Общие принципы терапии системных васкулитов

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

Лечение СВ — одна из наиболее трудных задач прак­тической медицины, что обусловлено невозможностью устранения причинного фактора в развитии большинства болезней и предотвращения их прогрессирования.

Прекращение контакта с аллергеном (лекарственным, пищевым и т. д.) может избавить больного узелковым пе­риартериитом или геморрагическим васкулитом от про­грессирования болезни, однако не способно остановить патогенетический механизм и предотвратить обострение болезни.

Теория вирусной этиологии некоторых васкулитов (узелковый периартериит, височный артериит) является поводом к изучению противовирусных препаратов и ме­тодов воздействия на иммунную систему, позволяющих элиминировать вирус из организма человека. Предпосыл­кой служат данные об эффективности противовирусных препаратов (интерферон) у некоторых больных хрониче­ским активным гепатитом при персистировании маркеров вируса гепатита В. Однако эти вопросы находятся в ста­дии начальной разработки и противовирусные препараты в настоящее время не могут быть рекомендованы для ле­чения больных васкулитами.

Терапия при СВ строится с учетом основных звеньев патогенеза болезни и направлена на иммунопатологические механизмы воспаления. В лечении больных СВ до­стигнуты определенные успехи благодаря внедрению в клиническую практику иммунодепрессантов (кортикосте­роидных и цитостатических препаратов). Лечение имму­нодепрессантами позволило значительно улучшить про­гноз и увеличить 'продолжительность жизни многих боль­ных СВ. Вместе с тем следует отметить неэффективность иммунодепрессантов у ряда больных и возможные осложнения. Наряду с воздействием на иммунопатологические механизмы воспаления для успешного лечения больных необходимо применять средства, восстанавлива­ющие микроциркуляцию и влияющие на реологические свойства крови, а также симптоматическую терапию, т. е. показано комплексное лечение.

Непосредственное лечение первичного сосудистого воспаления, по мнению Т. R. Cupps и A. S. Fauci (1981), основывается на следующих принципах:

1. Предупреждение отложения ЦИК в сосудистую стенку, что достигается их удалением путем плазмафе­реза.

2. Подавление воспаления, вызванного отложением иммунных комплексов, чему способствует применение НСПП, простагландинов и колхицина.

3. Модулирование иммунного механизма, лежащего в основе развития васкулита. С этой целью оправдано при­менение глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатиков (ЦТ); реже используют антилимфоцитарную сыворотку и лимфаферез.

4. Эмпирическая терапия основана на применении препаратов, механизм действия которых при СВ не сов­сем ясен. К таким препаратам относятся диафенилсульфон—противолепрозный препарат (дапсон), левамизол и йодид калия.

Клинико-патогенетический подход к лечению больных СВ позволил выделить следующие основные положения:

1. Раннее и своевременное лечение является общете­рапевтическим принципом, однако оно особенно необхо­димо при СВ, когда прогноз болезни определяется тя­жестью вторичных, сосудистых изменений.

2. Комплексность лечения с учетом сложных патогене­тических механизмов СВ.

3. Индивидуальный подбор препаратов, доз и сроков лечения в зависимости от остроты процесса, преобладаю­щих клинических синдромов, переносимости препаратов и возможных осложнений.

4. Длительное многолетнее лечение с учетом прогрес­сирующего характера и возможности рецидивов болезни.

5. Контроль эффективности лечения и профилактика возможных осложнений.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ГКС оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, что служит предпосылкой к их использованию при лечении больных СВ.

Учитывая быстрый терапевтический эффект, ГКС при­меняют преимущественно для подавления острых воспа­лительных реакций и при васкулитах с преобладанием экссудативного компонента. Целесообразность использо­вания ГКС при выраженных органных поражениях сни­жается, в этих случаях их применяют в сочетании с ЦТ для уменьшения побочных реакций последних.

Противовоспалительное действие ГКС связано с их влиянием на повышенную проницаемость капилляров. Угнетение миграции нейтрофилов является основным ме­ханизмом, предотвращающим воспаление в очаге. Пред­полагают, что способность нейтрофилов к фагоцитозу при лечении ГКС снижается, хотя число лейкоцитов повыше­но за счет стимуляции их выхода из костного мозга.

ГКС вызывают моноцитопению путем влияния на под­вижность моноцитов, их хемотаксис и бактерицидную активность.

ГКС вмешиваются в метаболизм простагландинов [Насонова В. А., Сигидин Я. А., угнетая фермент фосфолипазу, что приводит к освобождению арахидоновой кис­лоты. Уменьшение арахидоновой кислоты способствует снижению уровня простагландинов и ограничению вос­паления.

Иммуносупрессивное действие ГКС объясняется не­сколькими механизмами. Прежде всего это воздействие на клеточный иммунитет путем тормозящего влияния на Т-лимфоциты и снижение числа моноцитов. Терапевтиче­ские дозы ГКС приводят к лимфопении и монопении вследствие уменьшения количества клеток в циркулирую­щем русле и подавления их функции. ГКС оказывают влияние на В-лимфоциты, что приводит к снижению гу­морального иммунитета — нарушению синтеза IgM, IgG и антител.

Синтетические аналоги кортизона и гидрокортизона — преднизолон, метилпреднизолон (урбазон), триамцинолон (полькортолон), дексаметазон—обладают более сильным противовоспалительным действием и меньшей способностью задерживать натрий, чем природные ГКС.

Преднизолон быстро всасывается из желудоч­но-кишечного тракта, метаболизируется в печени и выво­дится с мочой. Время выведения из плазмы составляет около 3 ч, однако метаболические эффекты в тканях со­храняются до 36 ч.

Противовоспалительная активность метилпреднизолона несколько выше, а способность к задержке натрия ниже, чем у преднизолона. По некоторым данным, метилпреднизолон меньше влияет на слизистую оболочку желудка, чем преднизолон, в связи с чем может исполь­зоваться у больных язвенной болезнью.

Триамцинолон обладает меньшей, чем преднизолон, способностью задерживать натрий и воду, однако приво­дит в ряде случаев к атрофии мышц, похуданию и более частому развитию гастродуоденальных язв.

Дексаметазон в 6 paз превышает противовос­палительное действие преднизолона. Период полувыведе­ния дексаметазона в 1,5 раза выше, чем у преднизолона. Учитывая пролонгированное действие дексаметазона, его не рекомендуют для лечения интермиттирующими курса­ми. Дексаметазон сильнее подавляет функцию надпочеч­ников и может приводить к значительной задержке жидкости.

Действие ГКС на организм может быть физиологиче­ским или фармакологическим, что зависит от дозы препа­рата. ГКС влияют на углеводный, белковый и липидный обмен, электролитный баланс натрия и кальция, сердеч­но-сосудистую систему и ЦНС.

ГКС способствуют усиленному распаду белка и выде­лению азотистых продуктов, накоплению гликогена в пе­чени, повышению содержания сахара в крови. ГКС сти­мулируют мобилизацию жирных кислот и увеличение липолиза. Воздействие ГКС на минеральный обмен реали­зуется повышением натрия в дистальных канальцах по­чек, снижением абсорбции кальция и избыточным выделением его почками.

ГКС препятствуют поступлению воды в клетки путем поддержания достаточного количества ее в экстрацеллюлярном пространстве.

ГКС стимулируют ЦНС и приводят к значительным эмоциональным расстройствам.

Способы введени я. ГКС при васкулитах при­меняют преимущественно перорально. В физиологических условиях концентрация АКТГ и кортизола в плазме кро­ви более высока в утренние часы. Ряд авторов рекомен­дуют принимать ГКС в виде одной дозы в утренние часы или через день (также рано утром).

При некротизирующих васкулитах (узелковый периар­териит, гранулематоз Вегенера) предлагается начинать ежедневное лечение высокими дозами ГКС. При клини­ческом улучшении следует перейти на интермиттирую­щую схему приема препарата. Эффект ГКС терапии при применении дробных доз выше, чем при одноразовом приеме препарата. Поэтому терапевтическое действие 40 мг преднизолона, принимаемых ежедневно, выше, чем 80 мг, назначаемых через день.

Продолжительность лечения и поддерживающая доза ГКС имеют значение и в формировании осложнений — длительный прием больших доз ГКС неизбежно приводит к подавлению функции надпочечников и развитию вто­ричной инфекции.

Для приема через день применяют преднизолон (ме­тилпреднизолон) ; прием дексаметазона через день не ре­комендуется, так как он обладает пролонгированным свойством и не позволяет избежать подавляющего дейст­вия на надпочечники. Одноразовый утренний прием дек­саметазона не должен превышать 12 мг. При невозмож­ности одноразового приема ГКС поддерживающая доза должна быть минимальной, дающей эффект. Большие дозы ГКС лучше использовать короткими курсами.

Парентеральное (внутримышечное или внутривенное) применение ГКС при васкулитах нежелательно, так как при этом способе введения метаболизм препаратов усиливается, а эффект от применения становится кратко­временным и недостаточным. В связи с этим дозы ГКС для парентерального введения должны быть выше в 3— 5 раз по сравнению с принимаемыми внутрь.

Метод кратковременного введения сверхвысоких доз ГКС внутривенно (пульс-терапия) нашел применение при волчаночном нефрите, подостром экстракапиллярном гло­мерулонефрите, синдроме Гудпасчера. Введение ударных доз (800—1500 мг/сут) преднизолона или метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение 3 дней оказалось эффек­тивным по сравнению с проводимым лечением обычными дозами препаратов. Возможность применения пульс-тера­пии при СВ изучается, но пока не рекомендуется для практических целей. Пролонгированные ГКС для внутри­мышечного введения (кеналог) назначают как поддержи­вающую терапию при лечении больных преимущественно с бронхоспастическим синдромом.

Побочные реакци и. При длительной ГКС те­рапии нередко развиваются осложнения: гастродуоденальные язвы, желудочное кровотечение, возможна пер­форация язв кишечника. Отмечается стероидный панкре­атит вплоть до панкреонекроза. Нарушение катаболизма белка приводит к остеопорозу (особенно часто тел по­звонков), который осложняется компрессионным перело­мом и асептическим некрозом головок костей.

Под влиянием ГКС снижается сопротивляемость ин­фекциям, в том числе туберкулезу, сепсису, грибковым, паразитарным и вирусным болезням.

Метаболические нарушения, возникающие при приеме ГКС, приводят к развитию стероидного сахарного диабе­та, ухудшают течение сахарного диабета, который может осложниться кетоацидозом или гиперосмолярной комой. К побочным эффектам ГКС терапии относятся гиперли­пидемия и ожирение.

Подавление гипоталамо-надпочечниковой системы приводит к вторичным эндокринным нарушениям (амено­рея у женщин, прекращение роста у детей и др.).

В редких случаях при лечении синтетическими ГКС возможны психозы, задержка натрия и воды, перифери­ческие отеки. Чаще наблюдается вторичная артериаль­ная гипертония. Длительный прием ГКС может привести к снижению остроты зрения в результате катаракты и глаукомы, а также к атрофии подкожной клетчатки, истончению и повышенной ранимости кожи.

Предпосылкой к использованию ЦТ при васкулитах являются воздействие на иммунопатологические механиз­мы воспаления и активная коррекция нарушенного им­мунного статуса. ЦТ получили широкое распростра­нение благодаря выраженным иммуносупрессивным свой­ствам.

Из ЦТ при лечении больных СВ используют цикло­фосфан (циклофосфамид), азатиоприн (имуран), реже хлорбутин (лейкеран), метотрексат.

Азатиоприн относится к группе антиметаболи­тов, близок по строению к 6-меркаптопурину, однако ока­зывает более сильное иммунодепрессивное действие. Пре­парат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и накапливается в плазме максимально через 2 ч. Меха­низм действия сводится к торможению синтеза ДНК и РНК. Азатиоприн влияет в основном на клеточный имму­нитет, подавляя синтез Т-лимфоцитов; не оказывает дей­ствия на продукцию антител и макрофаги.

Циклофосфан является алкилирующим цито­статическим препаратом и основным средством при лече­нии больных СВ. При внутривенном введении препарата пик действия наступает через 2—3 ч; 62% препарата вы­водится с мочой в виде метаболитов в течение 2 сут, пе­риод полувыведения — 4'/4 ч.

Метаболизм циклофосфана наиболее активен в печени и осуществляется ферментами микросом. Механизм дей­ствия циклофосфана на клеточном уровне не совсем ясен. Предполагают, что метаболиты циклофосфана связыва­ются с нуклеиновыми кислотами, нарушая активность клеток. В отличие от других ЦТ метаболизм циклофосфа­на осуществляется путем фосфорилирования, т. е. препа­рат проникает внутрь клеток.

Основное действие циклофосфана — иммунодепрес­сивное со слабо выраженным противовоспалительным эффектом.

При длительном применении циклофосфан вызывает моно- и лимфопению, снижение уровня Т- и В-лимфоци­тов. Особенно чувствительны к циклофосфану В-лимфо­циты. В эксперименте доказаны селективное истощение активных антигенов под действием циклофосфана и по­вышенная чувствительность В-лимфоцитов к метаболи­там циклофосфана.

Наиболее широко циклофосфан применяют при лечении больных гранулематозом Вегенера и классическим узелковым периартериитом.

Хлорбутин относится к алкилирующим агентам, по механизму действия близок к циклофосфану. Исполь­зуется при СВ как препарат второго ряда в случае развития побочных реакций при назначении цикло­фосфана.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты. Для лечения больных СВ применяется редко, в сочетании с другими ЦТ.

Способы введения. ЦТ (азатиоприн, цикло­фосфан) в основном принимают внутрь в дозе 2 мг/кг. В критических ситуациях циклофосфан назначают внутри­венно в дозе 3—4 мг/кг в течение нескольких дней с дальнейшим переходом на пероральный прием. Примене­ние более высоких доз не целесообразно в связи с разви­тием гранулоцитопении.

При СВ проводят сочетанное лечение ГКС и ЦТ, ис­пользуя быстрый противовоспалительный эффект ГКС. Иммуносупрессивное действие ЦТ проявляется через 2 нед от начала их применения. Основное побочное дей­ствие ЦТ — подавление гранулопоэза — уменьшается при приеме ГКС. При эксперименте на животных приме­нение ГКС ослабляет реакцию предшественников грану­лоцитов. Таким образом, ГКС защищают гранулопоэз от супрессорного действия ЦТ.

Прием ГКС через день ослабляет их защитную функ­цию и повышает вероятность осложнения со стороны костномозгового кроветворения.

Побочные реакции. Помимо лейкопении, при лечении ЦТ возможны тромбоцитопения, анемия, агра­нулоцитоз.

Развитие лейкопении и нейтропении увеличивает риск инфекционных осложнений, особенно вирусных (опоясы­вающий лишай, ветряная оспа, цитомегаловирусная ин­фекция). Возможны пневмонии, вызванные Pneumocystis carini (возбудитель из группы простейших). Примене­ние ЦТ может способствовать обострению туберкулеза и грибковой инфекции.

Одно из серьезных осложнений ЦТ терапии — гемор­рагический цистит и фиброз мочевого пузыря — развива­ется в результате воздействия метаболитов циклофосфа­на на слизистую оболочку пузыря.

Гонадотропное действие ЦТ при длительном примене­нии хорошо известно. Частота овариальной недостаточ­ности увеличивается с возрастом, длительный прием цик­лофосфана у мужчин приводит к азооспермии.

Более частое развитие опухолей при лечении ЦТ вы­зывает сомнение, хотя известны случаи лейкоза у боль­ных гранулематозом Вегенера, длительно получавших ЦТ.

Применение ЦТ может осложниться язвенным стома­титом, гастритом, энтеритом и поражением волосяных фолликулов с развитием алопеции (последняя обратима при отмене или снижении дозы препаратов).

Длительное лечение ЦТ может привести к развитию фиброзирующего альвеолита.

Побочные эффекты иммунодепрессантов обобщены в табл. 14.

Таблица 14. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов (по В. Pirofsky, 1977)

Системные васкулиты — гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр их клинических проявлений зависит от типа, размера, локализации пораженных сосудов и тяжести сопутствующих воспалительных изменений.

Этиология большинства первичных системных васкулитов неизвестна.

По современным представлениям, в развитии системных васкулитов одновременно участвуют несколько иммунных, а возможно и неиммунных, патологических механизмов [F.C.Breedveld & M.R.Daha,1996; P.A.Bacon, 1996].

При этом одним из этапов реализации эффекторного иммунного воспаления является продукция активированными макрофагами и нейтрофилами гистодеструктивных ферментов и активных форм кислорода [K.T.Hartiala, 1987]. Полагают, что при васкулитах тесно связан с этими процессами феномен образования новых микрососудов (ангионез), который способствует формированию воспалительного клеточного инфильтрата в поврежденных участках сосудистой стенки [M.C.Cid et al.,1993].

Не менее важное звено патогенеза васкулитов связано с активацией гуморального иммунитета, проявляющегося выработкой аутоантител (антитела к компонентам цитоплазмы нейтрофилов, эндотелию сосудов, фосфолипидам), образованием иммунных комплексов, включая криоглобулины.

Как отмечалось ранее, важное значение в развитии системных васкулитов имеет активация сосудистого эндотелия, увеличение экспрессии на его поверхности молекул адгезии, нарушение нормальных механизмов апоптоза эндотелиальных клеток и взаимодействия между ними и лейкоцитами [A.Gorski et al., 1993; L.Casciola-Rosen et al., 1996; R.Zwaal & A.Schroit, 1997].

Полагают, что все эти факторы могут вызывать увеличение связывающей активности эндотелия, потерю им поверхностных компонентов с антикоагулянтной активностью и, что самое важное, индуцировать экспрессию и/или высвобождение прокоагулянтных субстанций, таких, как тканевые факторы, фактор V, фактор активации тромбоцитов, ФВ, ингибитор тканевого активатора плазминогена [D.Martin et al., 1995; R.Nachman, 1992; G.Rodgers, 1988].

Наряду с этим в повреждении сосудистой стенки при васкулитах принимают участие и тромбоциты. В опосредованном активированными тромбоцитами повреждении сосудов задействованы разнообразные механизмы, некоторые из них связаны с участием этих клеток в синтезе различных воспалительных медиаторов, обладающих вазоактивными, хемотаксическими, тромбогенными и протеолитическими свойствами, вызывающих активацию комплемента и усиливающих опосредованное нейтрофилами тканевое повреждение. Все это может иметь важное значение в развитии системных васкулитов.

Наиболее перспективным направлением в лечении васкулитов считается этиотропная терапия. Она особенно важна при тех заболеваниях, развитие которых ассоциируется с определенными инфекционными агентами (классический узелковый полиартериит (УП), эссенциальный криоглобулинемический васкулит, локальные формы гранулематоза Вегенера, пурпура Шенлейна—Геноха, болезнь Кавасаки, кожные васкулиты) [Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев, 1995; T.Somer & S.Finegold, 1995].

Антимикробные (сульфаметоксазол/триметоприм, сумамед, дапсон и др.), антивирусные препараты (ИФ-а) и, вероятно, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) могут способствовать удалению инфекционных агентов, участвующих в развитии васкулитов и/или индуцирующих обострение патологического процесса.

Однако назначение специфических этиотропных препаратов при системных васкулитах ограничено из-за отсутствия четких этиологических агентов основных их нозологических форм, и в большинстве случаев проводится патогенетическая терапия.

Последняя в настоящее время является весьма агрессивной и напоминает иммуносупрессивную полихимиотерапию гематологических заболевании, что четко соблюдается за рубежом, но не нашло ещё широкого применения в нашей стране [Е.Л.Насонов и соавт., 1998].

Ее агрессивность определяет не столько нозологическая форма васкулита, сколько быстрота прогрессирования деструктивных изменений в сосудистой стенке, наличие висцеритов, и прежде всего поражения почек, и активность иммунного воспаления [G.S.Hoffman, 1996].

Этапы лечения

Можно выделить несколько основных этапов в лечении системных васкулитов:

1. Быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания — индукция ремиссии.

2. Длительная (не менее 0,5—2 лет) поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической (индексы активности васкулита) и лабораторной (СОЭ, С-реактивный белок (СРБ), антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), антиген фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг)) ремиссии заболевания. Быстрое купирование иммунного ответа при обострениях заболевания.

3. Достижение стойкой, полной ремиссии васкулита, определение степени повреждения органов или систем организма (индексы повреждения) с целью их коррекции, проведение реабилитационных мероприятий.

Данную точку зрения на ведение больных системными васкулитами разделяют многие исследователи [Г.А.Лыскина, 1994; Е.Н.Семенкова, О.Г.Кривошеев, 1995; Е.Н.Семенкова и соавт., 1997; P.A.Bacon, 1996; R.A.Luqmani et al., 1996; J.S.Cameron, 1996]. Так, P.A.Bacon (1996) указывает на необходимость соблюдения определенной последовательности в терапевтических режимах при лечении васкулитов, которые он разделяет на: а) индукцию ремиссии с использованием короткого курса агрессивной терапии (циклофосфан (ЦФ), глюкокортикоиды (ГК), плазмаферез, ВВИГ); б) поддержание ремиссии; в) лечение в период обострения.

Цель первого этапа — максимально быстро, до развития необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях, добиться подавления иммунного воспаления, что предполагает: использование адекватно высоких доз ГК в виде монотерапии или в сочетании с иммуносупрессантами преимущественно цитотоксического действия (ЦФ), вплоть до назначения пульс-терапии этими препаратами; или введение внутривенного иммуноглобулина; или применение экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез).

Обычно в этом периоде также проводится коррекция нарушений микроциркуляции препаратами, влияющими на реологические свойства крови (гепарин, фраксипарин) или агрегацию тромбоцитов (пентоксифиллин). Последний подавляет и синтез основных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а).

В случае развитии периферической гангрены мягких тканей конечностей, при УП и облитерирующем тромбангиите (ОТА), наряду с глюкокортикоидами и циклофосфаном, показано введение вазапростана или синтетических аналогов простациклина.

При наличии лабораторных признаков репликации вируса гепатита В или С, особенно при классическом узелковом полиартериите и эссенциальной криоглобулинемической пурпуре, назначают препараты ИФ-а в сочетании с ГК и плазмаферезом. При инфицированных язвах, некрозах кожи также показано применение антибиотиков широкого спектра.

Ввиду многообразия нозологических форм васкулитов в этот период выбор лекарственных средств и их дозировок во многом зависит от распространенности патологического процесса (кожа, слизистые оболочки или внутренние органы, особенно почки, легкие, сердце, желудочно-кишечный тракт), степени функциональных нарушении, возраста больных, наличия интеркуррентных инфекций.

Для корректной оценки активности васкулита целесообразно использование клинических индексов и/или критериев активности васкулитов.

Второй этап включает длительную поддерживающую терапию (не менее 0,5—2 лет) глюкокортикоидами и иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии васкулита.

Цели второго этапа — достижение полной ремиссии васкулита, быстрое купирование обострений заболевания, профилактика возможных инфекционных осложнений или поражения желудочно-кишечного тракта.

В это время определяются наиболее эффективные и менее токсичные схемы применения иммуносупрессивных препаратов и пути их введения. Проводятся мониторирование клинической (индексы активности васкулита) и лабораторной активности васкулита (СОЭ, СРБ, ФВ:Аг, АНЦА, неоптерин и др.), а также профилактика и ранняя диагностика инфекционных осложнений, поражений желудочно-кишечного тракта и побочных реакций от лекарственных препаратов.

Схемы лечения

В схемы лечения включают препараты, влияющие на ключевые звенья патогенеза системных васкулитов (дезагреганты, аминохинолиновые, антагонисты кальция, блокаторы серотонина и др.).

Определяются показания для хирургической коррекции имеющихся поражений магистральных сосудов (артериит Такаясу, ОТА) или осложнений патологического процесса (гранулематоз Вегенера, УП).

Конечная цель этого периода — достижение полной ремиссии васкулита.

Третий этап ведения больных с васкулитами предусматривает при стойкой (не менее трех месяцев) ремиссии васкулита отмену терапии ГК и цитостатиками, определение индекса поражения органов или систем и степени нарушения их функции, методов коррекции, выявленных нарушений (сосудистые и гипотензивные препараты, гемодиализ, оперативное вмешательство и др.), а также оценку качества жизни больных с проведением реабилитационных мероприятий.

Длительность этого периода различна (возможна и пожизненная). Во многом она определяется эффективностью и своевременностью лечения, проводимого ранее, а также выраженностью функциональных нарушений в органах и системах.

В этом периоде, как и в предыдущем, при длительном наблюдении за больными может возникнуть необходимость в дифференцировке интеркуррентных инфекций от истинного обострения заболевания.

Не исключается, что развитие отдельных клинических синдромов у этих больных, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, будет обусловлено атеросклерозом или гемодинамическими нарушениями. Для предупреждения этих нарушений больным васкулитами, по-видимому, показан длительный (3—5 лет) курсовой прием дезагрегантов и аминохинолиновых препаратов.

Кроме того, до конца не разработаны критерии оценки стойкой ремиссии васкулита. Это связано с отсутствием длительных, эпидемиологических наблюдений за больными с васкулитами. Возможно, что в некоторых случаях при обострении заболевания опять потребуется назначение активной терапии глюкокортикоидами или цитостатиками.

В настоящее время для лечения васкулитов используют разнообразные лекарственные средства, основными из которых являются ГК и цитотоксические препараты (табл. 6.1).

Таблица 6.1. Лекарственные препараты, использующиеся для лечения системных васкулитов

Основная цель фармакотерапии СВ направлена на подавление иммуно- патологических реакций, лежащих в основе заболевания. Патогенетическую терапию подразделяют на три этапа:

• индукция ремиссии коротким курсом агрессивной терапии;
• поддержание ремиссии при помощи длительной (0,5- 2 года) терапии иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клинико- лабораторной ремиссии;
• лечение рецидивов.

Патогенетической терапии сопутствуют мероприятия, направленные наснижение риска коморбидных заболеваний и лечение осложнений.

Лечение пациентов с СВ должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога) с привлечение специалистов других медицинских специальностей (нефрологи, дерматологи, гематологи, кардиологи, невропатологи, психиатры и др.) и основываться на тесном взаимодействии врача и пациента (уровень доказательности С).

(Уровень доказательности Д): Ведение больных СВ с поражением мелких и средних сосудов рекомендуется осуществлять в тесном контакте с центрами, имеющими достаточный опыт работы в этой области.

Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др.), отказаться от курения, стремится к поддержанию нормальной массы тела (уровень доказательности С). У больных СВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, артериальной гипертензии, диабета, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность. Пациенты с повышенным риском подлежат наблюдению и обследованию совместно с профильными специалистами.

Основные группы лекарственных препаратов:

Монотерапия глюкокортикоидами(ГК)занимает основное место в леченииартериита Такаясу и ГКА, позволяя достичь ремиссии и поддерживать ее в большинстве случаев. Очень быстрый ответ на применение ГК может рассматриваться как диагностический признак ГКА и РПМ.

Пульс- терапия метилпреднизолоном (МП)используется при неэффективности монотерапии ГК, в случаях с высокой активностью СВ, наличием поражения жизненно- важных органов и неблагоприятных прогностических признаков, в сочетании с инфузионной терапией циклофосфаном (ЦФ). Показания к проведению пульс- терапии МП в таблице 10.

Таблица 10.Показания к проведению пульс- терапии метилпреднизолоном.

Узелковый полиартериит 1	Периферическая гангрена, полинейропатия, поражение ЖКТ, высокая активность заболевания.
Микроскопический полиангиит 1	Гломерулонефрит, альвеолит осложненный кровохарканьем или легочным кровотечением, высокая активность заболевания.
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) 1	Гломерулонефрит, поражение легких, формирование подскладочной гранулемы гортани, офтальмологические осложнения, высокая активность заболевания.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Черджа- Строс) 1	Поражение сердца, полинейропатия, гломерулонефрит, высокая активность заболевания.
Гигантоклеточный артериит	Офтальмологические осложнения, коронарит.
Артериит Такаясу	Высокая активность заболевания, предоперационная подготовка в активную фазу.
Геморрагический васкулит 1	Поражение ЖКТ, гломерулонефрит, высокая активность заболевания.
Криоглобулинемический васкулит 2	Гломерулонефрит, высокая активность заболевания.

1 Как правило, в сочетании с циклофосфамидом.

2 В сочетании с плазмаферезом.

Комбинированная терапия циклофосфамидом и ГКпоказана при АНЦА- СВ, тяжелых формах ГВ, классическом УП, криоглобулинемическом васкулите, рефрактерном течении артериита Такаясу и ГКА. Лечение ЦФ продолжается в течение 3- 12 месяцев.Более длительный прием ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, в первую очередь инфекционных. Применение ЦФ в режиме пульс- терапии в сравнении с назначением внутрь позволяет снизить кумулятивную дозу при сохранении терапевтического эффекта и уменьшить частоту побочных реакций. При повышении сывороточного креатинина или в пожилом возрасте пациента используют более низкие дозы ЦФ (таблица 11). При назначении ЦФ внутрь доза должна быть снижена на 25- 50%.

Таблица 11.Модификация дозы в/в Циклофосфана в зависимости от возраста пациента и уровнякреатинина сыворотки крови.

Возраст

Креатинин 70

10 мг/кг/пульс

7,5 мг/кг/пульс

До начала и во время лечения ЦФ (через 7- 9 дней после каждого в/в введения, 1 раз в 7 дней в начале приема внутрь) мониторируют лабораторные показатели безопасности и эффективности лечения: мочевой осадок, уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов, уровень креатинина, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л, тромбоцитов менее 100·10 9 /л, повышении концентрации АЛТ/АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов ЦФ. Появление признаков геморрагического цистита является абсолютным противопоказанием для продолжения лечения. Кардиотоксическое действие ЦФ наиболее выражено в первые дни лечения.

Генно- инженерная анти- В- клеточная терапия ритуксимабом (уровень доказательности А)применяется у больных с АНЦА-СВ. Лечение РТМ при этих заболеваниях сопоставимо по эффективности с ЦФ, что сочетается с отсутствием доказательств увеличения частоты тяжелых инфекционных осложнений. В качестве препарата первого ряда назначение РТМ может быть предпочтительно в случаях, когда по различным причинам нежелательно назначение ЦФ.

Противопоказанием для назначения РТМ является наличие положительной внутрикожной туберкулиновой пробы, инфицирование вирусом гепатита В, значительное снижение содержания в сыворотке крови IgG, нейтропения.

Плазмаферез (уровень доказательности А)рекомендуется применять для лечения отдельных пациентов СВ с БПГН в качестве процедуры, улучшающей прогноз в отношении функции почек. Сочетание стандартной патогенетической терапии и плазмафереза у больных СВ с тяжелым поражением почек снижает риск развития терминальной почечной недостаточности, но не улучшает общую выживаемость пациентов.

Азатиоприн в сочетании с ГК назначают в качестве индукционной терапии при ГВ, в случаях неэффективности или непереносимости метотрексата (МТ) при артериите Такаясу и ГКА, в качестве поддерживающего лечения после проведения индукционного курса при АНЦА-СВ, классическом УП, криоглобулинемическом васкулите.

В период лечения АЗ ежемесячно мониторируют лабораторные показатели: число лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л, тромбоцитов менее 100·10 9 /л, повышении концентрации АЛТ/ АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов.

Лефлуномид может быть рекомендован при наличии противопоказаний (или плохой переносимости) для назначения АЗА.

Метотрексатпоказан при рефрактерном течении артериита Такаясу и ГКА в сочетании с ГК.

В период лечения МТ ежемесячно мониторируют число лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л, тромбоцитов менее 100·10 9 /л, повышении концентрации АЛТ/ АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов.

Мофетила микофенолат назначают в качестве альтернативной терапии больным с рефрактерным или рецидивирующим течением СВ. Поскольку установлены его ренопротективные свойства, может обладать определенными преимуществами при лечении СВ с поражением почек.

В период лечения ММФ ежемесячно мониторируют число лейкоцитов и тромбоцитов периферической крови, активность АЛТ, АСТ. При уменьшении числа лейкоцитов менее 2,5·10 9 /л, тромбоцитов менее 100·10 9 /л, повышении концентрации АЛТ/ АСТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение прекращают до купирования токсических эффектов.

Нормальный иммуноглобулин человеканазначают в/в притяжелом поражении почек, развитии геморрагического альвеолита, в случаях присоединения серьезных инфекционных осложнений.