Мелоксикам при анкилозирующем спондилите

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Мелоксикам
• Фармакологическая группа вещества Мелоксикам
• Характеристика вещества Мелоксикам
• Фармакология

• Применение вещества Мелоксикам
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Мелоксикам

• Взаимодействие
• Передозировка
• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Мелоксикам
• Взаимодействия с другими действующими веществами

• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Мелоксикам

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Мелоксикам

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Мелоксикам

НПВС, производное оксикама. Светло-желтое вещество, практически нерастворимое в воде, очень хорошо растворимое в сильных кислотах и щелочах, очень незначительно растворимое в метаноле. Кажущийся коэффициент распределения (log P)_app = 0,1 в n-октанол/буфер pH 7,4. Значения pK_a мелоксикама 1,1 и 4,2. Молекулярная масса 351,41.

Фармакология

Селективно ингибирует ЦОГ-2 , регулирующую синтез ПГ в очаге воспаления. В значительно меньшей степени снижает активность ЦОГ-1 , участвующей в синтезе ПГ , защищающей слизистую оболочку желудка и принимающей участие в регуляции кровотока в почках. При назначении в высоких дозах, длительном применении и индивидуальных особенностях организма селективность может снижаться.

При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ , абсолютная биодоступность мелоксикама после однократной дозы 30 мг — 89%. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. При многократном приеме внутрь в дозах 7,5–15 мг плазменные концентрации пропорциональны дозам. T_max — 4–5 ч. Второй пик концентрации мелоксикама наблюдается через 12–14 ч после приема, что свидетельствует об энтеро-гепатической рециркуляции. Равновесные концентрации достигаются в течение 3–5 дней. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет примерно 99,4%. Величина связанной с белками фракции не зависит от концентрации в терапевтическом диапазоне доз. При пероральном приеме менее 10% мелоксикама проникает в эритроциты. Объем распределения мелоксикама в среднем 10 л. Проникает через гистогематические барьеры. Концентрация в синовиальной жидкости после однократной дозы составляет 40–50% плазменной; величина свободной фракции в синовиальной жидкости в 2,5 раза превышает плазменную, что связано с меньшим количеством альбумина в синовиальной жидкости. Почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4 фармакологически неактивных производных. Основной метаболит — 5'-карбоксимелоксикам (60% от величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита — 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от дозы). Исследования in vitro показали, что в этом метаболическом превращении важную роль играет CYP2C9 , дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4 . В образовании двух других метаболитов (составляющих, соответственно, 16 и 4% от величины дозы) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно, индивидуально варьирует. Выводится в равной степени с фекалиями и мочой, преимущественно в виде метаболитов. С фекалиями в неизмененном виде выводится менее 5% от величины суточной дозы. В моче в неизмененном виде обнаруживается только в следовых количествах. T_1/2 мелоксикама составляет 15–20 ч. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин, у людей пожилого возраста клиренс снижается. При печеночной и почечной недостаточности средней степени тяжести существенных изменений фармакокинетических параметров не отмечено.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено канцерогенного эффекта мелоксикама в исследовании продолжительностью 104 нед у крыс при применении внутрь в дозах до 0,8 мг/кг/сут (примерно 0,4 дозы 15 мг/сут для взрослого массой тела 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) и у мышей в исследовании в течение 99 нед при пероральных дозах до 8,0 мг/кг/сут (примерно 2,2 дозы для человека, как указано выше).

Мелоксикам не проявлял мутагенноcти в тесте Эймса, не выявлено кластогенности в тесте на хромосомные аберрации в культуре клеток лимфоцитов человека и в микроядерном тесте на костном мозге мышей in vivo .

Мелоксикам не оказывал влияния на фертильность у самцов и самок крыс при уровне доз до 9 и 5 мг/кг/сут соответственно (в 4,9 и 2,5 раз выше дозы для человека, как указано выше). Однако увеличение частоты эмбриолетальности при пероральных дозах >1 мг/кг/сут (более 0,5 раз выше дозы человека) наблюдалось у крыс, когда самки получали мелоксикам в течение 2 нед до спаривания и в раннем периоде эмбрионального развития.

Применение вещества Мелоксикам

Воспалительные и дегенеративные заболевания суставов, сопровождающиеся болевым синдромом: артриты, в т.ч. ревматоидный артрит, острый остеоартрит, хронический полиартрит; анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), болевой синдром при остеоартрозах и радикулитах.

Противопоказания

Ограничения к применению

Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, пациенты пожилого возраста. Для ректального введения (дополнительно): воспалительные заболевания прямой кишки и анального отдела, ректальное или анальное кровотечение ( в т.ч. в анамнезе).

Применение при беременности и кормлении грудью

Тератогенные эффекты. Мелоксикам увеличивал частоту дефектов сердечной перегородки (редкое осложнение) при использовании пероральной дозы 60 мг/кг/сут (в 64,5 раза превышает дозу 15 мг/сут для взрослого массой тела 50 кг в пересчете на площадь поверхности тела) и эмбриолетальность при пероральных дозах ≥5 мг/кг/сут (в 5,4 раза превышает дозу для человека, как описано выше) у кроликов, получавших мелоксикам в период органогенеза. Мелоксикам не проявлял тератогенности у крыс при пероральных дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,2 раза выше дозы для человека, как описано выше) в период органогенеза. Повышение частоты мертворождения отмечалось у крыс при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут в период органогенеза.

Нетератогенные эффекты. Мелоксикам вызывал снижение таких показателей, как индекс рождаемости, живорождение, неонатальная выживаемость при пероральных дозах ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз превышает дозу для человека, как описано выше) у крыс в периоды беременности и лактации.

Мелоксикам проходит через плацентарный барьер. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено. Применение при беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Исследований, посвященных оценке влияния мелоксикама на закрытие артериального протока у человека, не проведено. Использование мелоксикама в III триместре беременности следует исключить.

Роды и родоразрешение. В исследованиях у крыс показано, что мелоксикам, как и другие средства, ингибирующие синтез ПГ , повышает число случаев мертворождения, вызывает задержку родов и родоразрешения при пероральных дозах ≥1 мг/кг/сут (примерно в 0,5 раз превышает дозу для человека, как описано выше) и снижает число выживших детенышей при пероральных дозах дозах 4 мг/кг/сут (примерно в 2,1 раза превышает дозу для человека, как описано выше) в период органогенеза. Сходные наблюдения отмечались у крыс, получавших пероральные дозы ≥0,125 мг/кг/сут (примерно в 0,07 раз выше дозы для человека, как описано выше) во время беременности и лактации.

Эффекты мелоксикама на роды и родоразрешение у человека неизвестны.

Категория действия на плод по FDA — С.

Применение мелоксикама, как и других препаратов, блокирующих синтез ПГ , может влиять на фертильность, поэтому он не рекомендуется женщинам, желающим забеременеть.

Мелоксикам экскретируется в молоко лактирующих крыс, при этом концентрации в молоке превышают концентрации в плазме. Неизвестно, проникает ли мелоксикам в грудное молоко женщин, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения или избегать применения мелоксикама в период грудного вскармливания.

Побочные действия вещества Мелоксикам

Со стороны органов ЖКТ : >1% — диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, запор/диарея, метеоризм; 0,1–1% — стоматит, транзиторные изменения показателей функции печени (повышение уровня трансаминаз или билирубина), отрыжка, эзофагит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, скрытое или макроскопически видимое желудочно-кишечное кровотечение; 1% — головная боль, головокружение; 0,1–1% — вертиго, сонливость, шум в ушах; 1% — отеки, анемия; 0,1–1% — повышение АД , сердцебиение, приливы крови к лицу, изменения гемограммы, в т.ч. изменение количества отдельных типов лейкоцитов, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы: обострение бронхиальной астмы, кашель.

Со стороны мочеполовой системы: 0,1–1% — изменение показателей функции почек (повышение уровня креатинина и/или мочевины крови); 1% — кожная сыпь, зуд; 0,1–1% — крапивница; НПВС увеличивается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ . При одновременном применении с гипотензивными средствами возможно снижение эффективности действия последних. При одновременном применении с препаратами лития возможна кумуляция лития и увеличение его токсического действия (рекомендуется контроль концентрации лития в крови). Одновременное применение с метотрексатом способствует усилению побочного действия последнего на кроветворную систему (существует опасность развития анемии и лейкопении. Необходим периодический контроль общего анализа крови).

Совместное применение с диуретиками и циклоспорином приводит к возрастанию риска развития почечной недостаточности.

При одновременном использовании с внутриматочными контрацептивными средствами возможно снижение эффективности действия последних. При одновременном применении с антикоагулянтами (гепарин, тиклопидин, варфарин), а также с тромболитическими препаратами (стрептокиназа, фибринолизин) увеличивается риск развития кровотечений (следует периодически контролировать показатели свертываемости крови).

Одновременное использование с колестирамином усиливает выведение мелоксикама через ЖКТ (в результате связывания мелоксикама).

При одновременном приеме мелоксикама с антацидами фармакокинетического взаимодействия не обнаружено.

Передозировка

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля (в течение ближайшего часа), симптоматическая терапия. Колестирамин ускоряет выведение препарата из организма. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ — малоэффективны из-за высокой связи мелоксикама с белками крови. Специфических антидотов и антагонистов не обнаружено.

Пути введения

Внутрь, в/м , ректально.

Меры предосторожности вещества Мелоксикам

С осторожностью применяют при заболеваниях верхних отделов ЖКТ в анамнезе, в сочетании с антикоагулянтами, миелотоксичными препаратами, в т.ч. метотрексатом (возможна цитопения).

Возникновение гастродуоденальных язв, кровотечений ЖКТ , побочных явлений со стороны кожи и слизистых оболочек служит основанием для отмены препарата. Если в процессе лечения возникли аллергические реакции (зуд, кожная сыпь, крапивница, фотосенсибилизация), необходимо обратиться к врачу с целью решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск желудочно-кишечных осложнений. Серьезные побочные эффекты со стороны ЖКТ , включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка или кишечника, могут возникнуть в любое время применения НПВС без предвещающих симптомов. Более высокий риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ имеют пожилые пациенты, вероятность проявления этих осложнений повышается также при длительном применении.

Мелоксикам, как и другие НПВС , может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Назначение НПВС пациентам с пониженным почечным кровотоком и ОЦК может ускорить декомпенсацию почек (после отмены терапии НПВС функция почек обычно восстанавливается до прежнего уровня). Особенно велик риск развития подобных реакций у пациентов с явлениями дегидратации, застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом и тяжелыми заболеваниями почек, у пациентов, получающих диуретики, а также у перенесших значительное оперативное вмешательство, приведшее к гиповолемии (с начала лечения необходим тщательный контроль диуреза и функции почек). В редких случаях НПВС могут вызывать интерстициальный нефрит, гломерулонефрит, некроз мозгового вещества почек или нефротический синдром. При значительном отклонении от нормы уровня сывороточных трансаминаз и других показателей, характеризующих функцию печени, следует прекратить прием и провести контрольные лабораторные исследования. С осторожностью назначают пожилым, ослабленным и истощенным больным.

Применение мелоксикама может вызывать возникновение таких нежелательных эффектов, как головная боль и головокружение, сонливость. В связи с этим следует отказаться от управления транспортными средствами, обслуживания машин и механизмов и других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания.

Лекарства при болезни Бехтерева назначаются с целью проведения комплексной терапии, направленной на различные звенья патологического процесса. Для этого используются медикаменты разных фармакологических групп, которые нужно принимать в течение длительного периода, обычно пожизненно.

Задачи медикаментозной терапии при болезни Бехтерева

• Нормализация функционального состояния иммунной системы.
• Снижение выраженности специфической воспалительной реакции в тканях.
• Восстановление поврежденных структур, предотвращение дальнейшей деформации межпозвоночных дисков и суставов.
• Улучшение кровообращения в компонентах позвоночника.
• Нормализация функционального состояния межпозвоночных соединений с улучшением подвижности.

Основная цель лечения болезни Бехтерева – улучшение качества жизни пациента, восстановление трудоспособности. При помощи современных препаратов удается замедлить прогрессирование патологического процесса и отсрочить полное обездвиживание позвоночника.

Какие препараты назначают

Комплексная медикаментозная терапия болезни Бехтерева включает применение препаратов нескольких фармакологических групп:

• Нестероидные противовоспалительные средства.
• Глюкокортикостероиды.
• Ингибиторы фактора некроза опухолей или ФНО.
• Болеутоляющие средства.
• Средства базисной терапии с противовоспалительным эффектом.
• Иммуносупрессоры.
• Ингибиторы интерлейкинов.

Лекарственные средства назначаются по определенной схеме. Препараты, доза, режим применения подбираются лечащим врачом индивидуально.

Группа медикаментов, механизм действия которых заключается в подавлении синтеза медиатора воспаления простагландина. За счет этого уменьшается выраженность воспалительной реакции, отечность тканей, гиперемия, болевые ощущения. В зависимости от выраженности изменений препараты назначаются в лекарственной форме растворов для инъекции или таблеток для перорального приема. Одновременно допускается применение локальных форм в виде мази или крема, которые наносятся на кожу области позвоночника.

Для лечения воспалительной патологии опорно-двигательной системы, включая анкилозирующий спондилит, широкое применение получили Диклофенак, Нимесил, Мелоксикам Тева, Аркоксиа, Мовалис. Лекарства обладают узконаправленным действием и оказывают минимальное негативное влияние на желудок. Их можно принимать несколько раз в день.

Гормоны коркового вещества надпочечников глюкокортикостероиды и их производные оказывают несколько воздействий на организм человека. Они подавляют активность иммунитета, синтез провоспалительных биологически активных соединений простагландинов, за счет чего реализуется выраженный противовоспалительный эффект. Это дает возможность замедлить прогрессирование болезни Бехтерева.

В комплексной медикаментозной терапии анкилозирующего спондилита применяются гормональные препараты Дексаметазон в виде уколов и Преднизолон в таблетках. Таблетированные формы глюкокортикостероидов больной принимает пожизненно. Во время курса терапии обращают внимание на состояние углеводного обмена, так как существует риск повышения уровня глюкозы.

Лекарственные средства блокируют продукцию биологически активного соединения фактора некроза опухолей иммунными клетками. Это приводит к снижению выраженности воспалительной реакции.

В отличие от нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероидов ингибиторы ФНО оказывают меньше побочных эффектов, что дает возможность применять их в течение длительного времени.

Для лечения анкилозирующего спондилита применяются следующие представители фармакологической группы ингибиторов ФНО – Симзия, Энбрел, Симпони, Хумира, Ремикейд.

Опиатные анальгетики применяются при сильных болях. Их нужно начинать пить, когда болевой синдром не купируется противовоспалительными средствами. Сегодня назначаются обезболивающие препараты, которые обладают минимальным наркотическим действием. К ним относится Буторфанол, Налбуфин.

Для длительного подавления активности иммунитета и снижения выраженности воспалительной реакции применяются определенные препараты, обладающие антимикробным и противовоспалительным действием.

Медикаментом выбора является Сульфасалазин ЕН, который включает 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Препарат можно использовать взрослым людям курсом, длительность которого в среднем составляет 6 недель. В дальнейшем повышается риск развития негативных реакций и побочных эффектов со стороны различных органов и систем, включая печень и почки.

Сульфасалазин при болезни Бехтерева показал хорошую эффективность на начальных стадиях развития патологического процесса.

При развитии сильного иммунного ответа, который приводит к ускорению прогрессирования патологического процесса, назначаются препараты иммуносупрессоры. При анкилозирующем спондилите применяются цитостатики, к которым относятся Арава, Метотрексат. Они уменьшают количество иммунокомпетентных клеток, включая различные классы лимфоцитов, вследствие чего уменьшается аутоиммунная воспалительная реакция. В современную схему включен Метотрексат при болезни Бехтерева, который назначается при тяжелом течении патологического процесса.

Интерлейкины представляют собой моноклональные антитела, которые получены при помощи генной инженерии и способны регуляторно действовать на развитие иммунного ответа. При повышении уровня соединений часто имеет место аутоиммунный ответ.

Широкое применение в клинической практике получили новые препараты Хумира (Humira), Энбрел (Enbrel), Голимумаб, Козентикс. Отзывы при болезни Бехтерева в отношении лекарств преимущественно положительные, так как блокаторы интерлейкинов способны эффективно помогать и редко вызывают развитие побочных эффектов. Козентикс (Cosentyx), произведенный в Германии, включен в протоколы лечения болезни Бехтерева.

Гомеопатия при болезни Бехтерева может использоваться в качестве дополнительной терапии, когда назначены базисные средства. Рекомендуется прием гомеопатических таблеток Вобэнзим. Антисептики, в частности биодобавка АСД, применять нецелесообразно.

Иммуномодуляторы и гормоны щитовидной железы, к которым относятся Тимоген и Тироксин, противопоказаны. Эффективность пищевых биологически активных добавок (БАД) и иммуностимуляторов, к которым относится Трансфер фактор, сомнительная.

Хондропротекторы при аутоиммунной патологии не используются, так как они не останавливают патологический процесс. Народные средства, в частности лекарственные травы, при аутоиммунной патологии неэффективны.

Схема лечения

Эффективная схема лечения болезни Бехтерава включает постоянный прием глюкокортикостероидов. При обострении патологического процесса короткими курсами назначаются иммуносупрессоры или средства базисной терапии в определенной дозировке.

В случае развития боли используются нестероидные противовоспалительные средства. Если выраженность болевого синдрома не уменьшается, обезболивание проводится опиатными анальгетиками.

При помощи любых медикаментов вылечить болезнь Бехтерева невозможно, удается только замедлить прогрессирование патологии и улучшить функциональное состояние позвоночника.

Планируется клиническая апробация новых средств, которые обладают сильным противовоспалительным действием.

Противопоказания и ограничения к лекарственной терапии

Препараты для лечения болезни Бехтерева нельзя применять при наличии индивидуальной непереносимости, которая проявляется развитием аллергической реакции. Чтобы минимизировать риск осложнений, лучше принимать дорогой оригинальный препарат. Он имеет преимущество в эффективности. На безопасность недорогих лекарств, в том числе некоторых российских медикаментов, оказывает влияние цена упаковки, номер партии. При развитии побочных эффектов, включая иридоциклит, увеит, нужно заменять лекарство.

Противопоказания можно найти в инструкции к лекарству, которым больной должен лечиться. Они обычно включают инфекционные заболевания, проблемы с эндокринной системы, нарушения свертывания крови, печеночную, почечную недостаточность.

С целью повышения эффективности медикаментов современные рекомендации включают периодическое курортное лечение. Для этого лучше подойдет санаторий имени Пирогова в Куяльнике.

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характерными симптомами которого являются боль, припухлость и скованность многих суставов1. Для лечения РА обычно необходимы антиревматические средства, модифицирующие течение заболевания2,3, но в качестве дополнения, с целью симптоматического воздействия на боль и улучшения функционального статуса пациентов применяют также нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

К числу НПВП, тормозящих выработку простагландинов за счет ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ), относится мелоксикам [4-гидрокси-2-метил-N(5-метил-2-тиазолил)-2Н-1, 2-бензотиазин-3-карбоксамид-1, 1-диоксид], производное эноловой кислоты. Неоднократно, на всех значимых фармакологических моделях in vitro, а также ex vivo было показано, что при использовании мелоксикама в терапевтических дозах (7,5 и 15 мг) отмечается более выраженное ингибирующее влияние на ЦОГ-2, чем на ЦОГ-1 4. Мелоксикам, рофекоксиб и целекоксиб избирательно взаимодействуют с активным центром ЦОГ-2.

Эффективность мелоксикама установлена и при РА, но эти исследования были либо короткими (3-недельное плацебо-контролируемое исследование), либо ограничивались изучением одной дозы препарата (7,5 мг в течение 6 месяцев) 18. Зависимость эффекта мелоксикама от доз, превышающих 15 мг, при РА в длительном исследовании до сих пор не изучалась. Правда, мелоксикам в дозах, достигавших 60 мг, применялся в проведенном ранее небольшом исследовании при РА, но полученные результаты не выявили нарастания эффекта при использовании наибольшей дозы по сравнению с дозами 15 и 30 мг [22]. На полученной в этом исследовании сигмоидальной кривой, отражавшей дозовую зависимость эффекта, дозы мелоксикама, составлявшие 60 и 30 мг, могли находиться в пологой части. Поэтому, для последующей оценки возможностей расширения диапазона доз мелоксикама тогда были избраны более низкие дозы.

В данном 12-недельном, двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом исследовании при РА оценивались дозы мелоксикама, составлявшие 7,5, 15 и 22,5 мг. Сравнение проводилось с плацебо и диклофенаком в дозе 150 мг.

Материал и методы.

В случае проведения дополнительных статистических оценок использовался критерий хи-квадрат или точный тест Фишера. Размер выборок (по 180 пациентов в каждой лечебной группе) определялся с помощью двухстороннего метода Стьюдента для независимых выборок с использованием 0,05 уровня значимости и 80% суммарной статистической мощности.

Между лечебными группами ни по одному исходному параметру или показателю активности заболевания статистических различий выявлено не было (таблица 1, таблица 2). Как и предполагалось, выбывание вследствие неэффективности чаще всего отмечалось в группе пациентов, принимавших плацебо, причем достоверно чаще, чем в любой из групп пациентов, получавших активное лечение (таблица 3). Была обнаружена тенденция (не достигшая статистической значимости) к несколько более частому преждевременному выбыванию пациентов из-за неэффективности в зависимости от величины дозы мелоксикама: 25,7% таких пациентов принимали 7,5 мг, 24,5% - 15 мг и 20,9% - 22,5 мг мелоксикама в день. Однако наименьшей частота выбывания вследствие неэффективности (14,4%) была у пациентов, принимавших диклофенак (p p 10 ед./л), наиболее часто встречались у пациентов, принимавших диклофенак, (p p 0,3 мг/дл) чаще отмечалось в группе пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (p=0,03, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо). Тенденция к более частому изменению этого показателя (p p 65 лет, различий в общей частоте нежелательных явлений установлено не было. Тем не менее, среди пациентов в возрасте старше 65 лет, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта составляла 36,4%, тогда как у пациентов в возрасте >65 лет - 24,1%. Среди пациентов, принимавших диклофенак, нежелательные гастроинтестинальные явления также отмечалась чаще у лиц старше 65 лет (соответственно 42,1% и 29,4%).

Однако, использование процедуры логистической регрессии для выявления взаимосвязи между частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и возрастом (в качестве непрерывной переменной) показало, что эта взаимосвязь отсутствует. Хотя полученные результаты вызывают определенные размышления, следует учесть, что количество пациентов в возрасте старше 65 лет было в данном исследовании относительно небольшим. Поэтому получить убедительные (в статистическом или клиническом отношении) выводы о повышении у этой подгруппы пациентов частоты нежелательных гастроинтестинальных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг или диклофенака в дозе 150 мг не представляется возможным.

Сопутствующее применение стероидов или антиревматических средств, изменяющих течение заболевания, не приводило к увеличению частоты каких-либо нежелательных реакций (в том числе гастроинтестинальных осложнений; данные не приводятся).

Статистически значимых различий артериального давления или частоты пульса между исходными значениями и показателями, полученными во время последнего визита, ни в одной лечебной группе выявлено не было. У пациентов более старшего возраста не было отмечено тенденции к повышению артериального давления и уровня креатинина в зависимости от величины дозы мелоксикама. При условии, что клинически значимыми изменениями систолического давления, диастолического давления, креатинина и клиренса креатинина считались, соответственно, +25 мм, +10 мм, 0,3 мг/дл и -20%, различий между пациентами в возрасте старше и моложе 65 лет установлено не было.

Результаты данного исследования свидетельствуют, что мелоксикам в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг в день эффективен в лечении ревматоидного артрита. Мелоксикам в дозах 7,5 мг и 22,5 мг превосходил плацебо по всем 5 основным показателям эффективности. Мелоксикам в дозе 15 мг и диклофенак в дозе 150 мг (использовавшийся в качестве активного контроля) не превосходили плацебо по влиянию на число припухших суставов, а мелоксикам в дозе 15 мг также и по влиянию на число болезненных суставов. Неэффективность диклофенака в отношении числа припухших суставов доказывает необходимость использования активного контроля в исследованиях при РА. Применение такого контроля в данном исследовании помогло объяснить отсутствие ожидавшегося эффекта мелоксикама в дозе 15 мг в отношении числа припухших суставов.

Диклофенак в дозе 150 мг в день оказался более эффективным, чем плацебо, по влиянию на все показатели, кроме числа припухших суставов (см. выше). Он был почти столь же эффективен, как и мелоксикам в дозе 15 мг, и по суммарной эффективности статистически значимо не отличался от мелоксикама в дозе 22,5 мг (по отдельным показателям уступая этому препарату или превосходя его, см. рисунки 1,2,3 и большинство таблиц). Незначительное преимущество диклофенака в плане меньшего выбывания пациентов вследствие неэффективности лечения, нивелировалось большей частотой выбывания вследствие нежелательных реакций (в обоих случаях это не было статистически значимым).

В данном исследовании на равных правах использовались два метода анализа результатов: модифицированный принцип назначенного лечения (intent-to-treat) и метод AUC. Однако, как оказалось, предпочтение следовало бы отдать отбору пациентов по принципу полученного лечения (on-treatment) и анализу средних показателей методом AUC, так как это позволяет оценивать эффект лечения во времени, а не однократно. В большинстве случаев этот подход оказался столь же или даже более чувствительным, чем подход с использованием модифицированного принципа назначенного лечения.

Анализ (методом AUC) критериев 20% улучшения, предложенных АКР, позволил продемонстрировать (рисунок 1), эффективность диклофенака, мелоксикама в дозе 15 мг и мелоксикама в дозе 22,5 мг, а также их статистически достоверное превосходство над плацебо (хотя отдельные показатели в группах пациентов, принимавших диклофенак или мелоксикам в дозе 15 мг, не достигали статистической значимости). С помощью метода AUC установлено, что зависимыми от величины дозы мелоксикама оказались такие показатели, как общая оценка активности болезни пациентом, уровень боли, оцениваемой пациентом с помощью ВАШ, и опросник mHAQ (таблица 4, и рисунок 2,).

При использовании же анализа по принципу назначенного лечения дозовая зависимость была выявлена для числа болезненных и припухших суставов, причем только к 4 неделям исследования (данные не представлены). Отсутствие зависимости эффекта лечения от величины дозы мелоксикама чаще отмечалось в отношении тех показателей, которые оценивались исследователем, а не пациентами. Отсутствие зависимости эффекта от дозы мелоксикама для числа болезненных и припухших суставов может, отчасти, объясняться тем, что число припухших суставов не изменилось в контрольной группе пациентов, принимавших диклофенак. Другой причиной этого могли быть использовавшиеся в данном исследовании критерии обострения РА. В соответствии с ними, обязательного увеличения числа припухших и болезненных суставов не требовалось, и у ряда пациентов развитие обострения признавалось без существенного изменения данных показателей.

Но это, в свою очередь, приводило к невозможности существенного улучшения этих показателей в процессе исследования, то есть к снижению их чувствительности при воздействии изучавшихся препаратов. Кроме того, нельзя исключить, что после обострения эффект более высоких доз мелоксикама мог возникать быстрее, и поэтому в дальнейшем, по мере развития эффекта мелоксикама в меньшей дозе (7,5 мг), различия между данными группами могли исчезнуть.

Эффективность мелоксикама при остеоартрозе, РА и анкилозирующем спондилите установлена в целом ряде исследований 13. Но некоторые из них были непродолжительными (контролируемые исследования длились 3 недели), ограниченными в плане применяемой дозы препарата (мелоксикам в дозе 7,5 мг оценивался в течение 6 месяцев) или не контролировались плацебо. В данном исследовании использовался более широкий диапазон доз мелоксикама. Продолжительность исследования была достаточной для того, чтобы полнее оценить эффективность и долгосрочную безопасность мелоксикама, применяемого при РА в более высокой дозе.

Общая частота нежелательных явлений при использовании мелоксикама в дозе 22,5 мг (62,1%) была несколько выше, чем у пациентов, принимавших препарат в дозе 7,5 мг или 15 мг (56,0 и 58,2% соответственно), но различия не были статистически значимыми. Статистически не различалась во всех лечебных группах (мелоксикам во всех дозах, диклофенак и плацебо) и частота таких показателей, как нежелательные явления, связывавшиеся с лечением, серьезные нежелательные явления и выбывание пациентов вследствие нежелательных явлений (таблица 5), О летальных исходах за период исследования не сообщалось.

В данном исследовании на протяжении 12 недель при использовании всех трех доз мелоксикама частота нежелательных гастроинтестинальных явлений оказалась сходной. Перфорации не наблюдались ни у одного пациента. Частота язв и кровотечений у пациентов, получавших различные дозы мелоксикама, также не различалась. Эти данные согласуются с представлениями о том, что возникновение гастроинтестинальных язв и кровотечений зависит от ингибирования ЦОГ-1, что не свойственно мелоксикаму. Показано, что мелоксикам, применявшийся в течение 8 дней у здоровых добровольцев в дозах, достигавших 30 мг в день, не оказывал

влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения, то есть, на показатели, которые считаются ЦОГ-1-зависимыми.9 Однако полученные результаты могут быть объяснены и тем, что количество пациентов, включенных в данное исследование, было недостаточным для выявления различий в частоте столь редких осложнений. Поэтому, вне зависимости от наличия у мелоксикама ЦОГ-1-сберегающего эффекта, с целью уменьшения риска побочных действий должна быть определена (как и для всех НПВП) минимальная эффективная доза препарата.

Среди нарушений лабораторных показателей существенным было только повышение печеночных ферментов в группе пациентов, принимавших диклофенак. Этот вид нарушений хорошо известен для данного препарата. Среди изменений других лабораторных показателей внимание привлекло повышение уровня креатинина, которое отмечалось достоверно чаще (по сравнению с плацебо) у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг, а у пациентов, принимавших диклофенак, почти достигало статистической значимости. Эти различия, однако, определялись лишь на основании формального превышения заранее заданного "патологического" уровня креатинина (>= 0,3 мг/дл), и были признаны клинически не существенными (таблица 7).

Таким образом, все три дозы мелоксикама в лечении РА были в целом эффективны. На протяжении 12-недельного исследования установлено (при помощи метода AUC), что между использовавшимися дозами мелоксикама (7,5 мг, 12 мг и 22,5 мг) и клиническим эффектом существует прямая зависимость. Статистически достоверных различий при сравнении эффективности мелоксикама и диклофенака выявлено не было.

Проведенное 12-недельное исследование подтвердило безопасность применения мелоксикама в дозе 22,5 мг. Эта доза мелоксикама была не токсичнее, чем доза 7,5 мг и 15 мг в день, и чем диклофенак. Различиями в спектре нежелательных реакций применявшихся препаратов были лишь более частые нарушения показателей функции печения у пациентов, принимавших диклофенак, а также незначительное увеличение уровня креатинина у пациентов, которые принимали мелоксикам в дозе 22,5 мг или диклофенак.