Лобзин ю в хламидийная инфекция

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Вайншенкер Юлия Исааковна, Ивченко И. М., Нуралова И. В., Цинзерлинг В. А., Созина А. В.

При обследовании 38 больных с эпилепсией, последствиями черепно-мозговых травм, сосудистыми, перинатальными и другими заболеваниями ЦНС, ассоциированными с Chlamydia sрр. (С.), выявлена роль внутриклеточной С. инфекции в поражении вещества и сосудов ЦНС, а также ее характерные признаки. До антихламидийной терапии у 89 % больных были обнаружены иммунологические маркеры демиелинизации (олигоклональный IgG, свободные легкие цепи) и у 83 % васкулопатии и васкулитов (антитела к β-2 гликопротеинам IgG, антитела к эндотелию, антитела к С1-q фактору комплемента, криоглобулины). При этом С. не были выявлены культуральным и ПЦР методами у 47 % больных в ликворе при демиелинизации и у 63 % больных в крови при васкулите. На фоне терапии обнаруженные маркеры исче-зали, а С. выявляли в этих материалах, что сопровождалось улучшением состояния больных по основному заболеванию. Результаты морфологического исследования подтвердили наличие внутрии внеклеточных форм С., пролиферации глии, демиелинизации и васкулита. Показано, что маркерами обсуждаемой С-инфекции служат сочетанные патогены Bacteroides fragilis в патогенной капсульной форме, human herpesvirus-6, Epstein-Barr virus (р

Chronic chlamydia infection as a cause of the central nervous system demyelination and vasculitis. Certain aspects of diagnosing

In a series of 38 patients suffering from epilepsy, sequelae of head injury, vascular, perinatal and other CNS diseases associated with Chlamydia spp. (C.) the role of intracellular C. infection in CNS substance and vessel damage, as well as its specifi c signs, were determined. Before antichlamydial therapy was initiated, demyelination markers (oligoclonal IgG, free light chains) were found in 89 % of the patients, vasculopathy and vasculitis markers (antibodies to β-2 IgG glycoproteins, antibodies to endothelium, antibodies to the complement C1-q factor, cryoglobulins) in 83 %. Cerebrospinal fl uid C. was not revealed in 47 % of demyelination patients and blood C. in 63 % of vasculitis patients using cultural and PCR methods. The markers found disappeared with the therapy, and the material demonstrated presence of C. accompanied by the improvement of the patients' state concerning the major disease. Results of morphologic studies proved the presence of intraand extracellular C. forms, glial proliferation, demyelination and vasculitis. It was shown that the combined pathogenes, i. e. Bacteriodes fragilis in its pathogenic capsulated form, human herpesvirus-6, Epstein-Barr virus, serve the markers of the infection considered (p

Ю. И. Вайншенкер1, И. М. Ивченко1, И. В. Нуралова1, В. А. ^терлит1’’ 6, А. В. Созина4,

Л. Б. Куляшова5, Л. А. Березина5, О. В. Нарвская5

ХРОНИЧЕСКАЯ ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ КАК ПРИЧИНА ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ И ВАСКУЛИТА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ

Институт мозга человека РАН, Санкт-Петербург

^Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург

’Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет 4Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова 5Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Л. Пастера

6Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Опасность для человека представляют три вида семейства Chlamуdiaceae: Ghlamydia trachomatis, Chlamydophilapsittaci, Chlamydophilapneumoniae — их биологические свойства и роль в развитии некоторых заболеваний освещены в литературных источниках [1, 3-5]. Однако, несмотря на многолетнюю историю изучения хламидийной инфекции, характер и патогенез поражения сосудистой и нервной систем хламидиями изучен недостаточно.

При гистологическом исследовании биопсийного и аутопсийного материала и культивировании in vitro С. pneumoniae находили во всех слоях сосудистой стенки, в атеросклеротических бляшках, стенках артериальных аневризм 9. При интраназальном заражении мышей С. рneumoniae ее обнаруживали в обонятельных луковицах, что коррелировало с результатами аутопсий при болезни Альцгеймера [10]. С. trachomatis проявляла способность проникать и репродуцироваться в астроглиальных клетках головного мозга крыс. При инфицировании мышей С. trachomatis и C. рsittaci наблюдалось поражение как периферической нервной системы в виде набухания эндоневрия, периневрия, так и сосудистой системы в виде стаза и периваскулярной инфильтрации лимфоидными клетками. Элементарные тельца хламидий выявляли в аксоплазме немиелинизированных волокон и среди искривленных ламелл миелина в мякотных волокнах [11, 12].

