Метотрексат при ювенильном идиопатическом артрите

Modern recommendations on treatment of patients suffering from juvenile idiopathic arthritis were considered. Use of cytostatic therapy of different forms of juvenile idiopathic arthritis with methotrexat is a "gold standard" of treating patients suffering from this disease.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни [3].

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для предупреждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5–10 мг/м 2 /нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м 2 /нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3–17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3–6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–4 месяца [8].

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м 2 /нед и высокая доза 30 мг/м 2 /нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м 2 /нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м 2 .

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м 2 ), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10–15 мг/м 2 /нед, при полиартритическом варианте в дозе 15–25 мг/м 2 /нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20–25 мг/м 2 /нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м 2 /нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезитассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1–5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Литература

Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767–778.
Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347–356.
Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151–169.
Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604–1607.
Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191–2201.
Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870–875.
Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465–482.
Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176–193.
Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291–302.
Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1–14.
Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206–207.
Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279–300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург

Как лечат ЮИА
Что контролировать
Уколы в сустав
Гормоны
Метотрексат
Фолиевая кислота
Метотрексат и химиотерапия
Когда нельзя колоть
ГИБП и когда их назначают
ГИБП vs метотрексат
Побочка и риски онкологии
Ремиссия
Чего избегать при ЮИА
Обострения
Инвалидность
Бесплатные лекарства
Новые препараты
Прививки при ЮИА
ЛФК, физиотерапия, грязелечение, массаж
Витамины и биодобавки
Ортопедическая помощь
Безглютеновая диета
ЮИА и рост ребенка
Гепатопротекторы
Причины анемии
Иммунодефицит
Репродукция
Что будет, если не лечить ЮИА
Отдых
Аденоиды и гланды

Михаил Костик , главный внештатный детский ревматолог комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга и по СЗФО.

Профессор кафедры госпитальной педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.

Доктор медицинских наук.

Ювенильный идиопатический артрит, МКБ 10, код M08 (можно встретить название ювенильный идиопатический ревматоидный артрит) — это заболевание, связанное с неправильной работой иммунной системы. Сбой реализуется в виде агрессии против собственных суставов. Есть два варианта механизма развития заболевания: когда иммунная система вырабатывает антитела против суставов, либо когда идет избыточная неконтролируемая выработка особых веществ — цитокинов, вызывающих воспаление в суставах. Каким может быть дебют ЮИА у детей и как устроена диагностика заболевания, читайте в первой части материала.

Лечение ЮИА идет по схеме step by step (шаг за шагом): начинаем с простых препаратов и при необходимости доходим до сложных. Задача — выбрать минимально-достаточную терапию для каждого ребенка. Но существуют и стандартные протоколы исходя из форм ЮИА:

2. Полиартрит: стартово назначается метотрексат, при его неэффективности или непереносимости — ГИБП. У многих пациентов комбинация метотрексата и ГИБП.

3. Системный ювенильный идиопатический артрит: протокол подразумевает, как правило, гормоны, но коротким (!) курсом (суммарно не больше 2–3 месяцев от назначения до полного ухода от гормонов) и переход на биологическую терапию (ГИБП). Метотрексат используется в комбинации у пациентов с выраженным суставным синдромом. Как экспериментальный метод для системных больных на Западе обсуждают трансплантацию костного мозга, однако пока это требует серьезного изучения.

4. Псориатический артрит. Если задействовано 1-4 сустава, стартово лечим как олигоартрит, если больше — как полиартрит. Из ГИБП используем ингибиторы фактора некроза опухолей α (альфа): этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб.

5. Энтезит-ассоциированный артрит. Особенность лечения: стартовая терапия НПВС длительным курсом, которая имеет не только болеутоляющий эффект, но и является патогенетической терапией. Базисная терапия: сульфасалазин (не тяжелые формы ЮИА), либо метотрексат (более тяжелые формы). При неэффективности — ГИБП. Если быть честным, реально при среднетяжелом или тяжелом энтезит-ассоциированном ЮИА помогает только ГИБП, так как эффект от метотрексата в данном случае непредсказуем: препарат хорошо работает лишь там, где нет поражения позвоночника.

Ювенильный идиопатический артрит — иммунопатологическое состояние, поэтому для его лечения нужны препараты, которые вмешиваются в глубинные механизмы патогенеза и перестраивают работу иммунной системы. Они называются базисными или болезнь-модифицирующими препаратами. По старинке их часто относят к цитостатикам, но это не совсем верно:

50-летний опыт применения.
Известный профиль безопасности.
Предсказуемая эффективность.
Эффективность в терапии увеита, псориаза.
Удобство применения — 1 раз в неделю

2. Сульфасалазин — используется только для лечения нетяжелых форм энтезит-ассоциированного артрита и ЮИА у детей, связанного с воспалительными заболеваниями кишечника. Считается, что он мягче влияет на иммунную систему, чем метотрексат, и родители часто просят назначить именно его. Но минусы препарата, на мой взгляд, перевешивают этот плюс: 1. Может вызывать редкие (примерно 1 случай в год в масштабе страны), но тяжелые, жизнеугрожающие осложнения. 2. Непредсказуемая эффективность.

3. Лефлуномид (цитостатик) — в чем–то похож по механизмам действия на метотрексат, но не разрешен в детском возрасте. Исключение — если у пациента непереносимость метотрексата, а генно-инженерные биопрепараты (ГИБП) недостаточно эффективны или их нельзя назначить, например, из-за туберкулеза (ГИБП снижают противотуберкулезную защиту). У лефлуномида высокий тератогенный потенциал, и особенность препарат такова, что он сохраняется в организме еще 2 года после отмены, соответственно, в этом промежутке молодой девушке нельзя беременеть. В этом плане опасно назначать лефлуномид молодым девушкам, которые могут забеременеть. Лефлуномид назначается решением врачебной комиссии, как неразрешенный в детском возрасте препарат.

5. Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) назначают при неэффективности или непереносимости метотрексата. Для суставных форм используют: этанерцепт, адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, тоцилизумаб, абатацепт. Для псориатического и энтезит-ассоциированного ЮИА: первые четыре препарата из перечисленных шести — это группа блокаторов фактора некроза опухоли α (альфа) — но к опухолям они не имеют никакого отношения. Фактор некроза опухолей — это такая молекула в организме, при помощи которой клетки иммунной системы общаются между собой, наверное, это может быть сравнимо с телефонным проводом. Если мы говорим про ювенильный идиопатический артрит, системный вариант, то используются два последних препарата — тоцилизумаб и канакинумаб, но при длительном отсутствии системных проявлений могут использоваться и остальные, вышеперечисленные препараты. К сожалению, терапия ГИБП очень часто является весьма длительной, поэтому мы стараемся всегда начинать с терапии метотрексатом (кроме системного артрита, где ГИБП используются как первая линия лечения) и подключаем ГИБП там, где эффекта метотрексата недостаточно или он плохо переносится.

Кроме базисной терапии, в лечении ЮИА применяются:

Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А.

Лечение хронических воспалительных заболеваний суставов является одной из актуальных проблем детской ревматологии. Согласно современным представлениям, к ювенильным хроническим артритам (по МКБ-10 - ювенильным идиопатическим артритам) относятся воспалительные заболевания суставов, начавшиеся в возрасте до 16 лет, имеющие сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, хроническое течение и неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Все ювенильные хронические артриты негативно влияют на качество жизни больного ребенка, характеризуются прогрессирующим течением с высокой вероятностью ранней инвалидизации [1, 2].

Термин "ювенильный хронический артрит" применим в диагностически сложных случаях как диагноз наблюдения и подлежит уточнению в течение 3–6 месяцев от дебюта заболевания [2]. При этом в процессе верификации диагноза необходимо исключить рецидивирующие артриты вирусной или бактериальной этиологии, дифференцировать ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), псориатический артрит и ювенильные спондилоартропатии (ЮСА), т.к. они имеют разные молекулярно-генетические основы, мишени и механизмы иммунной атаки, а, следовательно, разные подходы к терапии. При установлении диагноза ЮРА важно выделить вариант его течения, в зависимости от которого определяют объем и тактику лечения. Отсутствие этиотропной терапии ЮРА обусловливает патогенетический характер лечения, при этом

состав препаратов комплексной терапии зависит

от активности, особенностей клинического течения заболевания, оценки его прогностических факторов и факторов терапевтического риска 5.

На 5-м заседании Международной лиги ВОЗ по борьбе с ревматизмом (1993 г.) противоревматические лекарственные препараты были разделены на группы модифицирующих симптомы заболевания и контролирующих его течение.

Сегодня, когда арсенал противоревматических средств значительно расширился, он по-прежнему включает две основные группы препаратов: противовоспалительные средства, которые не могут остановить прогрессирование болезни и деструкцию суставов (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС)), и средства базисной терапии. Накопленные в последние годы сведения о тонких молекулярных механизмах ревматического воспаления и об особенностях цитокиновой регуляции системы иммунитета способствовало дальнейшему совершенствованию базисного лечения ЮРА, которое включает препараты биологического действия [6-9, 10].

Болезнь-модифицирующие базисные лекарственные средства оказывают свой эффект за счет подавления гиперактивации иммунной системы. Наиболее часто с этой целью используется иммуносупрессивное действие цитостатиков, аминохинолиновых препаратов и сульфаниламидов. Доказано, что назначение базисной терапии на ранних стадиях заболевания благоприятно сказывается на прогнозе ЮРА и предотвращаяет тяжелую инвалидизацию больного ребенка 10.

К препаратам базисного лечения при ЮРА предъявляются определенные требования: они должны обладать способностью вызывать не только клиническую, но и лабораторную ремиссию заболевания; сохранять лечебный эффект спустя некоторое время после их отмены; и тормозить процессы костной и хрящевой деструкции.

К основным механизмам их действия относится способность подавлять пролиферацию не только иммунокомпетентных клеток, но и синовиоцитов и фибробластов, что позволяет купировать различные звенья аутоиммунного воспаления. Особенностью всех средств базисной терапии является медленное развитие значимого клинического эффекта (обычно в течение 1–3 месяцев от начала приема), поэтому другим названием этой группы фармакологических средств является "медленно действующие противоревматические препараты" [5, 15]. К базисным препаратам первого ряда относится метотрексат, лефлуномид, циклоспорин А, сульфасалазин. При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо из базисных препаратов при ЮРА может использоваться комбинированная базисная терапия препаратами первого ряда, но у детей допустимо одновременное применение не более двух базисных средств [1,9,15,16].

Препаратом выбора при лечении ЮРА среди иммуносупрессивных средств первого ряда на протяжении последних десятилетий остается цитостатический препарат метотрексат, относящийся к группе антиметаболитов, ингибирующий дегидрофолатредуктазу и другие фолат-зависимые ферменты в организме человека (тимидилатсинтетазу и 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид), что приводит к нарушению синтеза ДНК в быстроделящихся клетках. Высвобождение аденозина за счет подавления активности фолат-зависимых ферментов способствует развитию антивоспалительного эффекта метотрексата даже в низких дозах, при отсутствии подавления дегидрофолатредуктазы. Модуляция метаболизма аденозина приводит к ингибированию активности провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, - 2, - 6; интерферонов и фактора некроза опухолей), способствует аденозин-индуцируемой вазодилатации. Иммуносупрессивному эффекту низких доз метотрексата способствует и подавление им восстановления метионина. Выявлены также его свойства индуцировать апоптоз клеток и изменять экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов. В организме под влиянием метотрексата подавляется рост моноцитарного ростка за счет апоптоза моноцитарных клеток, одновременно, в связи со стимуляцией тканевого ингибитора трансаминаз уменьшаются деструктивные процессы в суставообразующих структурах [17,18].

Метотрексат используется в ревматологической практике более 40 лет, обладает доказанной в многочисленных исследованиях высокой эффективностью, хорошей переносимостью и является препаратом сравнения при оценке эффективности и безопасности других средств базисной терапии. Антифолатным эффектом метотрексата объясняются и развивающиеся при его применении побочные эффекты: диспептические явления, угнетение миелопоэза, гепатотоксичность, лимфаденопатия, поражение легких, канцерогенное и тератогенное действие. В связи с этим, обязательно проводится тщательное клиническое обследование больного до его назначения и регулярное мониторирование изменений в процессе лечения: исключается персистенция вирусов гепатитов, контролируется рентгенография органов грудной клетки, общий и биохимический анализ крови.

Метотрексат при лечении ЮРА применяют перорально или парентерально в низких дозах один раз в неделю. Оптимальное соотношение иммуносупрессивного эффекта и степени токсичности препарата при лечении метотрексатом большинство ревматологов отмечают при введении 15–20 мг/м 2 поверхности тела в неделю [19,20]. Увеличение дозы свыше 25 мг/м 2 в неделю повышает частоту побочных реакций. С целью предупреждения развития токсических эффектов метотрексата в ревматологической практике рекомендуется назначение фолиевой кислоты по 1-5 мг в сутки через сутки после приема метотрексата. В день приема метотрексата целесообразно также по возможности отменить прием НПВП, в первую очередь, диклофенака натрия. С целью повышения естественной резистентности организма к интеркуррентным инфекциям может быть предложено одновременное назначение препаратов интерферонового ряда в течение 1,5-3 месяцев. Иммуносупрессивные препараты второго ряда (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) используются в педиатрической практике значительно реже вследствие большей частоты нежелательных реакций.

Различают несколько основных вариантов течения ЮРА, в зависимости от которых может отличаться прогноз заболевания и, соответственно, терапевтическая тактика - моно- (или олиго-) артрит (имеющий три основных серологических субтипа), полиартрит (серопозитивный или серонегативный по ревматоидному фактору) и системный вариант (с дебютом в виде синдрома Стилла или аллергосепсиса Висслера-Фанкони).

Позитивный по антинуклеарным антителам олигомоноартрит чаще встречался у девочек младшего возраста. При таком варианте течения ЮРА несимметрично поражались коленные, голеностопные суставы, иногда отдельные пальцы на руках. Главная опасность заключается в возможном развитии тяжелого поражения глаз.

Основным методом лечения ревматоидных олигоартритов остаются различные НПВП. При недостаточной их эффективности при этом варианте заболевания показано внутрисуставное введение ГКС (метилпреднизолона ацетата или бетаметазона). У детей младшего возраста не потеряли свою актуальность хинолиновые производные (предпочтительно гидроксихлорохин) из расчета 6-8 мг/кг в сутки после ужина. При неэффективности проводимой терапии в течение 6 месяцев назначается иммуносупрессивная терапия, при этом препаратом выбора является метотрексат в дозе 7,5-10 мг/м 2 /нед. При развитии переднего увеита целесообразно максимально раннее назначение иммуносупрессивной терапии метотрексатом, а в случаях его тяжелого течения - в комбинации с циклоспорином (3,5–5 мг/кг/сут).

Классический полиартритический вариант течения ЮРА чаще развивается у девочек старшего возраста и представляет собой аналог взрослой формы ревматоидного артрита, особенно, при выявлении ревматоидного фактора. При этом варианте поражаются мелкие суставы кистей и суставы нижних конечностей, быстро вовлекаются практически все суставы, в том числе, шейный отдел позвоночника и височно-нижнечелюстной сустав. Именно при таком варианте течения ЮРА больным необходимо максимально раннее назначение иммуносупрессивной терапии. Препаратом выбора также является метотрексат, назначаемый в несколько большей дозе: 12–15 мг/м 2 /нед, преимущественно, подкожно или внутримышечно с целью более быстрого развития эффекта. При недостаточной его эффективности в отношении контроля над заболеванием в течение 6–12 месяцев доза метотрексата может быть увеличена до 20 мг/м 2 /нед при условии хорошей переносимости. Эффективность и переносимость метотрексата улучшается при сочетании с интраартикулярным или пероральным (в дозе не более 0,5 мг/кг) назначением ГКС с их последующей отменой. При неэффективности высоких доз метотрексата в течение 3–6 месяцев и/или появлении его побочных действий целесообразно использование комбинированной терапии метотрексата в меньшей дозе (10–12 мг/м 2 /нед) с циклоспорином или лефлуномидом [1,15].

Самый тяжелый вариант течения ЮРА - это системный вариант. Он сопровождается высокой лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией. Могут развиваться поражения различных внутренних органов, проявления васкулита и полисерозита. Суставной синдром в дебюте представлен артралгиями и/или нестойкими синовиитами. Однако у некоторых больных очень быстро могут развиваться деструктивные изменения в суставах. Программа лечения пациентов с системным вариантом ЮРА предусматривает обязательное одновременное назначение ГКС и базисных средств, также преимущественно метотрексата в среднетерапевтической дозе 10 мг/м 2 в неделю. При благоприятном клиническом течении болезни после отмены противовоспалительных препаратов может продолжаться монотерапия метотрексатом в течение нескольких лет или пожизненно.

Необходимо помнить, что терапия метотрексатом не оказывает существенного влияния на выраженность системных проявлений ЮРА. Ее эффективность может быть оценена не ранее, чем через 2-3 месяца от начала.

Анализ ответа пациента на проводимую терапию предусматривает возможности изменения первоначальной тактики лечения. В качестве модификации терапии системного варианта ЮРА метотрексатом при недостаточной ее эффективности может быть предложено:

- замена на парентеральный (внутримышечный или подкожный) путь введения метотрексата и (или) увеличение его дозы до 15–20 мг/м 2 /нед

- замена базисного препарата на циклоспорин (3,5–5 мг/кг) или азатиоприн 1,5 мг/кг/сут [2,12,21].

В последние десятилетия появились обнадеживающие результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью препаратов биологического действия - цитокинов и их рецепторов. Согласно проведенным исследованиям, практически все эти новые препараты для базисной терапии рекомендуется применять только при предшествующей неэффективности комбинированной цитостатической терапии в течение года в сочетании с метотрексатом.

В настоящее время также определены показания для назначения сочетанной иммуномодулирующей (внутривенные иммуноглобулины) и антибактериальной и/или противовирусной терапии для лечения хронических персистирующих вирусной, бактериальной и смешанной (оппортунистической) инфекций на фоне базисного лечения ЮРА [22].

Согласно данным клинического регистра больных нашей клиники из 209 больных ЮРА метотрексат в составе комплексной терапии получали 103 (49,28%) пациента, из них 4 детей - в составе комбинированной базисной терапии (2 – метотрексат и делагил, 1 – метотрексат и сульфосалазин, 1 – метотрексат и циклофосфамид). Из всех пациентов, получавших лечение метотрексатом, терапия была прекращена в связи с развитием побочных эффектов только в 5 случаях (в 1 случае – пульмонита, в 1 случае – туберкулеза, в 3 случаях – гепатотоксичности), кроме того у 19 пациентов отмечена неудовлетворительная переносимость метотрексата – возникновение в течение первых 2-4 недель приема тошноты, рвоты, изжоги, метеоризма, болей в животе, требовавших назначения дополнительных лекарственных средств. Однако, вследствие плохой переносимости терапия метотрексатом была отменена только у 3 пациентов, хотя диспептические нарушения в процессе терапии выявлялись в среднем у 56 % наблюдаемых нами больных ЮРА, у детей, ранее получавших лечение – в 66,98% случаев - с практически равной частотой в группах детей, получавших и не получавших метотрексат.

Возникновение диспептических явлений в процессе лечения метотрексатом объясняют снижением репаративных возможностей слизистых желудочно-кишечного тракта за счет нарушения клеточного цикла в быстроделящихся эпителиоцитах слизистой оболочки под непосредственным влиянием цитостатического препарата. Однако, нельзя исключить потенциирование побочных реакций при приеме метотрексата в связи с назначением в составе комплексной терапии ЮРА детям нестероидных и стероидных противовоспалительных средств.

В нашей клинике в 2007-2009 гг. проводились исследования, выявившие наличие нарушений микробиоценоза кишечника у всех больных ЮРА. In vitro была доказана способность метотрексата дозозависимо подавлять рост лактобацил [23]. Этот факт объясняется частичной утилизацией микроорганизмами метотрексата и может приводить к необходимости повышения дозы препарата для достижения терапевтического эффекта у пациента, что также увеличивает риск развития побочных реакций. Кроме этого, развитие дисбиотических нарушений также усугубляет течение диспептического синдрома у детей с ЮРА и требует коррекции медикаментозной терапии.

При неудовлетворительной переносимости препарата, возникает необходимость выбора более оптимального в таких случаях – парентерального - пути введения 25.

Преимуществами парентерального введения метотрексата являются:

- лучшая биодоступность препарата, независимая от степени его индивидуальной абсорбции (последняя может варьировать в пределах 20-80% от вводимой дозы). При этом биодоступность при подкожном и внутримышечном введении существенно не отличается;

- лучшая переносимость, регистрируемая, согласно данным предшествующих исследований, даже при назначении доз до 45 мг/нед (у взрослых);

- более высокая биодоступность препарата при его парентеральном введении обусловливает и его большую эффективность при парентеральном применении, чем при назначении равных доз энтерально;

- более быстрое наступление клинического эффекта;

- доказанная безопасность применения у детей, меньшее количество регистрируемых нежелательных эффектов терапии;

- сохранение позитивного влияния на замедление деструктивных процессов в суставах и процессов роста длинных рубчатых костей.

- безопасность для окружающих в связи с отсутствием контакта с цитостатическим препаратом и возможности его проливания;

- удобство для пациентов в связи с четким дозирование дозы: 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг или 25 мг метотрексата в маркированных разным цветом шприцах для самостоятельного введения;

- стабильность раствора и возможность его хранения в течение 2 лет при комнатной температуре;

- экономия времени медработников и пациентов;

- возможность контроля проводимой терапии при недостаточном комплайенсе с ребенком;

- возможность использования для подкожного введения, что обеспечивается небольшим объемом препарата и способствует его депонированию и максимальной эффективности при минимальной терапевтической дозе.

В нашей клинике препарат Методжект был назначен 20 детям с ЮРА в возрасте 1,5-16 лет. Из них 7 детей были с системным вариантом заболевания, у 2-х пациентов был диагностирован серопозитивный полиартрит, в остальных случаях - АНА-позитивный олигоартрит. Активность заболевания была в пределах І-ІІ степени активности воспалительного процесса.

В 9 случаях методжект применялся в качестве стартовой терапии для достижения более быстрого эффекта, в 11 случаях он был назначен при в качестве замены таблетированного метотрексата у детей с жалобами на тошноты и рвоты.

Всем пациентам была назначена терапия препаратом методжект в дозе 10 мг/м 2 /нед. Параллельно дети с олигоартритом и 1 ребенок с полиартритом получали НПВП - диклофенак натрия в дозе 2-3 мг/кг, а 1 ребенок с полиартритом и дети с системными формами заболевания - глюкокортикостероиды (метилпреднизолон) в дозе 0,5-1 мг/кг по преднизолону.

В процессе наблюдения у пациентов оценивались основные суставные и внесуставные проявления заболевания при госпитализации и через 6 недель после назначения методжекта (табл. 1 и рис. 1).

Читайте также: