Низкий уровень продукции il-6 нарушение элиминации инфекций

Исследуется для выявления генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету, задержке роста при болезни Крона, мозговым кровоизлияниям, нарушениям липидного обмена, гиперандрогении (увеличение уровня мужских половых гормонов у женщин), ювенильному ревматоидному артриту, остеопорозу, для прогнозирования развития саркомы Капоши у мужчин с ВИЧ-инфекцией.

Флуоресцентный электрофорез высокого разрешения.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется.

OMIM

Локализация гена на хромосоме

Ген IL6 кодирует белок интерлейкин 6 (ИЛ-6), который участвует в развитии иммунного ответа, запуская острую фазу воспаления, а также во множестве других процессов, протекающих в организме.

Генетический маркер G(-174)C

Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором происходит замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены наблюдается снижение экспрессии гена IL6.

Возможные генотипы

Встречаемость в популяции

Встречаемость аллеля C в европейской популяции составляет 42 %.

Ассоциация маркера с заболеваниями

• Инсулинзависимый сахарный диабет
• Болезнь Крона
• Мозговые кровоизлияния
• Нарушения липидного обмена
• Гиперандрогения
• Ювенильный ревматоидный артрит
• Остеопороз
• Саркома Капоши

Общая информация об исследовании

Иммунитет – это комплекс реакций организма, направленных на защиту от инфекций, и веществ, отличающихся биологическими свойствами (от антигенов). Врождёнными факторами защиты являются белки-цитокины, продуцируемые клетками крови и тканей (моноцитами, макрофагами, гранулоцитами, лимфоцитами) и передающие сигналы между клетками.

Одним из белков-цитокинов является интерлейкин-6 (ИЛ-6), выполняющий огромное количество функций в организме. Он активирует продукцию белков острой фазы воспаления, участвуя в иммунной защите организма, влияет на эндокринную систему, стимулируя секрецию вазопрессина, соматотропного гормона, активируя гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и подавляя функцию щитовидной железы, оказывает термогенное действие (локально повышая температуру), а также участвует в дифференцировке нервных клеток, стимуляции гепатоцитов, пролиферации и дифференцировке В- и Т-клеток. Играет существенную роль в патогенезе остеопороза, ревматоидного артрита, онкологических и других заболеваний.

Повышение уровня ИЛ-6 в крови наблюдается при тяжелых воспалительных процессах, инфекциях, травмах.

Белок ИЛ-6 кодируется геном IL6. Участок ДНК в регуляторной области гена IL6, в котором может происходить замена гуанина (G) на цитозин (С), называется генетическим маркером G(-174)C. В результате такой замены (аллель С) наблюдается снижение экспрессии гена IL6. Кроме того, экспрессия аллеля С под воздействием липополисахаридов и ИЛ1 не меняется, в то время как на аллель G они оказывают стимулирующее действие.

Исследователями был найден ряд ассоциаций данного полиморфизма с различными заболеваниями.

Для ВИЧ-инфицированных мужчин показана ассоциация генотипа G/G (повышенное производство ИЛ-6) и развития саркомы Капоши. Гомозиготность по аллелю С (генотип С/С) оказывает защитный эффект.

Нарушения липидного обмена

У носителей аллеля G почти в два раза повышен уровень триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), свободных жирных кислот, по сравнению с носителями C-аллеля. Это дает основание считать, что полиморфизм G(-174)C может играть важную роль в патогенезе развития нарушений липидного обмена.

У здоровых женщин, носительниц аллеля G по маркеру G(-174)C и аллеля G по другому маркеру гена IL6 – G(-597)A, наблюдаются более высокие уровни циркулирующих ИЛ-6 и базального кортизола, 11-дезоксикортизола и 17-гидроксипрогестерона, по сравнению с носительницами аллелей С и А по данным генетическим маркерам. Таким образом, было показано, что G(-597)A и G(-174)C полиморфизмы участвуют в патогенезе гиперандрогенных расстройств.

Ассоциация с плотностью костной ткани

Наблюдается ассоциация значительного увеличения уровня С-реактивного белка (до +79 %) и маркеров резорбции кости (до +32 %) с уменьшением числа IL-6 протективных аллелей: С по маркеру G(-572)C и С по маркеру G(-174)C. Чем меньше в генотипе защитных аллелей, тем сильнее наблюдается тенденция к снижению минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника.

Генотип С/С ассоциируется с более ранней манифестацией инсулинзависимого сахарного диабета.