Обоснованно считают, что хламидийная инфекция встречается чаще, чем диагностируется. При острых инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС бактериальной и вирусной природы у взрослых инфицированность хламидиями составляла в случае

C. trachomatis — 12,7 %, С. рneumoniae — 23,8 %, C. psittaci — 16,4 % [13]. Эти возбудители были выявлены при серозных менингитах, реже — энцефалитах, энцефаломиелите, миелите и др. Патологию периферической нервной системы описывали в форме поражения III, V, VII пары черепных нервов, плечевой плексопатии, радикулита, менингорадикулита, полиневропатии, полирадикулоневропатии. Однако специфических клинических признаков острого хламидийного поражения нервной системы не определено. Считают, что оно усугубляет течение другого нейроинфекционного заболевания и увеличивает резидуальные проявления, но патогенетическая основа этого явления остается не раскрытой 12. Вместе с тем при развитии острого инфекционно-воспалительного заболевания нервной системы пациенты все же получают этиотропное лечение в условиях профильного лечебного учреждения.

Более значимую медико-социальную проблему, на наш взгляд, представляют хронические варианты течения хламидийной инфекции с поражением нервной системы. Так, у новорожденных поражения ЦНС, обусловленные C. trachomatis, нередко протекают без интоксикации, при этом неврологический дефицит ошибочно связывают с перенесенной родовой травмой и/или гипоксией в родах. В результате такие больные дети с диагнозами энцефалопатия и малая мозговая дисфункция длительно без эффекта получают лечение у неврологов [16]. В настоящее время активно дискутируют по поводу роли С. рneumoniae в развитии демиелинизирующих (рассеянный склероз) и дегенеративных (болезнь Альцгеймера) заболеваний нервной системы. Обсуждается роль хламидийной инфекции в развитии различных системных васкулитов с поражением ЦНС, а также атеросклероза [2, 9, 15, 17-20].

Значительную сложность в изучении хронической хламидийной инфекции связывают с часто наблюдающимися ассоциациями хламидий различных видов и с другими микроорганизмами: они способствуют адаптации хламидий к внутриклеточному существованию, усиливают вирулентность всех ассоциантов и их резистентность к лечению [1, 7, 18, 19]. Так, нередко при различных иммунологически-опосредованных заболеваниях нервной и сосудистой систем выявляют бактериальные и вирусные патогены, однако целенаправленно хламидии не определяют и, соответственно, их возможную роль в развитии патологии не рассматривают.

В наших предшествующих работах [21, 22] было показано, что хроническая хла-мидийная инфекция в ЦНС сопровождается появлением в ликворе или в ликворе и сыворотке крови таких маркеров иммунологически-опосредованного демиелинизирующего поражения ЦНС, как олигоклональные IgG и свободные легкие цепи. В исследовании были учтены различные микробные ассоциации, однако лишь санация ЦНС от хламидий сопровождалась полной нормализацией этих показателей.

Таким образом, представляется актуальным дальнейшее изучение патогенеза хронической хламидийной инфекции с выявлением характера и диагностических маркеров

поражения вещества и сосудов ЦНС, а также признаков, указывающих на вероятное присутствие возбудителя, что и явилось целью настоящего исследования.

Материалы и методы. Обследовано 38 больных (мужчин — 31, женщин — 7 от 13 до 63 лет) с выявленной хламидийной инфекцией с поражением ЦНС. Их диагнозы до выявления хламидийной инфекции были следующие: перинатальная патология с судорожными или бессудорожными приступами — 6, эпилепсия — 4, психовегетативный синдром — 5, недостаточность кровообращения в головном/спинном мозге с эпизодами острых тромбозов/геморрагий — 4, демиелинизирующие заболевания неясной этиологии — 2, дегенеративные заболевания головного и спинного мозга — 2, последствия тяжелой черепно-мозговой травмы — 15.

Всем больным проводилось комплексное неврологическое, клинико-лабораторное исследование. Кроме того, проанализированы результаты одного посмертного морфологического исследования посттравматического менингоэнцефалита. Различные бактериальные и вирусные возбудители выявляли в следующих видах биологического материала: соскобы из носоглотки, коньюнктивы, кровь, ликвор, параллельно молекулярно-генетическим (полимеразная цепная реакция, ПЦР) методом и культуральным методом с определением чувствительности к антибиотикам на культуре клеток. Специфические антитела к различным видам хламидий и хламидофил определяли иммунологическим методом (иммуноферментным анализом, ИФА) в сыворотке крови. У всех 38 больных в ликворе и сыворотке крови исследовали иммунологические маркеры демиелинизации: олигоклональный IgG (ОП) — методом изоэлектрофокусирования и каппа- и лямбда-свободные легкие цепи (СЛЦ) — методом ИФА. Дополнительно у 23 больных в сыворотке крови выявляли иммунологические маркеры васкулопатии и васкулитов крупных и мелких сосудов: антитела к бета-2 гликопротеину I класса IgG (атБ2ГП) — методом ИФА; антитела к эндотелию (АЭат) — методом непрямой реакции иммунофлюоресценции; антитела к С 1-q фактору комплемента (атС 1q) — методом ИФА; криоглобулины (КГ) с оценкой криокрита, определяемого по соотношению объема криопреципитата к объему сыворотки, и активности ревматоидного фактора (РФ) — методом реакции агглютинации частиц латекса (РАЛ). С-реактивный белок (СРБ) выявляли методом РАЛ. Все пациенты получали комплексное, поэтапное лечение от выявленных возбудителей по схемам и методам, разработанным в Институте мозга человека РАН.

Статистическую обработку полученных результатов по сравнению частотных характеристик выявляемых признаков осуществляли с использованием метода максимального правдоподобия хи-квадрат, хи-квадрат с поправкой Йетса, хи-квадрат Пирсона, одностороннего и двустороннего точного метода Фишера.

Результаты и их обсуждение. При первичном обследовании хламидии не были обнаружены в ликворе и/или крови у 11 (29 %) больных (при этом у одного пациента не выявлено ни одного микробного агента, а у 10 — только сочетанная инфекция). Хламидии обнаружены в ликворе, но не в крови, у 8 (21 %) пациентов; выявлены в крови и не определены в ликворе — у 6 (16 %); отмечены во всех исследуемых биологических материалах — в ликворе, крови и первичных очагах—у 13 (34 %) больных. Титр специфических антихламидийных антител колебался от 1/8 до 1/64, при этом у 8 (21 %) больных антитела вообще не были обнаружены; среди остальных 30 пациентов антитела к C. trachomatis выявлены у 24 (80 %), С. рneumoniae—у 18 (60 %), C. psittaci—у 3 (10 %). У 13 (43 %) больных одновременно присутствовали антитела к различным видам хламидий.

Спектр бактериальных и вирусных возбудителей, выявленных у больных, представлен в табл. 1. У одного пациента могли присутствовать несколько возбудителей-ассоциантов. Достоверно чаще по комплексу использованных статистических критериев наблюдались:

Bacteroides fragilis в патогенной капсульной форме — у 66 % больных, вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) — у 66 %, а также вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) — у 47 % больных (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Ликвор 4 (10) 5 (13) 4 (10) 0 1 (3) 18 (47) 3 (8) 0 2 (5) 2 (5)

Кровь 3 (8) 5 (13) 5 (13) 2 (5) 0 12 (32) 2 (5) 0 0 0

Соскоб со слизистой носоглотки/ коньюнктивы 19 (50) 15 (39) 5 (13) 8 (21) 0 19 (50) 5 (13) 4 (10) 0 0

Примечание. Возбудитель считался выявленным при определении его методом ПЦР и/или культуральным методом. ВГЧ-6 — вирус герпеса человека 6 типа, ВЭБ — вирус Эпштейна-Барр, ЦМВ — ци-томегаловирус, ВПГ-1, 2 — вирус простого герпеса 1, 2 типа, ЭВ — энтеровирусы, БФ — B. fragilis в патогенной капсульной форме, Микоп. — микоплазма, Уреап. — уреаплазма, Стаф. — метициллин-резистентный стафилококк, МБТ — микобактерия туберкулеза.

Среди больных с хроническим хламидийным поражением ЦНС весьма часто (у 89 %) выявляли иммунологические признаки воспалительной демиелинизации (р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Микроскопические ] я при хронических хламидийных поражениях головного мозга

А — участок разрежения и вакуолизации белого вещества головного мозга. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100; Б — сателлитоз и небольшие скопления глиальных клеток. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200;

В — вне-и внутриклеточные тельца, сходные с хламидиями, вблизи кровеносного сосуда. Окраска реактивом Шиф-фа по Шабадашу. Ув. 600; Г — специфическое свечение антигена C. trachomatis в нервной клетке. Люминисцентная

микроскопия. Ув. 1000.

от вида возбудителя существенную роль играют воспалительные иммунологически-опосредованные процессы, сопровождающиеся демиелинизизацией и поражением сосудов. Хламидии нередко наблюдаются в ассоциациях с другими бактериями и вирусами.

В связи с этим в диагностике хронической хламидийной инфекции наряду с непосредственным выделением хламидий целесообразно учитывать и ее характерные проявления: типичные бактериальные и вирусные ассоцианты (B. fragilis в патогенной кап-

Результаты выявления хламидий в различных видах биологического материала при демиелинизации и поражении сосудов при первичном обследовании и в динамике

на фоне лечения, абс. (%)*

Материал, в котором хламидии выявлены** Демиелинизация (n = 34) Васкулит/васкулопатия (n = 19)

Первично В динамике Первично В динамике

Отсутствуют (или только в носоглотке/конъюнктиве) 11 (32) 0 8 (42) 0

Только в ликворе 6 (18) 7 (21) 4 (21) 0

Только в крови 5 (15) 0 4 (21) 1 (5)

В ликворе и в крови 12 (35) 27 (79) 3 (16) 18 (95)

*Выявление хламидий проводили повторно во всех материалах после курса лечения, направленного против возбудителей-ассоциантов.

**Хламидии выявляли культуральным методом и/или методом ПЦР.

Механизмы хламидийного поражения и роль сочетанной инфекции в реализации иммунологически-опосредованных поражений нервной и сосудистой систем нуждаются в дальнейшем изучении.

1. Лобзин Ю. В., Лященко Ю. И., ПознякА. Л. Хламидийные инфекции: Руководство для врачей. СПб., 2003. 399 с.

2. Stratton C. W., Mitchell W. M., Sriram S. Does Chlamydia pneumoniae play a role in the pathogenesis of multiple sclerosis? // J. Med. Microbiol. 2000. Vol. 49. № 1. P. 1-3.

3. Beatty W. L., Morrison R. P., Byrne G. I. Reactivation of persistent Chlamydia trachomatis infection in cell culture // Infect. Immun. 1995. Vol. 63. P. 199-205.

4. Byrne G. I., OjciusD. M. Chlamydia and apoptosis: life and death decisions of an intracellular pathogen // Nat. Rev. Microbiol. 2004. Vol. 2. № 10. P. 802-808.

5. Kuo C. C., Jackson L. A., Campbell L. A. Grayston J. T. Chlamydia pneumoniae (TWAR) // Clin. Microbiol. Rev. 1995. Vol. 8. Р. 451-461.

6. Godzik K. L., O'Brien E. R., Wang S. K., Kuo C. C. In vitro susceptibility of human vascular wall cells to infection with Chlamydia pneumoniae // J. Clin. Microbiol. 1995. Vol. 33. № 9. P. 2411-2414.

7. Latsios G., Saetta A., Michalopoulos N. V. et al. Detection of cytomegalovirus, Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae DNA in carotid atherosclerotic plaques by the polymerase chain reaction // Acta Cardiol. 2004. Vol. 59. № 6. P. 652-657.

8. Purka A., Skora J., Kaluza G., Szyber P. The detection of Chlamydia pneumoniae in aneurysm of abdominal aorta and in normal aortic wall of organ donors // Folia Microbiol. (Praha). 2004. Vol. 49. № 1. P. 79-82.

9. Wagner A. D., Gerard H. C., Fresemann T. et al. Detection of Chlamydia pneumoniae in giant cell vasculitis and correlation with the topographic arrangement of tissue-infiltrating dendritic cells // Arthrit. Rheum. 2000. Vol. 43. № 7. P. 1543-1551.

10. Little C. S., Bowe A., Lin R. et al. Age alterations in extent and severity of experimental intranasal infection witc Chlamydophila pneumoniae in BALB/c mice // Infect. Immun. 2005. Vol. 73. № 3. P. 1723-1734.

11. Levitt D., Danen R., Levitt P. Selective Infection of Astrocytes by Chlamydia trachomatis in Primary Mixed Neuron-Glial Cell Cultures // Ibid. 1986. Vol. 54. № 3. P. 913-916.

12. Михайленко А. А., Онищенко Л. С., Нуралова И. В., Борзенко О. В. Патология периферической нервной системы хламидийной природы // Неврол. вестн. им. В. М. Бехтерева. 1996. Т. XXVIII. Вып. 1-2. С. 5-8.

13. Мудрицкий В. М. Клинико-лабораторная диагностика менингитов и менингоэнцефалитов у больных, инфицированных хламидиями: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002. 22 с.

14. Нейрохламидиоз // Краткий справочник врача-невролога / Под ред. А. А. Скоромца. СПб., 1999. С. 184-186.

15. Серопегин А. Д., Одинак М. М., Михайленко А. А. Хламидийные поражения нервной системы // Воен.-мед. журн. 2006. № 11. С. 36-41.

16. Вайншенкер Ю. И., Шатров В. А., Позняк А. Л. и др. Два случая хронического перинатального хламидийного энцефалита с первично- и вторично-прогрессирующим течением // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова. 2006. № 4 (7). С. 225-228.

17. Gieffers J., Reusche E., Solbach W., Maass M. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in brain sections of Alzheimer's disease patients // J. Clin. Microbiol. 2000. Vol. 38. P. 881-882.

18. Кванталиани Т. Г. Клинико-лабораторные корреляты повреждения сердечно-сосудистой системы при хроническом бактериально-вирусном инфицировании: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Тбилиси, 2006. 28 с.

19. Shi Y., Tokunaga O. Chlamydia pneumoniae and multiple infections in the aorta contribute to atherosclerosis // Pathol. Int. 2003. Vol. 53. P. 733-734.

20. Wohlschlaeger J., Wimmer M. L., Nagler D. K. et al. Identification of Chlamydia pneumoniae in intracranial and extracranial arteries in patients with stroke and in controls: combined immunohistochemical and polymerase chain reaction analyses // Hum. Pathol. 2005. Vol. 36. № 4. Р. 395-402.

21. Вайншенкер Ю. И., Неустроева Ю. А. Хроническая хламидийная инфекция ЦНС как причина демиелинизирующего поражения головного мозга // Неврол. вестн. им. В. М. Бехтерева. 2007. Т. 39. Вып. 1. С. 62-65.

22. Вайншенкер Ю. И., Ивченко И. М., Нуралова И. В. и др. Воспалительная демиелинизация у больных с тяжелой ЧМТ // VII Поленовские чтения: Тез. Всерос. научно-практ. конф. / Под ред. В. П. Берснева. СПб., 2008. С. 39-40.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: иммунотерапия, хламидиоз, бактерии, иммунитет, Виферон

Результаты больших клинических и эпидемиологических исследований, в том числе основанных на иммунотипировании хламидий, позволяют в настоящее время считать, что хламидиозы – это группа болезней, вызываемых своеобразными микробами-возбудителями рода Chlamydia, отличающихся источником и механизмом передачи инфекции, характером поражения макроорганизма и клиническими проявлениями, имеющими повсеместное (орнитоз, пневмохламидиоз, мочеполовой хламидиоз, паратрахома и др.) или преимущественно эндемичное (трахома, лимфогранулема) распространение (5).

В связи с преимущественным тропизмом возбудителя к цилиндрическому эпителию первичный очаг инфекции у мужчин формируется, как правило, в уретре, протекая в большинстве случаев в дальнейшем как уретропростатит, везикулопростатит, эпидидимит, а у женщин – в уретре и шейке матки, нередко являясь источником восходящей инфекции (захватывающей матку, маточные трубы, яичники, брюшину и т. д.) и экстрагенитальных инфекций различной локализации, в том числе поражения прямой кишки, обусловленного способностью к существованию возбудителя в клетках плоского эпителия.

В патогенезе урогенитального хламидиоза важная роль отводится, как непосредственному воздействию возбудителя на инфицированные эпителиальные клетки, осуществляемому и за счет токсической активности хламидий, так и повреждению окружающих тканей гидролитическими лизосомальными ферментами, выбрасываемыми из инфицированных клеток в период размножения микроорганизма, а также токсическому влиянию продуктов аутолиза разрушенных клеток.

Патологический процесс в эпителиальной ткани, развивающийся в результате воздействия хламидий, которые находятся не только на поверхности эпителия, но проникают в подслизистый соединительнотканный слой, характеризуется воспалительными изменениями, аналогичными таковым при гонококковой инфекции. Выраженность его зависит от местных и общих защитных и компенсаторных реакций макроорганизма.

Важная роль в патогенезе урогенитального хламидиоза отводится иммунным нарушениям. В настоящее время получены убедительные доказательства того, что первичная хламидийная инфекция приводит к существенной активации различных звеньев иммунной системы, хотя и не способна создать стойкий иммунитет к последующей инфекции (11). Постинфекционный иммунитет при урогенитальном хламидиозе нестойкий и кратковременный.

Иммунный ответ на C.trachomatis характеризуется развитием клеточных и гуморальных иммунных реакций, причем реализация клеточного иммунного ответа связана с продукцией цитокинов Т-хелперами I-го типа (Tх-1), а гуморального – с продукцией цитокинов Т-хелперами II типа (Тх-2) (10).

Исследованиями последних лет установлено, что течение урогенитального хламидиоза зависит не только от формирования определенного спектра цитокинов, но и связанного с ними функционирования макрофагов и естественных клеток киллеров (13). Так, хронический урогенитальный хламидиоз, характеризуясь угнетением клеточного звена иммунитета, снижением фагоцитарной активности полинуклеаров крови и макрофагов, подавлением активности неспецифических факторов защиты организма (6), у мужчин сопровождается снижением уровня IL-1β и IL-1α в эякуляте, повышением уровня IL-1β в сыворотке крови, увеличением спонтанной продукции IL-1β мононуклеарами периферической крови (у больных урогенитальным хламидиозом в виде моноинфекции) и снижением его продукции активированными клетками (за счет нарушения IL-1-синтезирующей способности иммунокомпетентных клеток, обусловленного как особенностями антигенного стимула, так и влиянием других цитокинов), снижением спонтанной и индуцированной секреции IL-2 и уровня интерферона-γ (при удовлетворительной возможности его продукции), значительным повышением продукции IL-10 (2), а у женщин с хроническим хламидийным эндоцервицитом – снижением секреции IL-2, а также количества естественных клеток киллеров и макрофагов слизистой оболочки шейки матки.

Дефицит макрофагов, являющихся источником апаптотического сигнала для СD3+, обеспечивающих элиминацию из очага воспаления отработавших нейтрофилов, ведет к нарушению механизм негативной селекции этой популяции клеток с дефектной перестройкой генов, сопровождающейся неадекватной специфичностью рецепторов и создающей предпосылки к развитию на фоне хронизации воспаления аутоиммунных процессов. На фоне дефицита макрофагов также нарастает экспрессия Dr-антигенов эпителиоцитами, однако факультативные антигенпрезентирующие клетки в большинстве случаев не способны адекватно стимулировать Т-лимфоциты и им отводится роль в усилении и поддержании тканевых воспалительных реакций (9). Т.Tague и соавторы (1997) рассматривают несвойственную клетке экспрессию HLA II класса на эпителиоцитах этапом в патогенезе аутоиммунного процесса.

Гуморальный иммунный ответ при урогенитальном хламидиозе направлен против вариабельных поверхностно расположенных доменов MOMP и проявляется выработкой при свежем процессе специфических циркулирующих IgМ, а при хроническом – специфических циркулирующих IgG и специфических секреторных IgА (sIgA). В частности, хронический хламидийный простатит ассоциируется с закономерным присутствием в семенной жидкости противохламидийных IgА и только в 23% случаев с обнаружением IgG (10).

Важной особенностью хламидийной инфекции является способность C. trachomatis к L-трансформации, которая может быть основой одного из механизмов, индуцирующих развитие персистирующей формы хламидийной инфекции. Возможность персистенции хламидий в эпителиальных клетках и фибробластах слизистых оболочек доказана как при моделировании in vitro, так и установлена в организме больного. Появление таких аберрантных форм возбудителя связано с нарушением жизненного цикла хламидий на различных фазах за счет ингибирования перехода внутриклеточных ЭТ в РТ или РТ в ЭТ под действием антибиотиков (в том числе противохламидийных при нерациональном режиме их применения), цитокинов или ввиду недостатка питательных веществ (в частности эссенциальных аминокислот). Использование метода ультраструктурного анализа позволило доказать возможность персистенции хламидий в эпителиальных клетках и фибробластах слизистых мембран при латентном течении урогенитального хламидиоза (1).

Патогенез персистирующей хламидийной инфекции связан с изменением антигенного состава клеточной стенки хламидий, в частности с уменьшением на ее поверхности МОМР и LPS, а также суперэкспрессией белка теплового шока хламидий - heat shock protein (hsp 60) – антигена, индуцирующего образование специфических антител и состояние гиперчувствительности замедленного типа. Такой аутоиммунный ответ был индуцирован в экспериментах на животных (9).

Как установлено, hsp 60 по антигенным характеристикам на 50% сходен с таким же белком мембраны клетки человека, в связи с чем его иммунная и фагоцитарная системы не способны распознавать этот антиген как чужеродный, поэтому антитела к нему также могут вызывать аутоиммунные поражения тканей (8). Резистентность персистентных форм урогенитального хламидиоза к проводимой терапии связывают с уменьшением на клеточной стенке возбудителей количества МОМР, способного функционировать как порин, пропуская в стенку большие гидрофильные молекулы антибиотиков или с переживанием возбудителями периода лекарственной терапии при их пребывании в особых мембраноограниченных зонах эпителия и трихомонад, а также в нейтрофилах, макрофагах, лимфоцитах, в эндотелиоцитах лимфатических капилляров и во внеклеточных фагосомах.

Решающая роль в выздоровлении от персистирующей хламидийной инфекции (как и от хламидийной инфекции в целом) принадлежит Th1-иммунному ответу, продуктами активации которого являются IL-2, ФНО и вырабатываемый активированными макрофагами – интерферон γ, не только ингибирующий (в высоких дозах) рост хламидий, но и стимулирующий выработку IL-1 и IL-2. Однако происходящий на этом фоне непрерывный синтез hsp 60 (15) ведет к дефициту Th1-иммунного ответа со снижением выработки интерферонов альфа и гамма и переключению иммунного ответа с Тh1 на Тh2, что приводит к развитию в генитальном тракте иммунопатологических реакций (12), сопровождающихся выработкой цитокинов Th2-ответа, в частности IL-6 и IL-10, гиперпродукцией специфических секреторных IgG и IgA (10), стимуляцией запуска аутоиммунных реакций, развитием стресс-реакции у хламидий с остановкой их клеточного цикла на стадии РТ. В этих условиях активированные макрофаги также продуцируют TNF-α, который опосредованно через IL-1 активирует пролиферацию основных клеток соединительной ткани, способствуя фиброобразованию, а также повышает адгезивную способность лимфоцитов к эндотелию сосудов и реактивирует макрофаги, а IL-6 поддерживает экспрессию на Т-лимфоцитах антигена bcl-2, защищающего клетки от апоптоза (13).

Персистирующая хламидийная инфекция развивается при хроническом урогенитальном хламидиозе,
т. е. при воспалительном процессе с давностью более 2 месяцев, с наличием инфильтративных изменений в субэпителиальном слое уретры и многочисленных осложнений со стороны мочеполовых органов. Этому не противоречит и предложение ряда зарубежных авторов рассматривать наличие у больного антител к hsp 60 в качестве критерия хронической хламидийной инфекции (9).

Таким образом, можно предположить, что персистирующая хламидийная инфекция является аутоиммунным процессом, не требующим в своем дальнейшем течении микробного агента. Как известно, с развитием аутоиммунной реакции, связывают, в частности, патогенез хронического простатита и поражения суставов при болезни Рейтера (14), спаечного процесса при сальпингитах и перигепатитах, первичного бесплодия и повторяющихся спонтанных абортов (7).

Лечение урогенитального хламидиоза является весьма сложной проблемой. С одной стороны это обусловлено неясностью многих аспектов взаимодействия хламидий и антибиотиков in vivo и in vitro, с другой – изменением патогенных, вирулентных свойств возбудителя и нарастанием частоты его устойчивости к антибактериальным препаратам на фоне снижения защитных сил организма. Весьма настораживает и происходящее в результате массированного применения антибактериальных агентов увеличение частоты мультирезистентных штаммов хламидий, изменение их структурно-функциональной организации и как следствие этого нарастание частоты рецидивов и неуспехов в лечении урогенитального хламидиоза. Таким образом, становится совершенно очевидной неадекватность лечения хронического урогенитального хламидиоза монотерапией антибактериальными препаратами.

Патогенетическая терапия включает мероприятия, направленные на устранение явлений конгестии в малом тазу и улучшение оттока застоявшегося секрета в предстательной железе, разрешение инфильтратов, стимуляцию крово- и лимфообращения и нормализацию функции пораженных органов мочеполового тракта, нормализацию иммунного статуса, подавление аутоагрессии.

В связи с нарушением при хроническом урогенитальном хламидиозе клеточного и гуморального звеньев иммунитета, важную роль в его лечении играет иммунотерапия. Она особенно важна при персистирующей хламидийной инфекции, не чувствительной к антибиотикотерапии. Иммунотерапия (проводимая в комплексе с ферментотерапией, физиотерапией и адекватным местным лечением) приводит к реверсии персистентных форм возбудителя в вирулентную форму, чувствительную к противохламидийной антибиотикотерапии.

Исходя из описанных выше изменений характерных для патогенеза хронической хламидийной инфекции, оптимальным на сегодняшний день препаратом для иммунотерапии является интерферон альфа, в широчайший спектр действия которого входит не только стимулирующее влияние Th1 клетки, но и непосредственное влияние на персистентные штаммы хламидий с потенциированием реверсии к исходным формам. В практике дерматовенеролога достаточно давно и широко используются инъекционные препараты рекомбинантного интерферона альфа, однако выраженные побочные эффекты неизбежные при парентеральном введении, к сожалению, значительно ограничивают показания к применению этого эффективного средства для иммунозаместительной терапии.

В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферона (гриппоподобный синдром, артралгии, депрессивные состояния и др.). В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при сохранении эффективности, пролонгирование действия интерферона, устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения интерферона, обеспечение возможности применения препарата в педиатрической и акушерской практике.

Терапевтическое действие комплексного препарата Виферон обеспечивается не только эффектами входящего в его состав рекомбинантного интерферона, а всем комплексом компонентов препарата, активно дополняющих друг друга. В состав виферона входят мембраностабилизирующие препараты – антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10-14 раз по сравнению с реафероном (3). Лекарственная форма препарата – ректальные суппозитории также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром; и кроме того придает препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров ИФН в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИФНα2b, отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИФН ректально, титр ИФН в сыворотке крови превышал таковой как при внутривенном, так и при внутримышечном введении 2 млн МЕ ИФН (4). Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение 2 лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность ИФН α2b.

Взаимодействие компонентов виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и продолжительность курсов антибиотикотерапии, а также в значительной степени уменьшить иммуносупрессивный и токсический эффекты, связанные с применением антибактериальных препаратов.

Читайте также: