Неразвивающаяся беременность обусловленная восходящей инфекцией

Неразвивающаяся беременность представляет собой патологию, характеризующуюся гибелью плода, аномалиями в инертности миометрия и сбоями во внутреннем балансе организма.

По-другому эта патология называется замершей беременностью. Данное аномальное развитие беременности является вариантом невынашивания. Выделяют два варианта замирания беременности:

• гибель плода или эмбриона (в зависимости от этапа гестации);
• анэмбриония.

Плод сначала развивается нормально в матке, а затем гибнет под воздействием некоторых факторов. Морфологические характеристики плода могут быть нормальными, но жизнедеятельность отсутствует. Выброса эмбриона и продуктов гестации из матки при этом не происходит. Зачастую такая ситуация не характеризуется стандартными признаками угрозы невынашивания.

При анэмбрионии внутри плодного яйца отсутствует эмбрион. Обычно это связывают с тем, что он не развился вообще, или его онтогенез прервался в самом начале. Если при УЗИ в плодном яйце не просматривается эмбрион, то это может быть вызвано анэмбрионией или ранним этапом гестации. Эмбрион может оставаться внутри матки по причине патологических изменений в тканях плодного яйца и аномального функционирования миометрия. Замирание беременности наблюдается примерно в 10% случаях гестации. Неразвивающаяся беременность на ранних сроках гестации встречается наиболее часто.

Причины неразвивающейся беременности

Причины неразвивающейся беременности весьма разнообразны. В основном они совпадают с факторами, ответственными за различные виды выкидышей. К сожалению, порой не представляется возможным прояснить, какой именно фактор вызвал замершую беременность. К механизмам, обуславливающим эту патологию, относят:

• отклонения в геноме эмбриона;
• неадекватную реакцию иммунитета матери на эмбрион;
• патологическую морфологию гениталий;
• аномальное функционирование эндометрия, влекущее сбои при гестации;
• отклонения в свертываемости крови;
• инфекции;
• гормональные нарушения;
• дополнительные факторы.

Следует различать причины неразвивающейся беременности и факторы, приводящие к пребыванию погибшего плода в матке. К последним можно отнести сильное закрепление развивающейся плаценты в результате глубокого проникновения хориона. Отчасти это может быть вызвано аномалиями эндометрия в районе прикрепления плодного яйца. Недостаточные сократительные характеристики миометрия тоже могут вызывать проблемы с выведением эмбриона. К этому могут приводить аномалии белкового обмена веществ и хронические патологические явления в матке.

Аномалии матки могут быть приобретенными или же врожденными. Врожденные аномалии этого органа обычно приводят к невынашиванию на более поздних стадиях. Патологии в строении матки в ряде случаев сопутствуют аномалиям в мочевыводящей системе. Ненормальное развитие матки зачастую взаимосвязано со сбоями в прикреплении плодного яйца, функциональной патологией эндометрия, гормональными сбоями и другими проблемами при гестации.

Отклонения в геноме эмбриона являются одной из основных причин невынашивания. Неразвивающаяся беременность на ранних этапах гестации обычно вызвана именно ими.

Ввиду этого в случае первой в анамнезе угрозы невынашивания в ранние сроки беременности более предпочтительным является выжидательный подход, а не сохраняющий. Организм зачастую избавляется от сбойного эмбриона посредством невынашивания на ранних стадиях. Наличие существенных генетических аномалий в геноме эмбриона делает нелогичными попытки его сохранения. К сбоям в геноме эмбриона могут приводить нарушения мейоза, отклонения в ходе оплодотворения, ненормальное дробление яйцеклетки и другие факторы.

Аномальное функционирование эндометрия, влекущее сбои при гестации, может быть вызвано разнообразными причинами. К ним относятся отклонения в работе эндокринной и иммунной систем, а также воздействие различных инфекционных факторов. Большое значение в установлении причины невынашивания имеет гистологический анализ плаценты.

Хронический эндометрит является одним из наиболее частых проявлений патологии эндометрия, приводящим к замиранию беременности. Это заболевание вызвано совокупностью патологических явлений, включая нарушение трансформации тканей эндометрия. В ряде случаев наблюдается фиброз стромы и присутствие в ней плазматических клеток.

Тромбофилические отклонения вносят существенный вклад в риски невынашивания, включая неразвивающуюся беременность. Природа этой патологии может носить как аутоиммунный, так и аллоиммунный характер. При замершей беременности зачастую наблюдается такое аутоиммунное нарушение, как антифосфолипидный синдром. Он обладает не только аутоиммунными свойствами, но и тромбофилическими. Женщины с замершей беременностью характеризуются повышенным присутствием антифосфолипидных антител в организме. Механизм этого явления до конца не изучен и нуждается в дальнейшем уточнении.

При наличии полиморфизма некоторых генов гемостаза повышаются тромботические риски, которые могут привести к невынашиванию беременности. Полиморфизм этих генов также может приводить к ухудшению метаболизма фолатов в организме женщины. Это ведет к протеканию эмбриогенеза по патологическому сценарию и нарушениям в развитии плаценты. Следствием этого становятся различные проблемы в развитии плода, вплоть до замершей беременности.

Далеко не во всех случаях причины, вызывающие неразвивающуюся беременность, поддаются выявлению. Возможно, что к этиологическим факторам, приводящим к этой патологии, также относятся ненормальная деятельность NK-клеток и присутствие антител аллоиммунного характера.

Факторы риска

Согласно медицинским исследованиям невынашивание на ранних сроках наиболее часто обусловлено возрастом женщины и высоким количеством предшествовавших выкидышей. Репродуктивный потенциал женщин снижается под действием различных заболеваний хронического характера:

• поликистоза яичников;
• сахарного диабеат;
• патологических состояний соединительной ткани;
• заболеваний почек;
• гипотериоза;
• тяжелых форм артериальной гипертонии.

К факторам риска относятся и сбои в репродуктивном здоровье супруга. Не исключено также негативное влияние на протекание гестации различных мутагенов и тератогенных причин, однако степень их воздействия требует уточнения и проведения исследований. К этим факторам мутагенного и тератогенного свойства можно отнести:

• употребление кофеина в большом количестве;
• принятие наркотиков;
• употребление табачной продукции;
• принятие алкоголя.

Диагностика

Неразвивающаяся беременность характеризуется совокупностью специфических признаков. На протяжении начальных 12 недель обычно отмечается прекращение рвоты и тошноты, а также повышенной секреции слюнных желез. В случаях, когда мертвый эмбрион находится внутри матки свыше 1 месяца, у некоторых женщин появляется общий упадок сил, повышение температуры и головокружение. Проводимые одновременно инструментальные виды обследования выявляют отсутствие моторики плода на больших сроках (на раннем сроке движения плода не отмечаются даже в норме). В пределах 1 недели после смерти плода пропадает болезненность молочных желез. Спустя 0,5–1,5 месяца после отмирания эмбриона возникают болевые ощущения и из половых путей вытекают кровянистые выделения.

При смерти эмбриона до 20 недели размеры матки характеризуются уменьшенными параметрами по сравнению с нормой. При этом на ранних этапах гестации это происходит по причине рассасывания плодного яйца, а на более поздних сроках за счет поглощения околоплодных вод и мацерирования эмбриона.

Канал шейки раскрывается на 1–3 см и более в случае задержки мертвого эмбриона на 3–4 месяце вынашивания. Если эмбрион погиб в возрасте старше 14 недель и находится в матке более месяца, то из шейки матки начинает выделяться плотная слизистая жидкость, а внутри плодного пузыря присутствует темная жидкость. Изменение степени плотности маточных стенок не является качественным диагностическим симптомом замершей беременности.

Инструментальная диагностика неразвивающейся беременности

УЗИ является наиболее качественным и точным способом инструментальной диагностики неразвивающейся беременности. Использование этого метода способствует ранней и точной постановке диагноза. Начиная с 7 недели гестации, УЗИ позволяет выявить отсутствие эмбриона в полости плодного яйца, а также диагностировать исчезновение сердцебиения.

Несмотря на точность УЗИ при начальных сроках гестации и долгом присутствии мертвого эмбриона в матке, не всегда представляется возможным его обнаружить. Этот метод инструментального обследования показывает отставание размерных характеристик матки от нормы, а также аномалии морфологических характеристик плодного яйца. Для изографической дифференциации замершей беременности от различных патологий сердца плода (например, преходящей брадикардии) необходимо уделять проведению УЗИ как минимум несколько минут.

Само по себе отсутствие сердцебиения у эмбриона не является императивным признаком замершей беременности, так как оно отсутствует в норме на ранних сроках. УЗИ позволяет визуализировать локализацию плаценты, ее размерные характеристики, наличие отслойки и ряд внешних изменений в структуре.

В целях оперативного обнаружения неразвивающейся беременности на ранних сроках проводится трансвагинальное УЗИ. Такой подход информативен начиная с 2,5 недель гестации. Параллельно обследование позволяет исключить риски внематочной беременности. В ходе проведения УЗИ специалист уделяет внимания ряду признаков, служащих критерием этой патологии. К их числу относятся:

• патологические изменения в контурах и костях черепа;
• избыточный кифоз;
• искажение нормальной формы позвоночника;
• деформация клетки;
• размывание скелетных контуров.

Различные виды иммуноферментного анализа позволяют выявить какие-либо отклонения в гормональном статусе женщины. Уровень ряда гормонов имеет важное диагностическое значение для выявления замирания беременности. Например, концентрация β-ХГЧ при этой патологии обычно снижается вплоть до 9 раз. Для белка АФП характерно достижение пиковых уровней спустя примерно 4 дня после смерти эмбриона. Концентрация плацентарного лактогена при замершей беременности может снижаться в 2,7 раза. Несмотря на то что прогестерон при этой патологии может оставаться на значительном уровне, концентрация эстрадиола уменьшается.

Опорожнение матки

Для опорожнения матки в период от зачатия до 6 недель используются медикаментозный метод, а до наступления 12 недели применяется вакуумная аспирация. При медикаментозном лечении неразвивающейся беременности применяется оральный прием лекарств или введение их во влагалище. В ходе такого лечения необходим постоянный мониторинг состояния женщины до выхода плода. При недостаточной эффективности медикаментозного подхода используется хирургический метод.

На данный момент в России основным подходом для устранения последствий замершей беременности является хирургический метод. Это приводит к снижению функциональных характеристик эндометрия в области прикрепления эмбриона. Ряд хирургических подходов к лечению неразвивающейся беременности влечет развитие хронического эндометрита, что нежелательно для репродуктивного здоровья женщины. Из всех методов хирургического устранения последствий замирания беременности вакуумная аспирация характеризуется наименьшими последствиями. Специфика этой процедуры позволяет проводить ее в условиях амбулаторного лечения.

Не ранее чем через две недели после вывода плодного яйца требуется проведение контрольного УЗИ. Альтернативой УЗИ может быть тест на уровень β-ХГЧ. Иногда для минимизации опасности инфекционных проблем, обусловленных наличием в матке некротизирующихся элементов, может быть принято решение об использовании антимикробных препаратов.

Дополнительное обследование после замирания беременности

После нескольких неразвивающихся беременностей и развития привычного невынашивания обычно проводят некоторые виды обследования, перечисленные ниже:

• генетический анализ материалов плодного яйца;
• анализ данных анамнеза;
• инструментальное обследование на предмет патологии анатомии женской репродуктивной системы;
• анализ гормонального фона;
• иммунограмма;
• анализ на инфекции;
• анализы, характеризующие общее состояние здоровья (общий анализ крови и мочи, биохимия крови);
• анализы на свертываемость крови;
• консультация супругов у генетика.

Лечение

Замершая беременность вне зависимости от своего генеза практически во всех случаях сопровождается хроническим эндометритом. По этой причине после выведения соответствующих тканей из матки требуется оперативное применение комплекса лечебных мероприятий:

• функциональное восстановление свойств эндометрия;
• подготовительное лечение для облегчения протекания последующей гестации.

Отмирание эмбриона внутри матки требует оперативного и длительного лечения эндометрита (не позднее трех месяцев после невынашивания). Задержка с применением лечения снижает действенность реабилитационных мер и понижает вероятность благополучного протекания последующей гестации. К сожалению, менее 7 % женщин России используют реабилитационное лечение после очищения матки по завершении неразвивающейся беременности.

Зачастую специалисты предостерегают от прописывания антибиотиков всем женщинам с этой патологией. Необходимость применения противомикробных препаратов желательно основывать на данных бактериологического посева из канала шейки. Употребление антибиотиков в малосимптомных случаях представляется необоснованным. Данные препараты при слабом асептическом процессе способны усугубить сниженный иммунный статус и проблемы в репродуктивной системе женщины.

В случае высокого риска острого эндометрита или усугубления хронической формы этого заболевания допустимо применение бактериальных средств. Гистологическое исследование способно подтвердить нормализацию состояния эндометрия при адекватном лечении. Среди прочего основанием для этого могут быть риски развития острых инфекций, диагностика абсцесса, наличие тошноты, рвоты и высокой температуры.

При хронической форме эндометрита у женщин, переживших замершую беременность, требуется применение комплекса восстановительных мер. К ним относятся принятие разнообразных противовоспалительных средств, нормализация иммунных сбоев, улучшение метаболизма, иногда применяется физиотерапия. Главные задачи при восстановлении эндометрия:

• устранение результатов повреждающего воздействия неразвивающейся беременности;
• возвращение в норму функционального состояния тканей эндометрия;
• корректировка сбоев обмена веществ;
• нормализация гемодинамических характеристик.

Гормональные средства комбинированного действия оказывают положительное влияние на состояние эндометрия у женщин, перенесших замершую беременность. К положительным изменениям относятся удлинение шейки матки, уменьшение кровопотерь при менструации и повышенную вязкость цервикальной слизи. Использование оральных контрацептивов комбинированного действия помогает женщинам после замирания беременности тем, что страхует от нежелательного зачатия на протяжении нескольких менструальных циклов и помогает более качественно подготовиться к новой гестации. Для минимизации рисков повторения неразвивающейся беременности специалисты обычно рекомендуют возобновление попытки зачать нового ребенка не ранее, чем через 3–6 месяцев. Этот период необходим для восстановления и оздоровления организма будущей матери.

Подготовка к зачатию

После перенесенной замершей беременности пристальное внимание необходимо уделять вопросу временного предохранения от зачатия. Контрацепция важна для восстановления организма женщины до нужного состояния, в котором она будет готова к новой гестации. Женщины, перенесшие замершую беременность, зачастую нуждаются в помощи квалифицированного психолога, а также психологической поддержке близких родственников.

При подготовке к новому зачатию женщинам, перенесшим замершую беременность, необходимо пройти через комплекс мероприятий для предотвращения повторного невынашивания. Необходимо обеспечение нужного уровня информированности женщины, ее психологической поддержки и мотивации перед выходом на новую гестацию. Многое зависит от врача, который должен правильно информировать и мотивировать будущую мать. Совокупность мер по подготовке к предстоящей гестации включает:

• анализ и оптимизацию состояния микрофлоры влагалища;
• устранение запоров и недостаточной перистальтики;
• развитие правильного пищевого поведения;
• избавление от вредных привычек при их наличии;
• принятие комплекса витаминов, имеющих особое значение для подготовки к гестации (например, фолиевой кислоты и витаминов группы B), а также значимых минералов (например, железа, йода).

Заключение

Предотвращение неразвивающейся беременности основывается на совокупности элементов, ключевым среди которых является адекватное восприятие будущими родителями своей ответственности перед планируемыми детьми. Благодаря психологической помощи со стороны специалистов и родственников, корректировке образа жизни, комплексу восстановительных мер и качественной диагностике женщина даже после перенесенной замершей беременности будет готова к новому зачатию и успешному вынашиванию. Важным элементом успеха при выходе на новую беременность является своевременная и адекватная контрацепция. Важно понимать, что у женщин после замирания беременности возникают неизбежные проблемы с эндометрием, и организму требуется время и лечение, чтобы подготовиться к следующей беременности.

[youtube.player]

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Помимо вирусной инфекции в прерывании беременности играет существенную роль бактериальная инфекция и ассоциации бактериально-вирусные.

В последние годы появились работы, в которых показана роль нарушений нормальной микрофлоры генитального тракта в преждевременном прерывании беременности. При спорадическом прерывании инфекция является ведущей причиной потерь, особенно во II и III триместрах беременности. Хориоамнионит обычно является результатом восходящей инфекции, что более характерно для II триместра беременности. Инфекция может прямо поражать плод, а возможно за счет активации провоспалительных цитокинов, имеющих цитотоксический эффект. Потеря беременности может быть связана с гипертермией, повышенным уровнем простагландинов, с преждевременным разрывом плодного пузыря за счет микробных протеаз.

Что касается привычного невынашивания, то роль инфекции вызывает много дискуссионных вопросов и многие полагают, что инфекция в привычном невынашивании такой роли как в спорадическом не играет. Тем не менее в последние годы много работ свидетельствуют о важной роли инфекции и в привычном прерывании беременности.

Бактериальный вагиноз находят практически у половины женщин с привычным невынашиванием инфекционного генеза.

Хламидийная инфекция поданным многих исследователей, найдена у 57,1% и 51,6% соответственно у женщин с невынашиванием беременности. Предлагается скрининговое обследование женщин, планирующих беременность, на наличие хламидий. По данным некоторых авторов, действие хламидий осуществляется через воспалительные цитокины.Тем не менее, большинство исследователей считают, что хламидийная инфекция чаще характерна для пациенток с бесплодием, а не с невынашиванием.

Стрептококк группы В по данным многих авторов, часто связан с задержкой развития плода, периодически определяется в посевах из шейки матки у 15-40% беременных. При инфицировании возможно преждевременное излитие вод, преждевременные роды, хориоамнионит, бактериальный послеродовый эндометрит. Заболевания новорожденных встречаются у 1-2% инфицированных матерей. У новорожденного, особенно недоношенного, возникают заболевания обусловленные стрептококком трупы В - пневмония, менингит, сепсис, протекающие очень тяжело.

По мнению большинства исследователей, для невынашивания беременности характерна не моноинфекция, а сочетанная урогенитальная инфекция, которая часто протекает в субклинической форме, что затрудняет ее выявление.

Для уточнения роли условно-патогенных микроорганизмов в генезе невынашивания нами, совместно с лабораторией микробиологии, осуществлен широкий спектр видовой идентификации микроорганизмов (представители условно-патогенных видов сапрофитов, патогенов) микроценоза влагалища, шейки матки и в эндометрии вне беременности у трех групп женщин: при привычном невынашивании явно инфекционного генеза (хориоамнионит, эндометрит, инфицированный плод), при неразвивающейся беременности без явных признаков инфекции и у здоровых фертильных женщин.

Микробиологические исследования ленточных соскобов эндометрия у женщин трех групп показали, что бессимптомная персистенция микроорганизмов в эндометрии обнаружена у 67,7% женщин с инфекционным генезом невынашивания, у 20% женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе и не обнаружена в контроле. Более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы были обнаружены в эндометрии. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы составили 61,4% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки и др.), микроаэрофилы - 31,8% (преобладали генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы - 6,8% (стрептококки группы Д, В, эпидермальный стафилококк). Только у 7 женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2-6 видов микроорганизмов. При количественной оценке роста микроорганизмов показано, что массивное обсеменение (10 3 -10 5 КОЕ/мл) эндометрия имело место только у 6 из 50 женщин с положительными результатами посева эндометрия. У всех этих женщин высевались аэробно-анаэробные ассоциации и микоплазмы с преобладанием колиформных бактерий или стрептококков группы Д. Эти пациентки имели наиболее отягощенный анамнез по количеству самопроизвольных выкидышей. У остальных женщин количество микрофлоры в эндометрии находилось в пределах 10 2 -5х10 5 КОЕ/мл гомогената эндометрия.

При сопоставлении результатов параллельного гистологического и микробиологического исследования эндометрия, полученного в I фазу менструального цикла, установлено, что в случаях выделения микроорганизмов из эндометрия гистологические признаки воспаления обнаружены в 86,7% случаев. В то же время при гистологическом диагнозе хронического эндометрита стерильные посевы эндометрия были у 31,6%женщин. Эти результаты свидетельствуют, с одной стороны, о ведущей роли условно-патогенных микроорганизмов в персистенции воспалительного процесса в эндометрии, а с другой - о неполном выявлении нами возбудителей хронического эндометрита, в первую очередь, по-видимому, за счет вирусной и хламидийной этиологии, так как примерно 1/3 верифицированных гистологических диагнозов хронического эндометрита не были подтверждены выделением возбудителя.

Кроме того, установлено, что при персистенции микроорганизмов в эндометрии у 70% женщин обнаружены проявления дисбиоза в составе микроценоза влагалища. В то же время в группе женщин со стерильными посевами эндометрия у подавляющего большинства пациенток (73,3%) состав влагалищного микроценоза отвечал критериям нормы.

Дисбиотические проявления в микроценозе влагалища заключаются в резком снижении количества лактофлоры, преобладании микроорганизмов типа гарднерелл, бактероидов, фузобактерий, вибрионов, т.е., в этой группе женщин в микрофлоре влагалища преобладал облигатно-анаэробный компонент, тогда как в группе женщин со стерильными посевами эндометрия ведущим компонентом в составе влагалищного микроценоза были лактобактерии.

Что касается микрофлоры цервикального канала, то стерильные посевы отделяемого были относительно редки в обеих группах (у 8% и 37,8% женщин основной и сравнительной группы, однако статистически значимо реже в основной группе женщин). В тех случаях, где обнаруживается рост микроорганизмов в цервикальной слизи у женщин основной группы значительно чаще встречаются ассоциации нескольких бактериальных видов. Такие ведущие возбудители гнойно-воспалительных процессов как эшерихии, энтерококки, генитальные микоплазмы и облигатные анаэробы (бактероиды, пептострептококки) встречаются в 4 раза чаще в цервикальном канале женщин с персистенцией микроорганизмов в эндометрии. Гарднереллы, мобилункус, клостридии были обнаружены в цервикальном канале только у пациенток с персистенцией микроорганизмов в эндометрии.

Развитие дисбиотических процессов в микроценозе нижнего отдела полового тракта является ведущим патогенетическим звеном в механизме восходящего инфицирования эндометрия, особенно у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью. Учитывая, что состав вагинального микроценоза является гормонально зависимым состоянием, снижение уровня вагинальной колонизационной резистентности может быть связано с гормональной недостаточностью, которая имела место у большинства наших пациенток.

Исследования последних лет показали, что на фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунитета. Если в эндометрии здоровых женщин вне беременности В-, Т-, NK-клетки, макрофаги представлены в незначительном количестве, то при хроническом эндометрите происходит резкая активация клеточных и гуморальных реакций воспаления на локальном уровне. Это выражается в увеличении лейкоцитарной инфильтрации эндометрия, количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, в резком возрастании титров IgM, IgA, IgG. Активация локальных иммунных реакций может приводить к нарушению процессов плацентации, инвазии и развития хориона и, в конечном итоге, к прерыванию беременности в случае ее наступления на фоне хронического эндометрита.

Персистируя длительное время, вирусно-бактериальная инфекция может приводить к изменению антигенной структуры инфицированных клеток за счет собственно инфицированных антигенов включаемых в структуру поверхностных мембран, так и образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. При этом развивается иммунный ответ на гетерогенезированные аутоантигены приводящий к появлению аутоантител, который, с одной стороны, оказывает разрушающее действие на клетки собственного организма, но, с другой стороны, является защитной реакцией, направленной на сохранение гомеостаза. Аутоиммунные реакции, вирусно-бактериальная колонизация эндометрия относится к наиболее частым этиологическим факторам, вызывающим развитие хронической формы ДВС-синдрома.

В случае наступления беременности аутоиммунные реакции и активация инфекции могут приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, возникновению локальных микротромбозов в области плацентации с образованием инфарктов с последующей отслойкой плаценты.

Таким образом, хроническая смешанная вирусно-бактериальная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца.

В условиях хронического эндометрита в течение гестационного процесса иммунная система, эволюционно детерминированная для распознавания и элиминации чужеродных антигенов, может служить причиной неадекватного ответа организма матери на развитие беременности.

Исследования последних лет показали, чтоу более чем 60% женщин с привычным невынашиванием клетки крови (лимфокины и моноциты) после инкубации с трофобластическими клетками in vitro вырабатывают растворимые факторы, которые оказывают токсическое действие на процессы развития эмбриона и трофобласта. У женщин с ненарушенной репродуктивной функцией и у кого выкидыши были обусловлены генетическими или анатомическими причинами, этот феномен не выявляется. При биохимическом исследовании было выявлено, что эмбриотоксические свойства принадлежат цитокинам, продуцируемым CD4+ клетками 1 типа и, в частности, интерферону.

Система интерферона сформировалась в филогенезе одновременно с иммунной, однако она отличается от последней. Если иммунная система направлена на сохранение постоянства белковой среды организма, ее функция - распознавание и уничтожение проникших в организм чужеродных субстратов, в том числе, вирусов, бактерий, то интерферон защищает организм от распространения чужеродной генетической информации и собственный генетический материал от разрушающих воздействий. В отличие от системы иммунитета система интерферона не имеет специализированных органов и клеток. Она существует в каждой клетке, так как каждая клетка может быть инфицирована и должна иметь систему распознавания и элиминации чужеродной генетической информации, включая вирусные нуклеиновые кислоты.

В зависимости от источника продукции интерфероны подразделяются на

• I тип - неиммунный (сюда относят а-ИФН и бета-ИФН). Этот тип интерферона продуцируется всеми ядерными клетками в том числе и неиммунокомпетентными;
• II тип - иммунный -у-ИФН - продукция его является функцией иммунокомпетентных клеток и реализуется в процессе иммунного ответа.

Для каждого типа интерферона существует свой ген. Гены интерферона локализуются на 21-й и 5-й хромосомах. В норме они находятся в зарепрессированном состоянии и для их активации необходима индукция. Секретируемый в результате индукции ИФН, выделяется клетками в кровь или окружающую межклеточную жидкость. Первоначально считалось, что основная биологическая роль интерферона сводится к его способности создавать состояние невосприимчивости к вирусной инфекции. К настоящему времени установлено, что действие интерферонов намного шире. Они активируют клеточный иммунитет путем усиления цитотоксичности естественных киллеров, фагоцитоза, антигенпрезентации и экспрессии антигенов гистосовместимости, активации моноцитов и макрофагов и др. Противовирусный эффект интерферона связан с индукцией им внутри клетки синтеза двух ферментов - протеинкиназы и 2-5' олигоаденилат-синтетазы. Эти два фермента ответственны за наведение и поддержание состояния невосприимчивости к вирусной инфекции.

В процессе физиологической беременности происходит сложная перестройка системы интерферона, зависящая от срока беременности. В 1 триместре ряд авторов отмечает активацию интерферонгенеза с последующим его снижением во II и III триместрах. Во время беременности интерферон продуцируется не только клетками крови матери, но и клетками и тканями плодового происхождения. По своим физическим и биологическом свойствам трофобластический интерферон относится к ИФН-а и определяется в крови матери и плода. В (триместре трофобласт продуцирует интерферон в 5-6 раз больше, чем в III триместре. Под действием вирусов трофобласт выделяет смесь интерферонов.

Одна из функций интерферона во время беременности - предотвращать трансплацентарное распространение вирусной инфекции. При вирусной инфекции содержание интерферона возрастает как в крови матери, так и в крови плода.

Другой патогенетический механизм противовирусной активности интерферона трофобласта связан с его способностью индуцировать экспрессию на трофобласте антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости. Это приводит к усилению активности клеток, участвующих во взаимодействии с вирусами: цитотоксические Т-клетки, макрофаги, NК и тем, самым, к активации локальных воспалительных изменений, посредством которых предотвращается распространение вирусной инфекции от матери к плоду. Однако чрезмерная активация воспалительных цитокинов, включая интерфероны, большой дозой инфекции может приводить к развитию иммунных реакций, направленных на элиминацию возбудителя с одновременным нарушением нормального развития и функции трофобласта, плаценты.

В последнее время интерферон-у рассматривают в качестве цитотоксического фактора у женщин с привычным невынашиванием. Известно, что в норме интерфероновый статус характеризуется низким содержанием в сыворотке (>4 Е/мл) и выраженной способностью лейкоцитов и лимфоцитов продуцировать эти белки в ответ на индукторы. В условиях нормы все типы интерферона синтезируются в определенной пропорциональной зависимости. Диспропорция продукции различных типов интерферона может приводить к развитию патологического процесса. Острые вирусные инфекции приводят к резкому увеличению уровня сывороточного интерферона одновременно с этим происходит активация интерферон зависимых внутриклеточных противовирусных механизмов. При первичном эпизоде генитального герпеса скорость включения системы интерферона в противовирусной защите недостаточно высока, чтобы затормозить распространение вируса. Это, по-видимому, может явиться одной из причин хронизаци и этого заболевания.

При рецидивирующих вирусных инфекциях наблюдается подавление процессов интерфероногенеза, это выражается в фоновых показателях сывороточного интерферона в сочетании с резко подавленной способностью лимфоцитов и лейкоцитов продуцировать а-, бета- и у-интерферона. Такое состояние системы интерферона называют интерферон дефицитным.

При смешанной хронической вирусной инфекции ИФН-статус характеризуется практически полным отсутствием у-ИФН продуцирующей способности лейкоцитов.

При аутоиммунных нарушениях состояние системы иммунитета и интерферона наиболее часто характеризуется наличием обратных корреляционных связей: при нормальном или даже повышенном уровне, функционирования иммунной системы, отмечается угнетение интерферонгенеза.

Таким образом, и для аутоиммунных патологий и для хронических заболеваний вирусной природы характерно глубокое подавление интерферонгенеза – интерферон дефицитное состояние. Разница между ними заключается только в противоположной динамике со стороны сывороточного интерферона: при аутоиммунных состояниях последний повышен, при хронических смешанных вирусных инфекциях - остается в пределах фоновых значений.

Степень подавления продукции интерферона указывает на тяжесть хронического процесса, и необходимость адекватной терапии с учетом выявленных изменений параметров ИФН-статуса.

Как уже было сказано выше, Т-хелперы подразделяются на два типа в зависимости от экспрессируемых антигенов главного комплекса гистосовместимости, а также от вида секретируемых цитокинов: Тh1 и Th2. ТМ клетки выделяют IL-2, TNF-бета, ИФН-у, которые стимулируют процессы клеточного иммунитета. Клетки Th2 выделяют il-4, il-5, il-10, которые тормозят реакции клеточного иммунитета и способствуют индукции синтеза антител. При нормально развивающейся беременности, начиная с ранних сроков, в крови из цитокинов преобладают цитокины Тh2 - регуляторные. Они выделяются фетоплацентарным комплексом на протяжении всех трех триместров и определяются одновременно и в децидуальной ткани и в клетках плаценты. Th1 цитокины (ИФН-у и il-2) синтезируются в незначительных количествах по сравнению с количеством цитокинов в I триместре и едва определяются во II и III триместрах. Цитокины Th1 и Th2 находятся в антагонистических отношениях. Это объясняет наличие высокого уровня Th2 при нормальной беременности. Полагают, что Th2 цитокины блокируют реакции клеточного иммунитета, способствуют развитию и инвазии трофобласта, а также стимулируют стеоидогенез (прогестерон, ХГ). Одновременное наличие небольших количеств у-ИФН необходимо для ограничения инвазии трофобласта.

При клинической угрозе прерывания беременности цитокиновой профиль меняется в сторону преобладания у-ИФН и il-2, с минимальным содержанием Н-4и il-10. Большинство Т-хелперов в эндометрии женщин с привычным невынашиванием относится к Тh1 типу. Такой вариант цитокинового ответа сопровождается продукцией il-2, у-ИФН, и этот ответ не зависит от возраста, количества предшествующих беременностей.

Провоспалительные цитокины активируют цитотоксические свойства NK- клеток и фагоцитарную активность макрофагов, которые находятся в повышенном количестве в эндометрии и децидуальной ткани у пациентов с хроническим эндометритом и могут оказывать прямое повреждающее действие на трофобласт. Известно, что Th1 цитокины тормозят синтез хорионического гонадотропина. В сумме, процессы, которые индуцируют провоспалительные цитокины, тормозят и, в конечном итоге, могут остановить развитие беременности на ранних ее этапах участвуя, тем самым, в патогенезе привычного невынашивания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

[youtube.player]