Остеопороз при бронхиальной астме

Казбек Зияутдинович Гаджиев
Аспирант НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва
Ирина Александровна Баранова
Канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ

Остеопороз не был известен до конца ХIХ века, хотя люди с его внешними признаками встречаются в произведениях изобразительного искусства Древнего Китая и Греции. Остеопороз до 1940-х годов не был клинически актуальным, несмотря на внедрение рентгенологических методов. Лишь благодаря работам Albright – отца клинической остеологии – остеопороз становится более известным клиницистам. Однако медицинскую и социальную значимость он получил лишь в 1960-х годах в связи со значительным увеличением доли пожилых людей в населении многих государств Европы и Северной Америки.

Остеопорозом страдают 40% женщин старше 45 лет и 15% мужчин старше 50 лет.
В США остеопороз становится причиной около 1,5 млн. переломов ежегодно.

Остеопороз встречается достаточно часто, особенно в старших возрастных группах. 40% женщин белой расы старше 45 лет и 15% мужчин старше 50 лет страдают остеопорозом и, следовательно, имеют риск развития переломов. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в США, остеопороз обусловливает ежегодно около 1,5 млн. переломов: позвоночника (700 тыс.), дистального отдела предплечья (250 тыс.), шейки бедра (250 тыс.) и 300 тыс. других переломов. Подсчитано, что в 1990 г. во всем мире произошло 1,7 млн. переломов шейки бедра, а к 2050 г. их количество может достичь 6,3 млн.

Физиология костной ткани

Костная ткань представляет собой динамическую систему, где в течение всей жизни человека происходят процессы разрушения старой кости и образования новой, что составляет цикл ремоделирования костной ткани.

Формирование костей происходит в ранние годы жизни; их масса (минеральная плотность) достигает максимума к 18–20 годам.

После 20 лет наступает период относительного равновесия (плато), а с 35–40 лет начинается возрастная физиологическая потеря костной массы, вначале незначительная (0,3–0,5% в год). После наступления у женщин менопаузы потеря костной массы ускоряется до 2–3% в год, продолжаясь в таком темпе до 65–70 лет.

В течение жизни женщины в среднем теряют до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы, а мужчины – 20 и 15% соответственно. Это снижение костной массы рассматривается как атрофия и не проявляется какой-либо патологией.

Остеопороз – это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани и микронарушениями в архитектонике костной ткани, которые приводят к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов.

Наиболее частыми местами переломов при остеопорозе являются позвонки, ребра, запястья, шейка бедра, проксимальные отделы плечевой кости, кости таза. Переломы костей часто приводят к инвалидности и смертельным исходам, что и определяет клиническую значимость остеопороза.

Низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) является основным количественным признаком остеопороза. В 1994 г. рабочей группой Всемирной организации здравоохранения решено диагностировать остеопороз на основании степени снижения МПКТ, определяемой с помощью костной денситометрии. Для этого используется единый универсальный диагностический показатель для всех методик денситометрии – так называемый Т-критерий, который определяется как отношение фактической костной массы обследуемого к пиковой костной массе молодых здоровых людей того же пола,

рассчитываемое в процентах и стандартных отклонениях (табл. 1). Сравнение с возрастной нормой производится по Z-критерию.

Таблица 1. Изменения плотности костной ткани на разных стадиях развития остеопороза по Т-критерию

Низкая пиковая костная масса является фактором, определяющим последующее развитие остеопороза, и зависит от многих причин, включая генетические, гормональные, особенности питания, физическую активность, некоторые сопутствующие заболевания и интенсивность механической нагрузки на кости (табл. 2).

Таблица 2. Основные факторы риска развития остеопороза (по Е.Л. Насонову и др., 1997)

Классификация остеопороза

Наиболее удобна для клиницистов классификация по этиопатогенетическому принципу.

постменопаузальный (климактерический, I типа);

сенильный (старческий, II типа);

идиопатический (женщины в пременопаузе, мужчины молодого и среднего возраста).

эндокринного генеза: стероидный, гиперпаратиреоидный, гипогонадальный, гипертиреоидный, при сахарном диабете I типа, при дефиците гормона роста, при пангипопитуитаризме;

заболевания органов пищеварения: резецированный желудок, мальабсорбция, хронические заболевания печени;

ревматические заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка;

заболевания почек: хроническая почечная недостаточность, почечный канальцевый ацидоз;

заболевания крови: миеломная болезнь, талассемия, системный мастоцитоз, лейкозы, лимфомы;

другие заболевания и состояния: иммобилизация, овариэктомия, хронические обструктивные заболевания легких, алкоголизм, нервная анорексия, нарушения питания, трансплантация органов;

генетические нарушения: несовершенный остеогенез, синдром Марфана, синдром Элерса–Данлоса, гомоцистинурия и лизинурия;

ятрогенный: глюкокортикостероиды (ГКС), антиконвульсанты, иммунодепрессанты, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, алюминийсодержащие антациды.

Стандартная рентгенография – наиболее широко применяемый до последнего времени метод диагностики как самого остеопороза, так и его осложнений.

Для объективизации степени нарушения минерализации костей разработаны так называемые полуколичественные методы. В их основе лежит вычисление вертебральных, феморальных и метакарпальных индексов. Для трубчатых костей – это отношение ширины кортикального слоя к диаметру кости, а для позвонков – степень их деформации, которая часто обусловлена компрессионными переломами.

Характерные для остеопороза рентгенологические изменения появляются, когда кости теряют 20–40% кальция. Более того, во многих случаях выраженность остеопении на рентгенограммах не коррелирует с переломами позвоночника.

Денситометрия – количественное исследование минеральной плотности костей – в настоящее время является одним из наиболее значимых методов в диагностике метаболических заболеваний скелета и практически единственным методом неинвазивной оценки риска костной травмы при остеопорозе. Наибольшее распространение получили рентгеновская и ультразвуковая денситометрия, а также количественная компьютерная томография (ККТ). При ультразвуковой денситометрии для измерения доступны лишь некоторые отделы периферического скелета, эта методика чаще используется для скрининга.

ККТ обладает достаточной точностью при исследовании позвоночника, ее основным преимуществом по сравнению с другими методами является возможность селективного анализа губчатой и компактной кости в единицах объемной плотности. Основные недостатки ККТ: трудности при исследовании костей периферического скелета, неприемлемо большая суммарная лучевая нагрузка при длительном динамическом наблюдении и высокая стоимость исследования.

В настоящее время двуэнергетическая рентгеновская денситометрия (DXA) более предпочтительна, поскольку она менее дорогая, более точная и дает меньшее облучение.

Возможность динамического наблюдения определяется точностью теста. Погрешность DXA составляет 1–3%. Этот метод в настоящее время рассматривается как “золотой стандарт” методов костной денситометрии (Е.Л. Насонов и др., 1997). Одновременно проводится исследование не менее двух критических участков скелета (в типичном случае – проксимальное бедро и позвоночник в прямой проекции), что позволяет избежать многих ошибок, например, при получении завышенных результатов по одному отделу.

Чаще всего клиническим симптомом остеопороза является боль в спине, пояснично_крестцовой или крестцовой области. Чувство усталости, необходимость частого отдыха в положении лежа, перелом лучевой кости в типичном месте и кифотическая деформация, появляющиеся задолго до боли, чаще всего не воспринимаются пациентами как симптомы болезни. Выраженность болевого синдрома может быть различной не только у разных больных, но и у одного и того же больного в разные промежутки времени. Особенностью боли при остеопорозе является то, что длительный прием нестероидных противовоспалительных средств не купирует ее.

Боль не всегда связана с переломами, чаще ее причина – микропереломы трабекул. Хотя боль при остеопорозе менее интенсивна, чем при остеомаляции, в некоторых случаях именно она приковывает больных к постели. В ходе болезни происходит типичное изменение облика больных. Отмечается выраженный грудной кифоз, укороченное сжатое туловище, ребра достигают гребней подвздошных костей. Из_за укорочения туловища кожа живота образует множественные складки. Поясничный лордоз может быть чрезмерным или, наоборот, уплощенным. В большинстве таких случаев имеется выраженная защитная поза с ограничением подвижности. В англоязычной литературе этому состоянию дано наименование “dowager’s hump” (“вдовий горб”).

Общим симптомом у больных с остеопорозом, независимо от его формы, является уменьшение роста. Движения в поясничном отделе позвоночника ограничиваются.

Возможно длительное течение заболевания без клинических проявлений, вплоть до возникновения бессимптомных переломов тел позвонков. Независимо от числа и количества компрессионных переломов тел позвонков при остеопорозе не наблюдается парезов и параличей. В некоторых случаях именно это позволяет провести дифференциальную диагностику остеопороза с метастатическим поражением тел позвонков.

Остеопороз у больных бронхиальной астмой

Перечисленные выше факторы риска (табл. 2) играют роль в развитии остеопороза любой этиологии. Справедливы они и для больных бронхиальной астмой (БА). Уменьшение приема содержащих кальций продуктов (особенно молока, рыбы, орехов) зачастую связано не только с индивидуальными особенностями питания, но и с пищевой аллергией на эти продукты.

Среди больных бытует ложное убеждение о том, что “молоко увеличивает количество мокроты”. Немаловажными факторами являются гипоксия, снижение физической активности из-за респираторных симптомов и частых госпитализаций у тяжелых больных. Известен факт, что больные с тяжелыми легочными заболеваниями (БА, ХОБЛ, саркоидоз, альвеолит, муковисцидоз, после трансплантации легких) имеют низкую костную плотность и вследствие этого страдают переломами.

Хотя пульмонологи связывают проблему остеопороза в основном с приемом ГКС, результаты исследований показывают, что не принимающие ГКС больные также имеют значительный риск развития остеопороза. У 90% тяжелых больных наблюдается гиперрезорбция костной ткани. Ее возникновение в 40% случаев связано с дефицитом витамина D, в 10% – с резорбцией костной ткани вследствие иммобилизации, а в 45% отмечается сочетание этих двух факторов.

Вероятно, проблема остеопороза при БА может быть рассмотрена более широко, включая и возможное влияние самой БА на развитие этого тяжелого осложнения. Большое количество цитокинов, образующихся при тяжелом воспалительном процессе, принимает также участие в костной резорбции. В норме они не определяются в крови, но при выраженном воспалении их концентрация значительно возрастает. Цитокины “раннего ответа” (TNF., интерлейкины IL-1. и IL-6) продуцируются в большом количестве при БА, пневмонии, туберкулезе, муковисцидозе, саркоидозе. Они же участвуют в процессе костной резорбции.

Наиболее убедительные доказательства получены для фактора некроза опухоли (TNF), который способствует пролиферации и созреванию предшественников остеокластов. Мощными медиаторами остекластогенеза являются также IL-1 и IL-6 (IL-1 в 4–10 раз более сильный фактор костной резорбции in vitro, чем паратиреоидный гормон). Эти и другие цитокины обеспечивают связь между воспалительным процессом в бронхолегочной системе и костным ремоделированием, что в итоге приводит к потере костной ткани.

Разобщение процессов ремоделирования кости – причина наиболее распространенного вторичного типа остеопороза – ГКС-индуцированного.

ГКС снижают абсорбцию кальция в кишечнике путем уменьшения продукции 1,25-(ОН)2-D3 и увеличивают экскрецию кальция с мочой, подавляя канальцевую реабсорбцию. В результате компенсаторно увеличивается образование паратиреоидного гормона и резорбция кости. Кроме того, ГКС непосредственно увеличивают выброс паратиреоидного гормона и повышают чувствительность к нему. Помимо этого ГКС ингибируют формирование костей опосредованно, путем подавления синтеза тестостерона в гонадах, уменьшения продукции гормона роста, инсулиноподобного фактора роста и соответственно коллагена I типа, а также непосредственно – подавляя функции остеобластов.

Патогенез ГКС-индуцированного остеопороза

ГКС вызывают много серьезных побочных эффектов, в том числе остеопороз. Любой больной, получающий ГКС, имеет риск развития остеопороза независимо от возраста, этнической принадлежности, пола, наличия или отсутствия других факторов риска остеопороза иной этиологии. Стероидный остеопороз может развиться и у людей, которые обычно не относятся к группе риска остеопороза (африканцы, мужчины, дети). Среди причин вторичного остеопороза ГКС-индуцированный занимает первое место, им обусловлено более половины случаев остеопороза в молодом возрасте.

ГКС-индуцированный остеопороз был распознан в 1932 г., когда Кушинг описал потерю костной ткани и переломы скелета при гиперкортицизме.

С тех пор накопилось достаточное количество данных, описывающих снижение костной плотности у больных при длительном приеме ГКС. Остеопороз наблюдается у значительной части (от 30 до 50%) ГКС-зависимых больных, в том числе и при БА. Наиболее быстро потеря костной ткани происходит в первый год от начала терапии. По данным Reddy B.M. et al., у 86% пациентов, получающих пероральные ГКС в течение года, обнаружено снижение костной минеральной плотности как в позвоночнике, так и в шейке бедра. Oно являлось дозозависимым и наблюдалось при лечении высокими дозами ГКС у 80% пациентов, средними – у 71% и низкими – у 33%. Прием ГКС в детском возрасте приводит к уменьшению роста.

У пожилых пациентов снижение костной плотности при длительной терапии происходит в 2–3 раза быстрее, чем в физиологических условиях.

ГКС-индуцированная потеря костной ткани более выражена в трабекулярных костях, имеющих более высокую скорость костного обмена по сравнению с кортикальными. Соответственно распределению трабекулярной костной ткани, уязвимыми местами для переломов становятся позвонки, головка бедренной кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости и дистальный отдел лучевой. Кортикальная костная ткань вовлекается в процесс в меньшей степени, поэтому переломы других костей скелета нетипичны для ГКС-индуцированного остеопороза.

Бронхиальная астма может воздействовать на здоровье костей; некоторые лекарства, которые принимают при астме, могут постепенно ослаблять кости. Узнайте больше о связи между астмой и остеопорозом.

Что такое астма?

Астма, является хроническим заболевание лёгких, которое поражает около 15 миллионов американцев, более чем пять миллионов которых младше 18 лет. Астма становится очень распространённым заболеванием, и наибольшему риску подвержены афроамериканцы. У человека, который страдает астмой, ежедневные действия могут привести к приступу. Например, загрязнённый воздух, аллергены, физические упражнения, инфекции, эмоциональные расстройства или определённые продукты питания.

Типичные симптомы астмы включают кашель, дыхание со свистом, стеснение грудной клетки, трудности с дыханием, быстрое сердцебиение и потоотделение. Дети, у которых астма, часто жалуются на зуд в груди или сухой кашель. Это могут быть единственными признаками приступа астмы.

Астма сама по себе не является угрозой здоровью костей. Однако некоторые медикаменты, которые принимаются для лечения этой болезни, и некоторые действия, вызванные болезнью, могут негативно воздействовать на скелет.

Что такое остеопороз?

При остеопорозе кости теряют плотность и более подвержены переломам. Переломы, вследствие заболевания остеопорозом, могут привести к сильным болям и инвалидности. Остеопороз угрожает здоровью, как показали исследования, 44 миллионам американцев, 68 % которых являются женщинами:

Факторы риска развития остеопороза включают:

Остеопороз является бессимптомным заболеванием, которое часто можно предотвратить. Но если его не выявить, он может прогрессировать на протяжении многих лет без проявления симптомов, до того момента, пока не случится перелом.

Связь между астмой и остеопорозом

Люди, страдающие астмой, подвержены повышенному риску заболевания остеопорозом, особенно позвоночника, вследствие нескольких причин. По-первых, противовоспалительные медикаменты, известные как глюкокортикоиды, обычно прописывают при заболевании астмой. При пероральном приёме эти медикаменты могут сократить абсорбцию кальция из пищевых продуктов, повысить потерю кальция почками и сократить процесс костеобразования. Дозы, которые превышают 7,5 мг ежедневно, могут способствовать значительной потери костной массы, особенно в первый год приёма. Кортикостероиды также влияют на выработку половых гормонов, как у женщин, так и у мужчин, что может также способствовать потере костной массы, ослаблению мышц, что может привести к повышенному риску падений и связанных с ними переломов.

Многие астматики считают, что молоко и молочные продукты являются причинами приступов астмы, хотя исследования показали, что это соответствует истине только в случае наличия аллергии на молочные продукты. Такое ненужное избежание употребления молочных продуктов, которые содержат много кальция, может особенно повлиять на детей, которые болеют астмой, так как им необходим кальций для формирования сильных костей.

Так как физические упражнения часто являются причинами астматического приступа, многие астматики избегают весовых нагрузок, которые, как известно, укрепляют кости. Те люди, которые всё-таки занимаются спортом, выбирают плаванье, так как оно в меньшей степени может стать причиной приступа, по сравнению с другими видами спорта. К несчастью, плаванье меньше влияет на здоровье костей, по сравнению с весовыми нагрузками, которые заставляют ваше тело работать против силы притяжения. Такие виды спорта включают ходьбу, бег трусцой, ракетные виды спорта, баскетбол, волейбол, аэробику, танцы и поднятие тяжестей.

Стратегии управления процессом заболевания остеопорозом

Стратегии профилактики и лечения остеопороза, у людей страдающих астмой, не сильно отличаются от тех, которым должны следовать люди, не страдающие данным заболеванием.

Питание: Рацион питания, обогащенный кальцием и витамином D, очень важен для здоровья костей. Источники кальция включают молочные продукты с низким содержанием жира; тёмно-зелёные листовые овощи; обогащенные кальцием продукты питания и напитки. Также, для восполнения требуемой ежедневной нормы кальция можно принимать пищевые добавки, особенно тем, у кого присутствует доказанная аллергия на молочные продукты.

Витамин D играет важную роль в усвоении кальция и для здоровья костей. Он синтезируется кожей под воздействием солнечного света. В то время как многие люди могут получать достаточное количество витамина D естественным путём и/или из витаминизированных продуктов питания, другие принимают пищевые добавки с содержанием витамина D, для восполнения требуемой ежедневной дозы.

Физическая активность: Как и мышцы, кости состоят их живой ткани, которая реагирует на физические нагрузки, укрепляясь. Весовые нагрузки, при которых вы преодолеваете силу притяжения, являются наилучшим способом тренировки костной ткани. Некоторые примеры: ходьба, подъём по лестнице, танцы и подъём тяжестей. Люди, которые страдают от приступов астмы вследствие физических нагрузок, должны заниматься спортом под контролем и в меру своих возможностей. Они также могут принимать медикаменты, которые дают им возможность занятий спортом.

Что делать астматикам при остеопорозе?

Остеопороз - это заболевание, ослабляющее кости в следствие потери костной массы или производство низкого количества костной массы. В результате, кости становятся хрупкими и более подвержены переломам.

Вы не узнаете о том, есть ли у вас остеопороз (по-другому, "пористая кость") до тех пор, пока не получите перелом кости.

Так как астма - воспаление дыхательных путей, большинству пациентов назначают противовоспалительные препараты. Пероральные кортикостероиды, такие как преднизон, являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, лечащими от астмы.

Но более высокие дозы ингаляционных кортикостероидов могут вызвать побочные эффекты наподобие остеопороза. Поэтому ваш аллерголог даст вам самую низкую нужную дозу пероральных кортикостероидов при необходимости, но для контроля астмы пропишет ингаляционные лекарства (вместо пероральных) в самой маленькой дозировке.

Если вам нужно ежедневно принимать преднизон или другой аналогичный препарат, врачу потребуется определить плотность вашей костной ткани. Определение минеральной плотности костной ткани рекомендуется для людей старше 65 лет; если вам необходимы кортикостероиды для контроля астмы, нужно будет пройти это обследование независимо от возраста.

Врач посмотрит как часто вы проходили этот анализ. Он похож на рентген, но с меньшим количеством радиации.

По статистике, у 10 миллионов человек старше 50 лет есть остеопороз и почти у 34 миллиона человек низкая костная масса, что подвергает их более высокому риску заболевания. Также более подвержены риску заболевания пожилые люди, в особенности женщины, достигшие менопаузы.

генетическая предрасположенность к заболеванию,
раса (неиспаноязычные европейцы и азиаты подвержены более высокому риску, чем афроамериканцы),
недостаточное потребление кальция и витамина D,
отсутствие физической активности,
курение сигарет,
низкий вес тела,
пол (остеопороз чаще встречается у женщин),
чрезмерное употребление алкоголя,
приём пероральных кортизоноподобных медикаментов (глюкокортикоиды) или приём относительно высоких доз ингаляционных кортикостероидов,
приём противосудорожных препаратов,
дефицит эстрогенов у женщин; низкий уровень тестостерона у мужчин.

Наиболее частыми местами перелома костей являются небольшие кости спины (позвонки), запястья, предплечья, таз и бёдра. Пациенты, получившие перелом одной кости подвержен риску поломать и другую. После перелома кости появляются боли, невозможность движения и необходимость хирургического вмешательства.

боль в спине, особо сильная при переломе позвонков,
снижение роста и сутулость,
переломы позвонков, запястья, бёдер или других костей.

Потеря костной массы за счёт применения кортикостероидов происходит в течение трёх-шести месяцев; исследования показали, что в первый год потеря составляет до 10% минеральной плотности костной ткани и от 2 до 5% в год до тех пор, пока не прекратите принимать лекарства.

Вы должны быть уверены, что потребляете достаточное количество кальция.

От 1 года до 3 лет: 700 мг / сут;
От 4 до 8 лет: 1000 мг / сут;
От 9 до 13 лет: 1300 мг / сут;
От 14 до 18 лет (в том числе беременных и кормящих грудью): 1300 мг / сут;
От 19 до 50 лет (в том числе беременных и кормящих грудью): 1000 мг / сут;
Мужчины от 51 года до 70 лет: 1000 мг / сут;
Женщины от 51 года до 70 лет: 1200 мг / сут;
71 года и старше: 1200 мг / сут.

Лучше всего кальций усваивается, если принимать его во время еды в небольших количествах. Больше всего кальция содержится в молочных продуктах. Если вы не пьёте молоко, спросите у врача другие способы увеличить потребление кальция.

Также вы должны следить за количеством витамина D. Витамин D регулирует усвоение кальция организмом, уменьшает риск костной резорбции и последующей потери костной массы.

- Примеры нагрузок на ноги: прогулки, ходьба, подъём по лестнице, бег трусцой, танцы, теннис.
- Примеры силовых упражнений: тренировки с отягощениями и резистивные упражнения.

Не курите.

Избегайте избыточного употребления алкоголя.

Если вы мужчина и принимаете пероральные кортикостероиды, врач может направить вас на анализ крови, чтобы убедиться, что у вас не низкий уровень тестостерона.

Другой важный аспект снижения системного эффекта ИГКС — размер частиц ГКС, поступающих из ингалятора в дыхательные пути. К респирабельной фракции (т. е. поступающей к тканям-мишеням) относят мелкие частицы, которые оседают в бронхах всех калибров (средний

Интересно отметить, что остеобласты экспрессируют на своей поверхности бета2-адренорецепторы. Пока нет отдельных научных исследований, посвященных влиянию на костную ткань монотерапии бета2-агонистами у больных БА. Но клиницисты уже давно получили доказательства преимущества применения комбинации ИГКС с бета2-агонистом длительного действия по сравнению с повышением дозы ГКС при лечении средней и тяжелой форм БА.

Логично предположить, что подобный подход будет полезным и в превенции развития ОП. Лишь недавно опубликованы результаты влияния на костный метаболизм комбинированной терапии (сальметерол + флутиказона пропионат) по сравнению с монотерапией флутиказоном [18]. Через год после терапии выраженное снижение МПКТ документировано в группе больных, принимавших только ИГКС, однако это различие было статистически недостоверным.

Возможно, более благоприятный эффект на костный метаболизм будет выявлен у другого нового комбинированного препарата — Фостер, состоящего из 100 мкг экстрамелкодисперсного беклометазона (клинически эквивалентного 250 мкг его неэкстрамелкодисперсной форме) и 6 мкг формотерола. Экстрамелкие частицы действующих веществ беклометазона и формотерола (1,4 и 1,5 µm соответственно) обеспечивают не только равномерное распределение, но и высокую легочную депозицию препарата (до 31% у Фостера, по сравнению с 10–20% у обычных ДАИ и 20–25% — у порошковых ингаляторов) [10]. Опубликованы исследования, указывающие на более выраженную клиническую эффективность Фостера у взрослых больных БА по сравнению с двумя другими комбинированными препаратами (Серетид, Симбикорт, Турбухалер) [20, 21].

Еще одной благоприятной возможностью для снижения доз ГКС (системных/ингаляционных) следует рассматривать анти-IgE-терапию. В GINA препарат омализумаб рекомендовано назначать пациентам с неконтролируемой IgE-опосредованной БА тяжелой формы. Однако, как показывает анализ научных публикаций, препарат с успехом может быть использован в лечении даже детей в возрасте старше 6 лет, имеющих обострение БА (ухудшение симптомов заболевания, которое требует увеличение дозы ингаляционных и/или системных ГКС) [22]. Перспективным направлением в превенции ГКС-индуцированного ОП может быть также использование теофиллина. Как известно, в GINA препараты этого ряда рассматриваются как альтернатива ГКС. In vitro исследования показали, что ингибиторы фосфодиэстеразы-4 подавляют образование подобных остеокластам клеток, повышают экспрессию мРНК RANKL и остеобластогенез. Установлено также, что ежедневный прием Ролипрама, ингибитора PDE4, предотвращает дальнейшую потерю костной массы у взрослых крыс и по данным денситометрии повышает плотность костей, подобно алендронату, т. е. обладает антирезорбтивным действием [23].

Недавно были получены экспериментальные данные о влиянии блокаторов аденозиновых рецепторов I типа на резорбцию кости и активность остеокластов, что позволяют рассматривать препараты этой группы в будущем полезными при лечении ОП.

Каковы современные подходы к терапии ГКС-индуцированного ОП?

В лечении этого вторичного ОП используют все те группы лекарственных средств, которых обычно назначают при ОП:

На сегодняшний день бисфосфонаты (алендроновая кислота, ризедронат, ибандронат, этидронат и др.) являются стандартом для профилактики переломов у больных с ГКС-индуцированным ОП (уровень А по критериям доказательной медицины). Этидронат был первым бисфосфонатом, эффективность которого была доказана в рандомизированных исследованиях у пациентов с ГКС-индуцированным ОП (как для первичной, так и вторичной профилактики) [3]. Считается, что именно прием бисфосфонатов позволяет сохранить костную массу на существующем уровне (или увеличить ее примерно до 10%), независимо от возраста и пола пациента. Бисфосфонаты влияют на прочность кости, уменьшая риск переломов, вследствие усиления апоптоза остеокластов и уменьшения, подобно кальцитонину, апоптоза остеоцитов. Однако бисфосфонаты контролируют течение ОП, но не излечивают его.

С целью профилактики развития ОП бисфосфонаты следует принимать регулярно, также как и в случае уже развившегося ГКС-индуцированного ОП. Плацебо-контролируемые исследования показали, что длительный прием оральных бисфосфонатов (до 10 лет и больше) способствует поддержанию костной массы до нормы и достоверно снижает риск переломов у больных ОП [24].

Побочные эффекты бисфосфонатов: диспепсия, стриктура пищевода, мышечная боль, гриппоподобный синдром, головокружение, гепатотоксичность, слуховые галлюцинации, крапивница, ангиоотек. Бисфосфонаты не вызывают остеонекроз челюсти, атипичные переломы или остеосаркому. До настоящего времени в литературе широко дискутируется вопрос о связи приема бисфосфонатов и риском развития фибрилляции предсердий. Причину тому ученые видят не в развившейся гипокальциемии, а в высвобождении провоспалительных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-1, 6), которые приводят к ремоделированию в предсердии, фиброзу ткани и т. п.

Недавно Isik А. впервые сообщил о клиническом случае, в котором у женщины 45 лет, страдающей контролируемой БА, алендроновая кислота была названа вероятной причиной развития приступа астмы вскоре после его приема пациентом [25]. Повторный прием бисфосфоната уже после купирования первого обострения БА вновь вызвал у пациентки одышку и свистящее дыхание, потребовавшее ее госпитализации. Автор признает, что не следует игнорировать возможность того, что вспомогательные вещества, входящие в состав коммерческой формы препарата (Fosamax), могли быть причиной астматической реакции. Хотя в литературе есть данные о том, что алендроновая кислота влияет на активность гистидин-декарбоксилазы в различных тканях (печень, легкие, селезенка), что приводит к увеличению уровня гистамина. Другое объяснение возникшего приступа БА — стимуляция блуждающего нерва пищевода, которая может привести к бронхоспазму.

После приема стронция ранелата описан так называемый DRESS-синдром (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms): сыпь, отек лица, энантема, эозинофилия, нарушение функции печени, вовлечение легких, неврологические симптомы, повышение температуры. Безусловно, во всех таких случаях необходимо отменить препарат.

Побочные действия бисфосфонатов (чаще со стороны ЖКТ) и низкий комплаенс приводят к тому, что больные начинают прекращать их прием вскоре после начала терапии. В связи с этим ученые изучают эффективность интермиттирующих режимов терапии бисфосфонатами. Недавно было показано, например, что по терапевтической эффективности (влиянию на МПКТ и изменения биохимических маркеров) прием алендроната и ризедроната 1–2 раза в неделю не уступает их приему ежедневно. А такой мощный нитроген-содержащий бисфосфонат, как ибандронат (Boniva®, в России не зарегистрирован), назначают в/в каждые 2 или 3 месяца, что так же эффективно, как ежедневный прием препарата (исследование Monthly Oral iBandronate In LadiEs: MOBILE). Фосамакс (алендроновая кислота) и Актонель (ризедроновая кислота) предназначены для применения один раз в неделю. При передозировке бисфосфонатов больным дают выпить полный стакан молока.

Всем больным с ОП, а также в тех случаях, когда они уже получают бисфосфонаты, рекомендуют принимать сбалансированную пищу, обогащенную Са2+ и витамином D; важную роль играет также достаточная физическая активность пациента. Однако в исследовании Campbell и соавт. научного подтверждения о благоприятном эффекте сочетанного применения у больных БА бисфосфоната этидроната и кальция получено не было [26].

Другие антирезорбтивные препараты — эстрогены (Фемостон, Эстрофем и др.), а также кальцитонины (Миакальцик) не получили столь широкого применения для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП. Так, исследования по влиянию на МПКТ ралоксифена — нестероидного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, который назначают для профилактики и лечения постменопаузального ОП, показали, что эстрогены обладают более эффективным антирезорбтивным действием, чем ралоксифен. Ралоксифен рекомендуют использовать в качестве дополнительного средства при лечении тяжелого ОП у женщин в постменопаузе (противопоказан при венозной тромбоэмболии в анамнезе).

В рандомизированном перекрестном исследовании по эффективности терапии тестостероном (его назначали ежемесячно в/м мужчинам с низким уровнем тестостерона в сыворотке ( 800 мкг/сут беклометазона и периодически — пероральные ГКС [28]. По заключению авторов, потеря костной массы отмечалась у всех больных, независимо от того, принимали они кальцитриол или нет. Epstein S. подтвердил эффективность включения в схему терапии ОП комбинации алендроновой кислоты в дозе 70 мг и холекальциферола (витамин D3 в дозе 2800 IU (1 таблетка 1 раз в неделю)) [29]. Однако рандомизированные контролируемые исследования указывают, что оральные бисфосфонаты более эффективны в поддержании МПКТ, чем препараты на основе витамина D.

В последнее время в научной литературе активно обсуждается роль витамина D в регуляции иммунных функций (в дополнение к хорошо известным его таким свойствам, как участие в гомеостазе кальция и костном метаболизме): в создании иммунитета против вирусов, микобактерий, индукции экспрессии антимикробных генов кателицидина, бета2-дефензина и т. п. Недавно было установлено, что уже через неделю после приема стандартной дозы кальцитриола у больных БА, принимающих ГКС, восстанавливался ex vivo ответ CD4+ T-клеток и продукция ими интерлейкина-10 [30].

Учитывая тот факт, что дефицит витамина D отмечается у большинства проживающих в северных странах пожилых людей, особенно в зимнее время, и испытывающих ограничения в физической активности, им следует ежедневно назначать его в дозе 700–800 МЕ в день.

Также для профилактики и лечения ГКС-индуцированного ОП ученые рассматривают целесообразность применения рекомбинантного человеческого паратиреоидного гормона rhPTH — терипаратида — первого анаболического гормона для лечения ОП. Эффект препарата опосредован связыванием с G-протеин-зависимым рецептором-1 паратиреоидного гормона на клеточной мембране. Связывание лиганда с рецептором приводит к активации цАМФ и ряда фосфолипаз (A, C и D) и повышению внутриклеточного уровня цАМФ и Са.

Терипаратид увеличивает количество остеобластов и формирование кости посредством активации клеток-предшественников остеобластов и снижения их апоптоза. Учитывая разнонаправленность патофизиологических механизмов действия бисфосфонатов (ингибируют резорбцию) и терипаратида (ускоряет формирование костной ткани), такая комбинация может быть полезной в лечении и профилактике ОП. В сравнительном исследовании этих двух препаратов было установлено, что терипаратид оказывает более выраженное действие на плотность костной ткани, чем бисфосфонат алендроновая кислота [31]. Есть публикации также по результатам комбинированного применения терипаратида с эстрогенами у женщин с постменопаузальным ОП, больных вторичным ОП. Из-за анаболического действия терипаратид используют как альтернативу традиционной терапии ОП. Его наиболее выраженное побочное действие — гиперкальциурия.

Использование других анаболиков с целью увеличения костной массы — фторида натрия, простагландина Е2 (PGE2) и основного фактора роста фибробластов (bFGF) — при ОП ограничено из-за их побочных эффектов.

Наконец, несколько слов о том, что мы имеем на практике. Во-первых, как показывают опросы врачей общей практики, не только в России, но и США, Дании, Англии и др. странах большинство больных БА и ХОБЛ, принимающих ГКС, не получают препараты для профилактики и лечения ОП (бисфосфанаты + Са + витамин D). Лишь в последние годы (после 2003–2005 гг.) в зарубежных странах отмечается некоторый рост численности больных, которым была проведена денситометрия (в 3 раза, по сравнению с 1995–1998 гг.) и назначено лечение при ГКС-индуцированном ОП (количество таковых увеличилось вдвое). В свою очередь, более половины пациентов с ОП, которым назначили антирезорбтивный препарат ежедневно или один раз в неделю, прекращают его прием в течение первых 12 месяцев от начала терапии.

Заключение

Альтернатива для уменьшения негативных последствий терапии ИГКС у детей:

Читайте также: