно обработанные молоко, мясо или воду).

Попасть инфекция может через:

• поврежденную кожу или слизистые;
• пупочную ранку;
• конъюнктиву глаз;
• слизистую оболочку любого внутреннего органа: бронхов, мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, трахеи;
• желудочно-кишечный тракт – когда в него попала контаминированная бактериями пища.

1. человек, у которого она живет в легких (и при этом он кашляет);
2. когда человек страдает синегнойным стоматитом (воспалением слизистой рта) – тогда он выделяет псевдомонаду при разговоре и чихании;
3. носитель бактерии (то есть здоровый человек), когда псевдомонада населяет рото- или носоглотку;
4. когда еду готовит человек, имеющий гнойные раны на руках или открытых частях тела.

Основной путь все же – при проведении манипуляций в стационаре.

Повторимся: вызывать заболевание бактерия может, если:

Кто находится в группе риска по заражению

Возбудитель особенно опасен для:

• пожилых старше 60 лет;
• детей первых трех месяцев жизни;
• ослабленных людей;
• больных муковисцидозом;
• требующих проведения гемодиализа;
• больных сахарным диабетом;
• ВИЧ-инфицированных;
• больных лейкозом;
• получивших ожоги;
• людей, перенесших трансплантацию органов;
• долго получающих гормональные препараты (например, для лечения ревматоидного артрита, красной волчанки или других системных заболеваний);
• имеющие пороки развития мочеполовой системы;
• страдающих хроническим бронхитом;
• вынужденных длительно находиться в стационаре.

Можно также спрогнозировать, какое заболевание псевдомонадной этиологии разовьется – по возрасту, первичной патологии или проводимой манипуляции

Фактор риска	Что может развиться
Часто приходится проходить внутривенные процедуры	Эндокардит. Остеомиелит.
Человек болен лейкозом	Абсцесс в ягодичной мышце. Сепсис
Онкологические болезни	Повышен риск синегнойной пневмонии
Ожоги	Может развиться воспаление подкожной ткани (целлюлит), а также сепсис
Производились операции на органах центральной нервной системы	Менингит
Производилась трахеостомия	Может развиться псевдомонадная пневмония
Появилась язва роговицы	Может развиться воспаление всех оболочек глаза
Проводилась катетеризация сосудов	Может развиться тромбофлебит
Нужна была катетеризация мочевого пузыря	Инфекции мочеполовой системы
Новорожденные	Псевдомонадные менингит, воспаление кишечника

Наиболее часто болеют пациенты таких отделений:

• интенсивной терапии;
• ожогового;
• хирургического, в котором производятся операции на брюшной полости, а также вскрываются абсцессы и карбункулы;
• кардиохирургического.

Заболевания, вызываемые Псевдомонас аеругиноза

Синегнойная палочка вызывает различные заболевания, в зависимости от места, куда попадает инфекция. По статистике, она является возбудителем:

• около 35% всех болезней мочевыделительной системы;
• почти четверти от всех гнойных хирургических патологий;
• 5-10% всех внегоспитальных пневмоний;
• и 10-35% тех воспалений легочной ткани, которые развились на третьи сутки или позже после поступления в стационар.

Попадая в любой организм, синегнойная палочка проходит через три стадии развития:

1. Прикрепляется к той ткани, через которую она попала, а затем начинает там размножаться. Так формируется первичный очаг инфекции.
2. Распространяется из первичного очага в глубжележащие ткани.
3. Всасывание бактерии со всеми ее ферментами и токсинами в кровь, а дальше псевдомонада с кровотоком разносится по остальным органам. Так, появление флегмоны мягких тканей может на том этапе привести к формированию пневмонии, пиелонефрита и даже поражения вещества головного мозга.

Основные симптомы синегнойной инфекции

Приведем ниже признаки заболеваний, вызванных Pseudomonas aeruginosa, когда лечение антибиотиками еще не проводилось. Если же человек получал терапию, клиническая картина (то есть, симптомы) чаще всего смазанные, выраженные неярко.

• боль в горле, усиливающаяся при глотании;
• повышение температуры;
• красные и отечные миндалины;
• трещины на губах.

Если синегнойная инфекция развивается в горле , то появляются:

• кашель, обычно сухой, возникающий после першения или дискомфорта в горле, усиливается при принятии горизонтального положения;
• повышение температуры;
• слабость;
• быстрая утомляемость.

Синегнойная палочка в ухе становится причиной наружного отита, который проявляется:

• болью в ухе;
• появлением из него желто-зеленовато-кровянистого густого отделяемого;
• ухудшением слуха;
• повышением температуры.

Для обращения к ЛОР-врачу должно быть достаточно одних только гнойных выделений из уха. Самолечение опасно, так как наружный отит синегнойной этиологии способен быстро прогрессировать, приводя к воспалению среднего уха, скоплению гноя в воздухоносных пазухах сосцевидного отростка, и даже к воспалению мозговых оболочек.

Если достаточное количество псевдомонад оказалось в кишечнике, развиваются симптомы инфекционного гастроэнтероколита. Это:

Это ряд заболеваний – пиелонефрит, цистит, уретрит – которые диагностируются по наличию синегнойной палочки в моче.

1. со сниженным иммунитетом;
2. имеющие аномалии развития органов мочеполовой системы;
3. страдающие почечно-каменной болезнью;
4. которым часто приходится катетеризировать мочевой пузырь (например, при аденоме простаты).

Симптомы псевдомонадных поражений мочевыводящей системы не специфичны. Это боль в пояснице, режущие боли при мочеиспускании, болезненные позывы к мочеиспусканию, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, повышение температуры, изменение цвета и запаха мочи.

Самое опасное из этих заболеваний – пневмония. Она редко развивается у совершенно здорового до этого человека, только – у детей первых двух лет жизни. У взрослых же синегнойная палочка активно поселяется только:

1. в большом количестве застойной слизи – при муковисцидозе, хроническом бронхите, бронхоэктатической болезни;
2. если проводился перевод человека на искусственное (аппаратное) дыхание. Это могло возникнуть при наркозе, но чаще – если у него развилась вирусная пневмония, ботулизм, миастения или нарушение сознания.

Синегнойная пневмония протекает с повышением температуры, признаками интоксикации (слабость, отсутствие аппетита, тошнота) и дыхательной недостаточности (это одышка, чувство нехватки воздуха). Отходит слизисто-гнойная мокрота.

Еще до получения результатов бактериологического посева мокроты синегнойную инфекцию в легких можно заподозрить, если рентген показывает большие участки воспаления, которые не исчезают и даже могут увеличиваться по площади после начала антибактериальной терапии.

Вначале на месте попадания бактерии развивается фолликулит – гнойничок, посредине которого находится волос, а вокруг – розовый ободок. Такой элемент зудит, но не болит. Если иммунитет человека оказывает сопротивление, то фолликулитом дело и ограничивается. На его месте возникает коричневая или желтоватая корка, потом некоторое время может сохраняться темное пятно.

Если инфекция проникла в глубокие слои кожи, особенно если травмированный участок поместили во влажную среду (не сменили повязку или памперс у ребенка), или синегнойная палочка поселилась на ожоговой поверхности, появляются такие симптомы:

• сине-зеленое гнойное отделяемое из раны;
• покраснение пораженного участка, которое может распространяться по площади;
• на ранах появляется фиолетовая, черная или коричневая корочка;
• после отторжения одной корочки на ее месте образуется вторая.

Процесс может закончиться:

1. выздоровлением;
2. гангреной – отмиранием тканей на всю глубину;
3. абсцессом – отграниченной полости, заполненной гноем;
4. сепсисом, когда инфекция всасывается в кровь, а затем ею разносится по внутренним органам, нанося им повреждения различной степени тяжести.

P.aeruginosa может вызывать ее и:

• остеомиелит;
• инфекции глаз: гнойный конъюнктивит, язву роговицы, гнойное поражение всех оболочек глаза;
• эндокардит – воспаление внутренней оболочки сердца;
• менингиты, менингоэнцефалиты. В том случае бактерия попадает в нервную систему или при операциях на ней, или в результате спинальной анестезии, или – с током крови из пораженного синегнойной палочкой органа.

Синегнойная инфекция у детей

Синегнойная палочка у ребенка может попадать в разные органы и ткани:

Как распознать синегнойную инфекцию

Медики высказывают предположение, что лечение синегнойной палочки потому и сложное, что:

• человек длительно не обращается за медицинской помощью, ведь во многих случаях (кроме поражения кожи) заболевание имеет вялое течение;
• часто прибегает к самолечению первыми предложенными в аптеке антибиотиками, в результате чего бактерия приобретает к ним устойчивость;
• редко сразу же производится бактериологическое исследование – посев биоматериала на питательные среды.

Выявить синегнойную палочку можно, если произвести бакпосев:

• отделяемого из раны или дренажа;
• мокроты – при кашле;
• ожоговой поверхности;
• крови – в любом случае, для исключения сепсиса;
• мочи – если в общем ее анализе есть признаки инфекции мочевыводящих путей.

Одновременно с определением типа P.aeruginosa бактериологи должны провести тест на чувствительность бактерии к антибактериальным средствам, чтобы знать, какие антибиотики подойдут против конкретной синегнойной палочки.

Лечение синегнойной инфекции

Оно проводится только в стационаре. Почему?

1. Если доза микроба была значительной, лечение синегнойной палочки антибиотиками – а только оно может вылечить, а не замаскировать симптомы – вызывает распад микробных тел, что может вызвать шок.
2. Только врач может определить целесообразность антибиотикотерапии. Так, здесь важен не только сам факт обнаружения бактерии, но ее количество и тот материал, из которого она выделена.
3. Врач имеет знания, которые помогут искоренить синегнойную инфекцию. Он знает, сколько дней нужно применять тот или иной антибиотик, в каком случае его нужно менять.
4. Только в стационаре есть возможность несколько раз в сутки вводить пациенту внутривенные и внутримышечные инъекции, правильно и практически ежедневно проводить исследование крови или мочи, проводить хирургические вмешательства.

Нужно решать, как лечить синегнойную палочку, если она определяется:

• в крови – в любом количестве;
• в мокроте – не менее 10 5 КОЕ/мл (КОЕ – колониеобразующие единицы);
• в ране – не менее 10 4 КОЕ/мл;
• в моче – более 10 5 КОЕ/мл.

Основное лечение – антибиотики, которые должны сначала вводиться внутривенно, затем – при доказанной их эффективности – переходят на внутримышечное введение. На конечном этапе лечения можно переходить на таблетированные антибактериальные препараты.

Одновременно с системным введением антибиотиков обязательно промывание инфицированных полостей антисептическими растворами. Так, при цистите и уретрите мочевой пузырь промывается через вводимый катетер. Если к моменту выявления синегнойной палочки в мокроте больной находится на ИВЛ, то его трахея и бронхи также могут промываться антисептиками. Раны промываются по дренажу.

В случае синегнойной палочки оправдано такое лечение, когда начинают его в зависимости от тяжести состояния, назначая с самого начала антибиотики более широкого спектра:

Минимальный курс антибактериальной терапии – 7 суток, но отменять антибиотики должен только специалист, который будет ориентироваться и на клиническую картину, и на данные анализов – клинического и бактериологического.

Дополнительное лечение

Это – лечение того заболевания, на фоне которого развилась синегнойная инфекция (муковисцидоз, иммунодефицитные состояния) бактериофаг и введение антисинегнойных антител.

Синегнойная палочка может быть уничтожена не только антибиотиками, но и специально созданным незаразным вирусом – антисинегнойным бактериофагом. Перед его назначением нужно предварительно определять к нему чувствительность.

Бактериофаг эффективен при местном его введении вместе с антибиотиками. Так, он может быть доставлен в кишечник внутрь или в виде клизмы, во влагалище и мочевой пузырь – по тонкому катетеру. Его можно вводить в плевральную полость, почечные лоханки и пазухи носа, предварительно установив туда дренаж.

Бактериофаг может применяться и для детей, даже новорожденных и недоношенных.

Ее название – Псевдовак, которую готовят индивидуально, на основании выделенного у больного штамма.

Это жидкая часть крови, которую можно получить, если донору вводить неопасные для его здоровья дозы синегнойной палочки. Тогда его организм начинает синтезировать защиту против бактерии – антитела. Больше всего их содержится в плазме, которую – с учетом группы крови – вводят больному.

Профилактика синегнойной инфекции

Избежать инфекции можно, если:

• своевременно лечить инфекции: кариозные зубы, миндалины, ранки;
• поддерживать иммунитет на достаточном уровне, закаливаясь, питаясь растительной и молочнокислой пищей, занимаясь спортом, поддерживая чистоту тела;
• следить за чистотой помещения;
• планово проходить врачебные осмотры.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: муковисцидоз, Pseudomonas aeruginosa, тобрамицин, cystic fi brosis, tobramycin

Муковисцидоз относится к редким (орфанным) болезням: в России встречается менее чем у 10 больных на 100 000 населения. Муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы (код по Международной классификации болезней 10-го пересмотра Е84.0–84.9), – это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся поражением всех экзокринных желез. Его частота варьирует в разных популяциях среди представителей белой расы от 1:377 новорожденных в ряде графств Англии до 1:90 000 у азиатов на Гавайях. В России частота муковисцидоза в среднем превышает 1:10 000 новорожденных в зависимости от географической принадлежности. Риск рождения больного муковисцидозом в семье гетерозиготных (здоровых) носителей составляет 25%. Гетерозиготным носителем является каждый двадцатый европеец [1].

В пульмонологических педиатрических стационарах больные муковисцидозом составляют обычно 10–15%. Повышение средней продолжительности жизни больных (более 35 лет в нашей стране) при ранней инвалидизации требует оптимизации постоянно проводимого лечения.

Достижения клинической практики за последние 40 лет позволили значительно увеличить продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом [2]. Сегодня в ряде европейских стран медиана выживаемости таких пациентов колеблется между 30 и 40 годами [3].

Решающими факторами, предопределяющими прогноз заболевания, являются прежде всего контроль над легочной инфекцией и достижения в области питания. Однако 95% пациентов с муковисцидозом умирают вследствие дыхательной недостаточности.

Pseudomonas aeruginosa – наиболее распространенный патоген, вызывающий хроническую инфекцию при муковисцидозе. Хроническая инфекция P. aeruginosa развивается у большинства пациентов с муковисцидозом. К взрослому возрасту насчитывается порядка 80% таких больных, и хроническая инфекция P. aeruginosa является основной причиной повышения смертности [4].

Выявление хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa

В настоящее время общепринятых способов выявления хронической инфекции P. aeruginosa не существует. Большинство используемых методов базируется на результатах микробиологического посева культур мокроты. Однако современная помощь пациентам с муковисцидозом, особенно успехи протоколов терапии ранней инфекции, лишают подобные методы актуальности.

Хроническая инфекция может быть определена как инфекция, которая персистирует несмотря на терапию и иммунный противовоспалительный ответ организма. Более того, в противоположность бактериальной хроническая колонизация характеризуется персистирующей патологией и ответом иммунной системы. Данный подход требует, в частности, измерения уровня антител к P. аeruginosa . Способы определения хронической инфекции P. aeruginosa при муковисцидозе, применяемые ранее как в практических, так и в исследовательских целях, приведены в таблице [5–7].

У пациентов с муковисцидозом хроническая эндобронхиальная инфекция P. aeruginosa ассоциирована с большей частотой легочного обострения, снижением функции легких и высоким процентом смертности [8].

Ранние штаммы P. aeruginosa высокочувствительны к антибиотикам и присутствуют в низких концентрациях. Таким образом, эрадикация P. aeruginosa возможна до того, как инфекция станет хронической [9].

Пионером в области терапии ранней инфекции P. aeruginosa является клиника муковисцидоза Дании. Наблюдения показали, что ранняя антибактериальная терапия улучшает долгосрочные исходы [10].

Последние 20 лет в мире с большим успехом применяются ингаляционные антибиотики, заменившие традиционные курсы парентеральной антибактериальной терапии при первом высеве P. aeruginosa и ставшие основными в базисной терапии хронической инфекции [11].

Ингаляционный путь введения позволяет создать высокие концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции и преодолеть резистентность микроорганизмов при низком риске системных побочных эффектов.

На сегодняшний день антибиотики для ингаляционного введения представлены в первую очередь тобрамицином и полимиксином. За рубежом применяют также раствор азтреонама [12].

Эрадикация P. aeruginosa признана стандартом терапии в мире. Между тем вопрос об эффективных режимах остается дискутабельным. Например, во многих европейских странах широко распространена комбинация ингаляций раствора колистина и пероральной формы ципрофлоксацина (обычно в течение трех месяцев). В то же время в Северной Америке 28-дневный курс ингаляций раствором тобрамицина считается наиболее применимым антибиотиком в сочетании с ципрофлоксацином в пероральной форме или без такового [13].

Колистиметат натрия – циклический полипептидный антибиотик, производное Bacillus polymyxa varietas colistinus , относится к группе полимиксинов. Благодаря катионной природе полимиксиновые антибиотики повреждают клеточные мембраны и оказывают бактерицидное действие в отношении грамотрицательных бактерий. Важный момент: даже при длительном ингаляционном применении препарата к нему практически не развивается резистентность P. aeruginosa [11].

Тобрамицин. Аминогликозид тобрамицин – антибактериальный препарат, который ингибирует синтез белка, необратимо связываясь с бактериальной рибосомой 30S. Он эффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Применение тобрамицина для ингаляций у больных муковисцидозом оправдано с точки зрения доказательной медицины и рекомендовано международными руководствами по лечению инфекции легких, вызванной P. aeruginosa [14]. В настоящее время на российском рынке раствор тобрамицина для ингаляций представлен несколькими лекарственными формами.

Тоби Подхалер – инновационный препарат, обладающий всеми достоинствами классического варианта раствора тобрамицина. Тоби Подхалер представляет собой капсулы с порошком для ингаляций; 28 мг тобрамицина в виде активного вещества (ПульмоСферы) упакованы в капсулы и распыляются из портативного порошкового ингалятора Т-326. Рекомендованная доза для больных муковисцидозом – четыре капсулы два раза в день. То есть общая дневная доза составляет 224 мг тобрамицина.

В течение последних нескольких лет опубликованы результаты ряда важных клинических исследований, касающихся терапии ранней инфекции P. aeruginosa .

В ходе четырех исследований был сделан вывод: 28-дневный курс терапии ингаляционной формой тобрамицина в целом эффективен для эрадикации P. aeruginosa . Более длительные и повторные курсы терапии ингаляций тобрамицина с добавлением пероральной формы ципрофлоксацина или использование в течение трех месяцев ингаляций колистина в сочетании с пероральным ципрофлоксацином неэффективны.

1. В исследовании ELITE (сравнение 28- и 56-дневного курса ингаляционной формы тобрамицина для терапии ранней инфекции P. aeruginosa ) применяли два режима терапии ингаляционной формой тобрамицина. Всего рандомизировано 88 пациентов, включено 65 человек. Результаты показали высокую эффективность ингаляционной формы тобрамицина в эрадикации P. aeruginosa при ее первом высеве как при 28-дневном, так и при 56-дневном курсе. Доказано преимущество короткого курса перед более длительным [15].

2. В исследовании EPIC сравнивали четыре режима, включая ингаляционную форму тобрамицина, терапии ранней инфекции P. aeruginosa. Цель исследования – сравнить лечение, назначаемое четыре раза в год независимо от результатов посева мокроты (culture-based), и терапию, назначаемую только при положительном высеве P. aeruginosa четыре раза в год (cycled therapy) в сочетании с системным (ципрофлоксацин) и ингаляционным (раствор тобрамицина для ингаляций) антибиотиком. 304 пациента были поровну рандомизированы на четыре группы:

• первая: циклический раствор тобрамицина для ингаляций и ципрофлоксацин перорально;
• вторая: циклический раствор тобрамицина для ингаляций и плацебо перорально;
• третья: раствор тобрамицина для ингаляций только при положительном высеве и ципрофлоксацин перорально;
• четвертая: раствор тобрамицина для ингаляций только при положительном высеве и плацебо перорально.

Циклическая терапия предусматривала применение раствора тобрамицина по 300 мг два раза в сутки в течение 28 дней и ципрофлоксацина по 15–20 мг/кг два раза в сутки или плацебо перорально первые 14 дней.

Исследование показало, что оба вида терапии одинаково эффективны в отношении таких клинических точек, как обострение, функция легких, а также в отношении результатов микробиологического мониторинга. Все режимы терапии оказались высокоэффективными. Добавление ципрофлоксацина к ингаляционной форме тобрамицина не отразилось на улучшении результата лечения. Монотерапия ингаляционным тобрамицином так же эффективна, как и более агрессивные схемы лечения ранней инфекции P. aeruginosa [16].

3. Исследование эффективности раствора тобрамицина для ингаляций совместно с пероральной формой ципрофлоксацина с эффективностью раствора колистина для ингаляций с пероральной формой ципрофлоксацина для терапии ранней инфекции P. aeruginosa . Исследование проводилось в 2008–1013 гг. Всего участвовало 223 пациента. Из них 105 составили группу колистина и ципрофлоксацина, 118 – группу тобрамицина и ципрофлоксацина. Около 50% пациентов каждой группы имели предшествующую инфекцию P. aeruginosa до начала курса. Эрадикация инфекции (три отрицательных анализа в течение последующих шести месяцев) составила 63% в группе колистина и ципрофлоксацина и 65% – в группе тобрамицина и ципрофлоксацина. Как показали результаты, 28-дневный курс ингаляций колистина и терапия тобрамицином совместно с пероральным ципрофлоксацином одинаково эффективны [17].

4. В исследовании с участием 58 пациентов (29 в каждой группе) сравнивали эффективность тобрамицина для ингаляций в течение 28 суток с таковой ингаляционного колистина и пероральной формы ципрофлоксацина в течение трех месяцев в терапии ранней инфекции P. aeruginosa . Эрадикация в конце курса лечения была схожей: 90% в группе ципрофлоксацина и колистина и 79% – в группе тобрамицина. Как показали результаты, трехмесячная терапия ингаляционным колистином вместе с пероральной формой ципрофлоксацина и 28-дневный курс монотерапии тобрамицином имеют высокую и схожую эффективность с 80–90%-ной эрадикацией P. aeruginosa по окончании курса лечения [18].

Исследования порошковой формы тобрамицина

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое мультицентровое исследование эффективности и безопасности порошковой формы тобрамицина (TIP) EVOLVE. TIP сравнивали с плацебо в течение трех 28-дневных курсов лечения с 28-дневным интервалом. Дизайн первого курса: рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. Дизайн последующих: открытые перекрестные исследования, в которых пациенты группы плацебо начинали получать активную терапию. В исследовании участвовало 140 больных муковисцидозом с хронической инфекцией P. aeruginosa . Конечной точкой являлся показатель объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1 ) на 28-й день терапии.

Показано, что ингаляции порошковой формы тобрамицина в дозе 112 мг были эффективны и хорошо переносились пациентами с инфекцией P. aeruginosa . Применение тобрамицина улучшало легочную функцию, снижало количество высеваемых штаммов P. aeruginosa , уменьшало количество госпитализаций и использования других антибиотиков (по сравнению с группой плацебо). Достигнутое повышение показателя ОФВ 1 сохранялось при последующих циклах лечения [19].

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование EAGER. Пациенты с муковисцидозом в соотношении 3:2 были рандомизированы на группу TIP ( tobramycin inhalation solution ) 112 мг и группу раствора тобрамицина для ингаляций TOBI 300 мг/5 мл. Длительность терапии составила три цикла по 28 дней каждый с последующим 28-дневным перерывом. Всего в исследовании участвовало 517 пациентов: 308 вошли в группу TOBI, 209 – в группу TIP. Как показали результаты исследования, TIP хорошо переносился пациентами и был схож с TOBI в терапии хронической инфекции P. aeruginosa у пациентов с муковисцидозом, профиль безопасности также схож с TOBI [20].

Брамитоб. Антибиотик предназначен для базисной терапии больных муковисцидозом с инфицированием дыхательного тракта P. aeruginosa . Один пластиковый флакон ингаляционной формы препарата содержит 300 мг тобрамицина в 4 мл (75 мг/мл) 0,45%-ного раствора хлорида натрия (рН = 5,5). Проведено несколько убедительных исследований эффективности и безопасности данной формы раствора тобрамицина.

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности раствора тобрамицина. В исследовании участвовали 59 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и инфекцией P. aeruginosa . Препарат назначали на четыре недели с последующим четырехнедельным периодом отмывки washout. Результаты показали статистически значимое улучшение ОФВ 1 и микробиологических показателей, а также хорошую переносимость и безопасность препарата (по сравнению с плацебо) [21].

Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности препарата. В исследовании приняло участие 247 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Пациенты получали ингаляции раствором тобрамицина в течение шести месяцев (три on-/off-цикла по 28 дней). Результаты показали улучшение показателей ОФВ 1 и микробиологических параметров, уменьшение частоты госпитализаций, применения парентеральных антибиотиков и количества дней пропуска школы/рабочих дней, увеличение индекса массы тела (ИМТ) (по сравнению с плацебо) [22].

Рандомизированное открытое сравнительное исследование (CT-03, прямое сравнительное исследование vs Тоби). В исследование включено 324 пациента в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Пациенты получали четрехнедельную терапию с последующим четырехнедельным периодом отмывки washout. Результаты продемонстрировали улучшение ОФВ 1 , сопоставимое с Тоби (без статистически значимых различий). Снижение плотности обсемененности мокроты, сопоставимое с Tоби (без статистически значимых различий). Отмечался схожий профиль безопасности.

Открытое исследование (пациенты, включенные в исследование CT-03, продолжили терапию препаратом Брамитоб в течение 48-недель). В исследовании участвовали 209 пациентов в возрасте ≥ 6 лет с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Длительность – 48 недель (шесть дополнительных on-/off-циклов по 28 дней). Результаты: улучшение параметра ОФВ 1 , достигнутое в ходе исследования CT-03, сохранялось на фоне лечения в течение 48 недель (дополнительно) препаратом Брамитоб. Хороший профиль безопасности подтвержден в течение одногодичного исследования [23].

Имеются публикации, свидетельствующие об эффективном применении указанных форм тобрамицина и в Российской Федерации [24, 25].

В отделении пульмонологии и аллергологии Научного центра здоровья детей раствор для ингаляций 60 мг/мл Тобрамицина-Гобби впервые был назначен в 2011–2012 гг. четырем детям (возраст 3–5 лет) с муковисцидозом и хронической инфекцией P. aeruginosa . Терапия включала в себя повторные курсы внутривенной антибактериальной терапии двумя препаратами: бета-лактамами и аминогликозидами (длительность 14 дней) в сочетании с ингаляциями раствора тобрамицина. Родители пациентов подписали информированное согласие на проведение терапии. Терапия раствором тобрамицина назначалась по общепринятой схеме: 28 дней – терапия, 28 дней – перерыв. Проведено шесть курсов терапии, то есть общий срок лечения составил 12 месяцев. Микробиологический мониторинг мокроты проводили после каждого курса терапии (каждые 56 дней). Один пациент прекратил терапию после второго курса из-за выраженного кашля, трое были пролечены в течение года с хорошей переносимостью препарата. Регулярный мониторинг мокроты показал, что эрадикация (отсутствие роста P. aeruginosa в образцах мокроты в течение 12 месяцев) достигнута у всех трех пациентов и длилась 27, 28 и 29 месяцев соответственно.