У трети детей с болезнью Крона наблюдается задержка роста. Поскольку уровень ИЛ-6 при этой болезни находится на повышенном уровне, исследователи предположили, что генотип по маркеру G(-174)C будет влиять на скорость роста у таких детей. Было обнаружено, что дети с генотипом G/G имеют большую задержку в росте и более высокие уровни ИЛ-6-индуцированного маркера воспаления (С-реактивного белка) по сравнению с генотипом С/С и С/G.

Среди пациентов с артериовенозными мальформациями головного мозга была обнаружена связь между гомозиготностью по G-аллелю и большему риску внутричерепных кровоизлияний по сравнению с носителями аллеля С.

Оценка генотипа по маркеру:

• G/G – неизмененная экспрессия гена IL6 (повышенная)
• G/С – сниженная экспрессия гена IL6
• С/С – значительно сниженная экспрессия гена IL6

Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.

Для данного маркера не существует понятия "норма" и "патология", т.к. исследуется полиморфизм гена.

Литература

• Foster, C. B., Lehrnbecher, T., Samuels, S., Stein, S., Mol, F., Metcalf, J. A., Wyvill, K., Steinberg, S. M., Kovacs, J., Blauvelt, A., Yarchoan, R., Chanock, S. J. An IL6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus. Blood 96: 2562-2567, 2000. [PubMed: 11001912].
• Ferrari, S. L., Ahn-Luong, L., Garnero, P., Humphries, S. E., Greenspan, S. L. Two promoter polymorphisms regulating interleukin-6 gene expression are associated with circulating levels of C-reactive protein and markers of bone resorption in postmenopausal women. J. Clin. Endocr. Metab. 88: 255-259, 2003. [PubMed: 12519862].
• Kristiansen, O. P., Nolsoe, R. L., Larsen, L., Gjesing, A. M. P., Johannesen, J., Larsen, Z. M., Lykkesfeldt, A. E., Karlsen, A. E., Pociot, F., Mandrup-Poulsen, T. Association of a functional 17-beta-estradiol sensitive IL6-174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females. Hum. Molec. Genet. 12: 1101-1110, 2003. [PubMed: 12719374].
• Pawlikowska, L., Tran, M. N., Achrol, A. S., McCulloch, C. E., Ha, C., Lind, D. L., Hashimoto, T., Zaroff, J., Lawton, M. T., Marchuk, D. A., Kwok, P.-Y., Young, W. L., UCSF BAVM Study Project. Polymorphisms in genes involved in inflammatory and angiogenic pathways and the risk of hemorrhagic presentation of brain arteriovenous malformations. Stroke 35: 2294-2299, 2004. [PubMed: 15331795].
• Sawczenko, A., Azooz, O., Paraszczuk, J., Idestrom, M., Croft, N. M., Savage, M. O., Ballinger, A. B., Sanderson, I. R. Intestinal inflammation-induced growth retardation acts through IL-6 in rats and depends on the -174 IL-6 G/C polymorphism in children. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 13260-13265, 2005. [PubMed: 16150725].
• Mohlig, M., Boeing, H., Spranger, J., Osterhoff, M., Kroke, A., Fisher, E., Bergmann, M. M., Ristow, M., Hoffmann, K., Pfeiffer, A. F. H. Body mass index and C-174G interleukin-6 promoter polymorphism interact in predicting type 2 diabetes. J. Clin. Endocr. Metab. 89: 1885-1890, 2004. [PubMed: 15070960].

[youtube.player]

Ожирение — это многофакторное заболевание с очень сложной этиологией. Генетические факторы играют важную роль в развитии первичного ожирения. Они могут нести ответственность за до 40% причин, приводящих к ожирению. Существует огромное количество генов, влияющих на потребление пищи и расходы на энергию. Серьезные последствия, сопровождающие ожирение, например диабет типа 2 и нарушения липидов, могут быть вызваны повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и TNF. Возможно, что полиморфизмы, находящиеся в генах цитокинов, влияют на уровень экспрессии белка. Известно, что IL-6 играет роль в метаболизме липидов и энергетических расходах. Полиморфизм, обнаруженный в пункте 174 (G174C) промоторной области гена IL-6, влияет на уровень экспрессии интерлейкина-6 и, следовательно, может приводить к ожирению и коррелированным состояниям.

На протяжении многих лет биологическая функция интерлейкина-6 (IL-6), исторически известная как интерферон-бета-2 (IFN-β2) или стимулирующий фактор B-клеток-2, ограничивалась стимуляцией пролиферации В-клеток. Анализ молекулярной структуры белка и исследование экспрессии генов привели к детальной оценке экспрессии и локализации IL-6 в организме [1].

Недавние исследования показали, что до 30% ИЛ-6 в кровотоке секретируется жировой тканью, а уровень цитокинов положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) [2,3]. Внутрибрюшинные адипоциты выделяют в три раза больше ИЛ-6, чем подкожная жировая ткань [4]. Опубликованные данные показывают, что количество цитокинов, секретируемых адипоцитами, связано с их размером и содержанием жира. Отдыхающие адипоциты способны секретировать IL-6, но его экспрессия значительно возрастает вследствие активности глюкокортикостероидов или катехоламинов. Секреция TNF способна индуцировать 60-кратное увеличение производства IL-6 [5].

IL-6 является одним из основных провоспалительных цитокинов, ответственных за активацию иммунного ответа. Его плейотропная активность включает индукцию секреции белков острой фазы клетками печени, дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, активацию Т-клеток и дифференцировку Т-клеток в цитотоксические клетки. Наблюдается, что в смешанной культуре лимфоцитов (MLC) IL-6 способен индуцировать 100-кратное увеличение количества цитотоксических Т-клеток. IL-6, синергически с другими цитокинами, такими как IL-3, влияет на образование гемопоэза и тромбоцитов в костном мозге путем активации пролиферации и дифференцировки различных стволовых клеток гематопоэтических линий, например, мегакариоцитов, гранулоцитов и макрофагов [1,6 ]. Более того, он оказывает сильное воздействие на гормональный баланс и может вызывать некоторые эндокринологические нарушения. Предполагается, что IL-6 может влиять на повышение уровня свободных жирных кислот. Концентрация IL-6 повышается у пациентов с расстройствами липидов и резистентностью к инсулину [7]. Различные эффекты IL-6 на биохимические параметры связаны с концентрацией IL-6, определяемой полиморфизмами гена IL-6, влияя как на кодирующую последовательность, так и на область промотора.

Некоторые авторы полагают, что ИЛ-6 может отвечать за развитие нескольких патофизиологических состояний. Несколько исследований показали, что IL-6 способен индуцировать пролиферацию мезангиальных клеток в мезангиальном нефрите. Кроме того, повышенная концентрация IL-6 в сыворотке крови наблюдается в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом [8]. Более того, IL-6 способен стимулировать пролиферацию множественных клеток миеломы, что предполагает участие этого цитокина в патогенезе некоторых новообразований у людей [9,10]. В результате этих наблюдений антагонисты IL-6 были разработаны для клинического применения.

Ген человеческого IL-6 расположен на 7-й хромосоме при 7p21-p14, между D7S135 и D7S370 [11]. Он состоит из 5 экзонов и имеет длину 5 кб [12]. Промотор гена IL-6 включает многочисленные регуляторные сайты, позволяющие индуцировать экспрессию гена, например, глюкокортикостероидами и цАМФ [13,14]. Чрезвычайно важный регуляторный сайт связывает NF-κB и отвечает за индукцию экспрессии IL-6 IL-1 и TNF, главным образом в нелимфоидных клетках [15,16]. Как в кодирующей последовательности, так и в промоторе были обнаружены многочисленные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP). Одним из наиболее часто встречающихся и проанализированных полиморфизмов является переход C (цитозин) в G (гуанин) в положении -174 промотора.

Выражение кодирующей последовательности IL-6 приводит к секреции белка 212 аминокислот. В результате посттрансляционных модификаций белок укорачивается, а его зрелая форма состоит из 185 аминокислот и содержит два сайта гликозилирования: в положениях -73 и -172. Было показано, что моноциты, один из основных производителей IL-6, способны выделять пять различных молекулярных форм цитокина (от 21,5 до 28 кДа). Изоформы являются результатом посттрансляционных модификаций белков-предшественников, включая гликозилирование и фосфорилирование 19.

Рецептор IL-6 представляет собой гликозилированный белок 80 кДа, который состоит из 449 аминокислот. Он также известен как молекула CD 126. Рецептор синтезируют в виде молекулы предшественника длиной 468 аминокислот. Его молекулярная структура аналогична другим рецепторам цитокинов, таким как M-CSF, PDGF или IL-11. Он содержит иммуноглобулиноподобный участок во внеклеточном домене. Внутриклеточный домен состоит приблизительно из 82 аминокислот и не гомологичен другим рецепторам. Определены две изоформы рецептора, имеющие различное сродство к молекулам IL-6, в зависимости от их концентрации (10-9 и 10-11 М). Биологическая активность IL-6 наблюдается при концентрации 10-13-10-15 М, что указывает на наличие другой изоформы рецептора или, по меньшей мере, с высокой аффинной субъединицей рецептора. Рецептор IL-6 трансформирует сигнал через протеинкиназу С и аденилатциклазу [20,21]. Было продемонстрировано, что ИЛ-6 вместе с другими цитокинами из того же семейства цитокинов индуцирует передачу сигнала, хотя активация тирозинкиназ JAK [22]. Связывание IL-6 с рецептором приводит к гомодимеризации трансмембранного гликопротеина (gp130) и активации тирозинкиназ JAK1, JAK2, Tyk2, STAT1 и STAT3, которые индуцируют пути передачи сигнала [23]. Кроме того, было продемонстрировано присутствие растворимого рецептора IL-6, мешающего gp130. Растворимый рецептор правдоподобно регулирует активность цитокинов посредством ингибирования связывания IL-6 с поверхностным рецептором, а также он может служить белком-носителем [24].

Недавние исследования концентрируются на влиянии полиморфизмов гена IL-6 на развитие определенных заболеваний. Связь между некоторым генетическим вариантом и развитием ожирения, по-видимому, все более точно документируется.

Выражение IL-6 регулируется различными факторами. IL-1 и TNF индуцируют экспрессию IL-6. Это объясняет повышенный уровень ИЛ-6 при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. С другой стороны, стероидные гормоны, такие как эстрадиол или глюкокортикостероиды, ингибируют транскрипцию IL-6 [25], которая наблюдается у женщин в постменопаузе и может быть связана с развитием остеопороза. G / G-генотип в полиморфном сайте G174C области промотора гена IL-6 коррелирует с повышенной концентрацией IL-6 и приводит к увеличению CRP и маркера резорбции кости sCTx (серологическая C-телопептидная сшивка коллагена 1-го типа) [26 ].

Влияние полиморфизма G174C на процесс расходования энергии может лежать в основе роли ИЛ-6 в развитии ожирения и диабета типа 2. Кубазек и др. [27] показали, что субъект, несущий C / C-генотип, более устойчив к инсулину и имеет более высокую концентрацию глюкозы в сыворотке. Они также имеют более низкий уровень затрат энергии и немного более высокий ИМТ по сравнению с субъектами, несущими аллель G.

Влияние полиморфизма G174C на процесс расходования энергии можно объяснить различными механизмами. Процесс регулируется центрально экспрессией IL-6 в гипоталамусе. Исследования in vitro показали, что мыши, несущие неактивный ген IL-6, после центрального, но не периферического введения экзогенного IL-6, увеличивают затраты энергии [28]. У людей высокий уровень цитокинов (включая ИЛ-6) и синтез цитокинов в головном мозге приводят к увеличению затрат энергии на отдых и могут вызвать кексикс [29]. Периферическое введение IL-6 вызывает дозозависимое увеличение метаболизма покоя и активность гипоталамус-гипофизарно-надпочечной железы, что указывает на то, что высвобождающий гормон кортикотропина является промежуточным в обоих процессах [30]. Адренергическая стимуляция также может быть механизмом действия ИЛ-6 в процессе расходования энергии. ИЛ-6 вызывает ускорение сердечного ритма, повышение уровня норэпинефрина и стимуляцию симпатической нервной системы, все из которых являются эфферентными регуляторами энергетических затрат 33. Кроме того, симпатические нейроны экспрессируют как рецептор IL-6, так и IL-6; следовательно, они чувствительны к активности IL-6 [34]. У пациентов с почечным раком введение IL-6 приводит к увеличению расходов на норадреналин и покоя энергии [35].

Другая гипотеза включает возможность корреляции между действиями IL-6 и лептина. Исследования на животных показали, что мышечные нокауты IL-6 страдают ожирением и, несмотря на относительно высокий уровень лептина, нечувствительны к его эффектам [28]. Эффекты Лептина на процесс расходования энергии опосредуются фактором высвобождения кортикотропина, который увеличивает расход энергии и стимулирует симпатическую нервную систему у крыс. Аналогично, у людей введение экзогенного лептина увеличивает расход энергии [36].

Влияние IL-6 на регуляцию массы тела может быть связано с тем, что уровень лейптина значительно повышается после физической нагрузки и достигает максимального значения на заключительном этапе тренировки [37]. Более того, скелетные мышцы являются основным источником ИЛ-6, вырабатываемым в ответ на повышенное физическое напряжение [38]. В дополнение к мускулам другие органы, такие как мозг или жировая ткань, увеличивают секрецию IL-6 после физической нагрузки 39. Многочисленные исследования продемонстрировали увеличение производства IL-6 в скелетных мышцах и увеличение его сыворотки в ответ на физическое напряжение [8,42]. Транскрипционная активность IL-6 в мышцах регулируется не только интенсивностью физического напряжения, но и обратно зависит от содержания гликогена в активных мышцах [43]. Введение углеводов при физической нагрузке приводит к снижению концентрации сыворотки IL-6, но не меняет уровень экспрессии генов [43]. Предполагается, что глюкоза оказывает свое действие на посттрансляционном уровне, препятствуя транспорту цитокинов.

Некоторые авторы также предполагают, что ИЛ-6 работает как гормон, и именно поэтому он проявляет свои биологические действия во время физических нагрузок. Согласно этой гипотезе, IL-6 секретируется активными мышцами как гормональный сигнал к печени или жировой ткани для активации гликогенолиза или липолиза [38]. Хельге и др. [44] продемонстрировали положительную корреляцию между секрецией IL-6 и поглощением глюкозы. Также возможно, что IL-6 служит индикатором доступности углеводов. Аналогичное соотношение было обнаружено в отношении влияния физических нагрузок на метаболизм жировой ткани в исследованиях, в которых экспрессия мРНК IL-6 и уровень цитокина возрастают. Однако введение углеводов при физической нагрузке приводит к ингибированию экспрессии мРНК IL-6 [45]. Это указывает на то, что существуют другие регуляторные пути экспрессии IL-6 в мышцах и жировой ткани.

Аллели, связанные со сниженной экспрессией IL-6, могут быть ответственны за секрецию низких цитокинов во время физических нагрузок, что может привести к низкому уровню метаболизма, снижению сжигания жира и, как следствие, к ожирению. В последнее время широко обсуждается влияние IL-6 на метаболизм человека. Связь между метаболизмом IL-6 и углеводами или липидами свидетельствует о вовлечении цитокинов в развитие ожирения и диабета типа 2. Все регуляторные функции, по-видимому, связаны с секрецией цитокинов в различных тканях в ответ на внешние и внутренние триггеры. Активность IL-6 может проявляться локально или системно.

Многие авторы рассматривают диабет 2 типа и резистентность к инсулину как симптом воспалительного ответа в организме [7]. Гипотеза может быть подтверждена наблюдением высоких уровней белков острой фазы, таких как CRP, амилоид A, альфа-1-кислотный гликопротеин, сиаловая кислота и кортизон у пациентов с диабетом [46,47]. Более того, значительное увеличение уровней провоспалительных цитокинов наблюдается у тучных людей. Увеличение уровня IL-6 параллельно с увеличением концентрации глюкозы и инсулина предполагает возможное участие цитокина в метаболизме глюкозы, особенно в адипоцитах. Неясно, какой аллель в полиморфном сайте G174C промотора гена IL-6 предрасполагает к развитию диабета типа 2. Тем не менее, Возарова и др. [48] продемонстрировали, что аллель G может быть ответственным за высокую восприимчивость к диабету типа 2. С другой стороны, исследование, проведенное Мохлином и др. [49] у немецкого населения, показало повышенную вероятность развития диабета типа 2 у носителей аллелей C / C. Кроме того, исследования, проведенные в финском населении, не выявили прямой связи между полиморфизмами и восприимчивостью к диабету. Однако было продемонстрировано, что генотип C / C значительно увеличивает риск развития диабета у пациентов с диагнозом непереносимости глюкозы, перенося аллель A в полиморфном сайте G308A в промоторной области гена TNF [50]. В совокупности данные указывают на косвенную связь между генотипом и риском диабета типа 2.

У пациентов, не страдающих диабетом, существует связь между генотипом C / C и низким уровнем инсулина натощак и чувствительностью к инсулину. В то же время существует связь между генотипом C / C и более низким уровнем IL-6 в сыворотке [50]. В этом случае показатель белой крови был дополнительным маркером периферической активности IL-6; причем счетчик был значительно ниже у субъектов, несущих генотип C / C, по сравнению с носителями аллеля G.

Illig и др. [51] показали связь между аллелем G и высоким риском диабета типа 2. Более того, авторы показали повышенные уровни MCP-1 / CCL-2 в сыворотке крови, полученной от пациентов с хроническим генотипом C / C. Хорошо известно, что повышенные уровни MCP-1 коррелируют с низким риском развития диабета. MCP-1 представляется потенциальным фактором, связывающим полиморфизм G174C с восприимчивостью к диабету. Это соединение наблюдается только у мужчин с нормальным весом или с избыточным весом. Подобных отношений не было обнаружено у самок или тучных мужчин, что говорит о влиянии ожирения и гормональных факторов на развитие диабета типа 2. Обнаружена корреляция между полиморфизмом G174C в промоторе гена IL-6 и развитием резистентности к инсулину. Связь между полиморфизмом G176C и ожирением также была проанализирована у детей с ожирением, но результаты неубедительны [52].

Сложные данные, полученные авторами, изучающими влияние полиморфизма G174C на заболеваемость диабетом и резистентностью к инсулину, могут быть объяснены трудностями в выборе контрольных и исследовательских групп. Развитие диабета типа 2 зависит от многих факторов, значительно модулирующих риск диагностики заболеваний. Помимо различных генетических факторов, многие другие состояния, такие как ожирение, толерантность к глюкозе, пол, возраст, образ жизни и диетические привычки, могут влиять на диабетический статус пациента. Вот почему тщательный отбор анализируемых групп представляется чрезвычайно важным. Поскольку существует так много расхождений и неопределенностей, существует настоятельная необходимость изучения ассоциаций между полиморфизмами генов, кодирующих гены провоспалительных цитокинов, и различными факторами риска развития диабета 2 типа.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

[youtube.player]

Интерлейкин-6 (ил-6) представляет собой цитокин с установленными про - и противовоспалительными свойствами. Он регулирует иммунную систему и играет важную роль в когнитивной функции. Ил-6 часто повышен при болезни и после тренировки, особенно аэробной нагрузке. Если он повышается при физической нагрузке, то почему же физические упражнения считаются полезными? Оказывается, когда вы тренируетесь, ваши мышцы высвобождают Ил-6, который, в этом случае, проявляет противовоспалительные свойства. Однако, когда ваши иммунные клетки (макрофаги) вырабатывают тот цитокин, он проявляет свои про-воспалительные свойства. При этом Ил-6 вырабатывают и другие иммунные клетки, что в совокупности приводит к синергизму и развития ситуации в негативном ключе.

Ил-6 также подавляет дифференцировки Тh1-клеток (клеточный иммунный ответ) , в то время как он помогает дифференцировке Th2 клеток (Р), что приводит к доминированию Th2 (гуморального) иммунного ответа. Интерлейкин-6 также повышает активность В-клеток, которые начинают производить антитела и способствуют аллергии (Р).

Люди, которые не предрасположены к аутоиммунным проблемам также могут иметь повышенный уровень Ил-6. Это цитокин активно участвует в развитии болезней современной цивилизации. Наиболее распространенной причиной такого повышения Ил-6 является, вероятно, ожирение.

Есть два способа, когда Интерлейкин-6 может активировать клетки. Один путь является противовоспалительным и помогает в регенерации тканей. Другой - провоспалительный и стимулирует все виды проблем со здоровьем.

Наиболее распространенные причины повышения Ил-6 являются: ожирение (Р), хронический стресс (Р), ограничение сна (Р), получение слишком много калорий из еды, например, получение слишком много сахара или рафинированных продуктов (Р), курение (Р), злоупотребление алкоголем (Р) и слишком высокая физическая нагрузка (Р) (это более 2-х часов высоко-интенсивной физической нагрузки в день).

Негативная роль Ил-6

Уровни Ил-6 увеличивались практически во всех патологических состояниях организма (Р).

Интерлейкин-6 является достаточно точным показателем

снижения уровня мышления в позднем среднем возрасте.

10-летний спад в логичности рассуждений было больше среди людей с высоким уровнем Ил-6, чем у тех, кто имел более низкие значения. Кроме того, люди с высокими значением Ил-6 показали в 1.81 раза больше снижения когнитивных функций (Р).

Интерлейкин-6 может вызывать чувство “безнадежности”. Это состояние сильно связано с уровнем этого цитокина (Р), потому, что он может вызвать такие изменения в мозгу, которые приводят к ухудшению настроения. Ил-6 также связан с самоубийствами, импульсивностью и замкнутостью (Р).

Ил-6 вызывает повышение уровня сахара в крови (Р), что, как известно, является общей проблемой состояния здоровья.

Уровни Ил-6 чаще выше у людей с синдромом раздраженного кишечника - СРК (Р, С R2).

Исследования показали, что Ил-6 усиливает эффекты влияния гормонов стресса на слизистую кишечника, что вызывает синдром раздраженного кишечника (Р).

Такое воздействие также вызывает СРК путем активации нейронов (Р), которые изменяют перистальтику кишечника. Рост Ил-6 может привести к длительному воспалению кишечника (Р).

Ил-6 может уменьшить усталость, стимулируя подавление активности гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (НРА). В частности, он стимулирует выделение кортикотропин-рилизинг гормона в гипоталамусе (Р).

Такой рост Ил-6 может привести к снижению уровней тестостерона (Р). В то время, как Ил-6 понижает тестостерон в нормальных клетках, он стимулирует его производство в клетках предстательной железы , что часто является стимулом для роста раковой опухоли (Р). Так что это приводит к двойному удару – уменьшается поглощение тестостерона нормальными клетками и увеличивается его производство в раковых клетках.

Ил-6 также понижает активность обмена веществ за счет уменьшения конверсии гормонов щитовидной железы Т4 в Т3, что приводит к более низким уровням Т3. Одновременно увеличивается окислительный стресс и снижается уровень глутатиона (Р, R2 С).

Активизация Ил-6 способствует развитию шизофрении путем ингибирования гена GAD67, что важно для правильной работы ГАМК (Р).

Люди с серьезным депрессивным расстройством часто обладают повышенным значением Ил-6 (Р), что способствует ухудшению настроения в целом. Ил-6 подавляет выражение гена BDNF, что является одним из способов развития депрессии.

Ил-6 является самым мощным индуктором С-реактивного белка (СРБ), но вы можете иметь нормальный уровень СРБ и увеличение значения Ил-6.

Этот цитокин может развить и ухудшить пищевую чувствительность и аутоиммунные проблемы путем увеличения выработки IgG и IgM антител(Р). Гормон тестостерон понижает эти антитела, но Ил-6 способен увеличить их даже с высоким уровнем тестостерона ( Р ) . Известно, что другой гормон - эстроген стимулирует к росту выработку этих антител ( Р ).

Интерлейкин-6 вызывает проблемы с кожей. Когда на коже поселяется грибок, то организм атакует его различными цитокинами, включая и Ил-6 (также Ил-1В, ФНО, Ил-8) (Р). Часто Ил-6 повышен у людей с опоясывающим лишаем и грибком кожи (Р). Ил-6 также стимулирует иммунные клетки Th22, которые нарушают баланс микрофлоры кожи (Р).

Ил-6 (или Ил-21 согласно некоторых данных) может увеличить количество и активность иммунных клеток Th17, которые считаются воспалительными, но для этого также необходимо повышение TGF-β (Р).

Позитивная роль Ил-6

Повышение Интерлейкина-6, в основном, приводит к негативному влиянию на организм, но его краткосрочное повышение может быть полезным, как фактор интенсивных физических упражнений.

Ил-6 способствует активизации регенерации печени (Р) и помогает сформировать эмоциональные воспоминания во время сна (Р).

Он также ингибирует Фактор некроза опухоли (ФНО), расщепляет жировые клетки и уменьшает инсулинорезистентность (Р).

Научные исследования обнаружили, что физические упражнения могут помочь снизить вес более интенсивно, чем обычное сжигание калорий организмом, из-за изменений в гипоталамусе. (Р) и Ил-6 является частью этого механизма (Р)

Ил-6 снижает сопротивление инсулину и лептину в гипоталамусе, железе, которая контролируют аппетит (Р)

Ил-6 также увеличивает спонтанный расход энергии, например, м ыши, лишенные Ил-6 сильно увеличили свой вес. (Р)

Ил-6 играет защитную роль при многих бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях. Он имеет защитную роль при гриппе, H. pylori и EMCV (Р). Мыши с дефицитом Ил-6 были значительно больше подвержены некоторым грибковым инфекциям, таких как Кандида (Р).

У мышей Ил-6 помогает предотвратить распространения герпетической инфекции (ВПГ-1) (Р).

Заболевания связанные с Ил-6

Ил-6 является ответственным за возникновение и агрессивность многих аутоиммунных заболеваний (Р) Существует множество теорий о том, как это происходит, но дело в том, что Ил-6 является самой причиной, а не просто связан с болезнями. Одним из способов развития аутоиммунной болезни является уменьшение количества клеток, которые регулируют активность иммунной системы от нападения на себя, так называемых Т-рег (регуляторных Т-клеток) (Р).

Если делать усилия по уменьшению уровня Ил-6, то это позволит снизить прогрессирование многих воспалительных заболеваний.

Вот неполный список заболеваний, связанных с ростом уровня Ил-6 :

• Болезни сердца (Р)
• Рак (миелома (Р) , рак предстательной железы (Р), рак молочной железы (Р) и т. д.)
• Сахарный диабет (Р)
• Хроническая боль (Р)
• Ревматоидный артрит (Р), ф ибромиалгия (Р), рассеянный склероз (Р), СКВ (Р), системный склероз (Р),
• Астма. Ил-6 способствует активации Th2 тип иммунного ответа и аллергических реакций, и подавляет активность регуляторных Т-клеток.
• Синдром разраженного кишечника (Р), Болезнь Крона (Р)
• Длительная депрессия (Р), биполярные расстройства (Р), шизофрения (Р), болезнь Альцгеймера (Р), интеллектуальная инвалидность (Р)
• Остеопороз (постменопаузы) (Р): Ил-6 стимулирует остеокласты, которые ухудшают крепость кости (Р)
• Синдром поликистозных яичников (Р), диабетическая нейропатия ( Р ), химиотерапии-индуцированная нейропатия (Р), опоясывающий лишай, грибок кожи (Р), кистевой туннельный синдром (Р), ревматическая полимиалгия (Р)

Факторы повышающие уровень Ил-6

Питание

• Высокие уровни глюкозы (Р) – высокий уровень глюкозы активирует иммунные клетки, называемые моноцитами и увеличивает воспаление.
• Высокий гликемический индекс продуктов (Р)
• Высокое содержанием жиров в диете (Р),
• Кофе (Р) – люди, которые пили больше, чем 1-ну чашку в день - было на 50% больше Интерлейкина-6.
• Акриламид (Р) - содержится в крахмалистых продуктах, таких как картофельные чипсы, картофель фри, хлеб, которые нагревали при температуре выше 120 °С.Акриламид не был обнаружен в пищевых продуктах, которые были сварены. Акриламид также находится в маслинах, черносливе, сушеных грушах, кофе, какао-бобах, образуясь в процессе их обжарки (Р).
• Дефицит Витамина D (Р),
• Дефицит цинка (Р),
• Дефицит магния (Р),
• Дефицит кальция (Р),
• Дефицит Витамина С (Р),
• Недостаток холина (Р) – люди, которые потребляли более 310 мг холина в день имели на 26% более низкие показатели Ил-6, чем те, кто употреблял меньше холина.

Образ жизни

• Хроническая бессонница (Р)
• Лишение сна (Р),
• Чрезмерные физические нагрузки (Р),
• Ожирение (Р),
• Нарушение циркадных ритмов (Р),
• Курение (Р),
• Избыток алкоголя (Р),
• Хронический стресс (Р),
• Вирусы, такие как вирус герпеса (ВГЧ-8), который может производить белок, аналогичный Ил-6, что еще больше усиливает воспаление (Р).
• Инфекции (некоторые). Например, люди с легкими симптомами Болезни Лайма имеют повышенные уровни Ил-6 (Р).

Гормоны

• Лептин (Р)
• Гормоны щитовидной железы/Т3 (Р, Р1),
• Мелатонин (Р),
• AngiotensinII (Р),

Вещества

• Алоэ (Р) (в раковых клетках)
• 5-ГИДРОКСИТРИПТОФАН (при более низких и более высоких концентрациях) (Р)
• Рейши (Р)
• Виноградных косточек экстракт (Р)
• Астрагал (Р)
• Кошачий коготь (Р)
• Ройбуш (Р)
• Креатин в очень высоких дозировках (Р)
• Фосфатидилхолин (Р),
• Антидепрессанты: Имипрамин и венлафаксин (в высокой концентрации) (Р)

Ингибиторы Ил-6 (снижают уровень)

[youtube.player]