Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга лечение

006. ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) – Pure Red Cell Aplasia (PRCA) – заболевание или синдром, который клинически и лабораторно представлен глубокой анемий и избирательной (чистой) аплазией только красного ростка кроветворения – тяжелой нормохромной анемий с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в костном мозге без его общей гипоплазии, сохранностью лейко– и тромбоцитопоэза, высоким содержанием железа в сыворотке крови, отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов. В России проблема диагностики и лечения ПККА наиболее полно изучена профессором Пивником А.В.ПККА в идиопатической форме выступает как самостоятельное заболевание, в симптоматической форме – как синдром и сочетается с другими заболеваниями. При ПККА определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Таким больным проводится исследование костного мозга: в миелограмме видно отсутствие клеток красного ряда, в трепанобиоптате – сохранное соотношение ядросодержащих клеток и жирового костного мозга, отсутствие эритрокариоцитов.

Механизм развития ПККА связан с образованием антител против эритрокариоцитов – предшественников эритроцитов. Наиболее часто патологические аутоантитела вырабатываются при системных коллагенозах (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), хронических гепатитах, изолированном легочном гемосидерозе, геморрагическом васкулите. Обнаружен специфический вирус (парвовирус В19, PVB 19), поражающий избирательно эритрокариоциты костного мозга и вызывающий ПККА, который относится к РНК-содержащим вирусам. PVB 19 передается воздушно-капельным путем или трансфузионно, инфицирование проявляется признаками ОРВИ, в лабораторных тестах определяется легкая нормохромная гипо- арегенераторная анемия.

2. Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как парциальная красноклеточная аплазия (АИГА-ПККА)

4. ПККА в сочетании с М-градиентом

5. Вторичная (симптоматическая)

Идиопатическая форма ПККА

Заболевание дебютирует с постепенного появления и прогрессирования симптомов анемии. Основные жалобы обусловлены низкой концентрацией гемоглобина: головокружение, слабость, мушки пред глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, ходьбе.Как правило, при обращении к гематологу уже определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Тяжесть анемии обуславливает тяжелое состояние больных, наличие у них одышки в покое, признаков сердечно-сосудистой недостаточности.

Для установления диагноза необходимо провести исследование крови на ретикулоциты, провести стернальную пункцию и трепанобиопсию, исключить гемолитический характер анемии, обследовать на наличие онкологического и системного воспалительного заболевания, тимомы.

Основным методом лечения больных идиопатической ПККА является заместительная гемокомпонентная терапия. Учитывая постоянную зависимость больных от донорских эритроцитов, такое лечение проводится длительно, что рано или поздно приводит к иммунизации, то есть появлению антиэритроцитарных антител и непереносимости гемотрансфузий. Сенсибилизация изоантителами приводит к появлению тяжелых посттрансфузионных осложнений: гиперэргическая лихорадка, озноб, крапивница, трансфузии становятся неэффективными – отсутствует прирост концентрации гемоглобина. Единственным методом профилактики изосенсибилизации является изначальное выполнение транфузионной терапии только отмытыми эритроцитами (очищенными физиологическим раствором от примесей плазмы и разрушенных клеток). При развитии сенсибилизации к донорским эритроцитам необходимо проводить трансфузии только эритроцитарной массой по подбору (с предварительной проверкой совместимости эритроцитов донора и плазмы реципиента), уменьшить количество изоантител можно с помощью плазмафереза. При развитии резистентности к гемотрансфузиям (разрушении перелитых эритроцитов изоантителами, отсутствие прироста гемоглобина) возможно проведение спленэктомии.

Другими отдаленными пострансфузионными осложнениями, которые являются неизбежными и в ряде случаев вызывают гибель пациентов, являются трансмиссивные инфекции (вирусные гепатиты) и вторичный посттрансфузионный гемосидероз. Патогенез гемосидероза связан с накоплением железа в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС: печень, селезенка, костный мозг), коже, надпочечниках, легких, сердце. Для вторичного гемосидероза характеренсеро-землистый оттенок кожи, увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов поражения других органов (надпочечниковая недостаточность, пневмосклероз, кардиомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность). Для профилактики и лечения гемосидероза необходимо проводить мониторинг сывороточного ферритина, и при увеличении его содержания более 1000 мкг/л показано назначение хелаторной терапии (дефероксамин, деферазирокс).

Прогноз при идиопатической ПККА неблагоприятный. Практически все больные погибают из-за прогрессирующей анемии, посттрансфузионных осложнений, острого лейкоза. Во многих случаях ПККА является первым симптомом гемобластоза, который развивается иногда через несколько лет от начала ПККА.

Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

Впервые описана в 1938 году, помимо признаков ПККА, патологии, связанной с гемосидерозом у зависимых от трансфузий донорских эритроцитов больных, выявляются соматические аномалии, связанные с врожденными хромосомными дефектами. Наиболее частыми клиническими признаками анемии Даймонда-Блекфана являются инфантилизм, монголоидные черты лица, нарушение осанки, крипторхизм, близорукость. Из особенностей кроветворения можно выделить наличие эритрокариоцитов в костном мозге иногда вплоть до гиперплазии эритроидного ростка, при обязательной стойкой ретикулоцитопении.

Лечение связано с заместительной терапией эритроцитарной массой по подбору или отмытыми эритроцитами. Возможно использовать короткие курсы глюкокортикостероидной терапии, иммуносупрессивной терапии циклоспорином А. Единственным патогенетическим методом лечения анемии при болезни Даймонда-Блекфана является аллогенная трансплантация костного мозга, меняющая кроветворение, но не вылечивающая от врожденных генетических аномалий.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА (АИГА-ПККА)

Этиология, как и при классической АИГА неизвестна, однако часто связана с приемом лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты), перенесенными вирусными инфекциями, встречается в дебюте системного воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), тиреодита. При данном заболеванииотмечается сочетание повышенного разрушения эритроцитов и сниженного их образования. Основными признаками гемолиза являются непрямая билирубинемия, снижение продолжительности жизни эритроцитов и спленомегалия, однако данные маркеры гемолиза выражены незначительно по сравнению с классической АИГА, в связи с низкой массой циркулирующих эритроцитов. Нарушение продукции эритроцитов характеризуется ретикулоцитопенией на фоне гипо- или гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что характеризует эритропоэз, как неэффективный.

Лечение проводится по принципам терапии АИГА: преднизолон, циклоспорин А, циклофосфан, винкристин, метотрексат – направленной на блокирование аутоиммунного процесса.

Прогноз заболевания благоприятный. Смерть в основном от прогрессии анемии, инфекционных осложнений на фоне выраженной иммуносупрессии.

ПККА в сочетании с М-градиентом

Редкое заболевание, проявляющееся ПККА и парапротеинемией. Содержание общего белка в крови обычно немного повышенно – 87 – 95 г/л, при проведении иммуноэлектрофореза сыворотки крови выявляется парапротеин IgG , IgA , IgM классов (каппа и лямбда цепи встречаются одинаково часто). При данном заболевании доказан иммунный механизм развития ПККА, причем парапротеинемия определяется часто как до появления клиники ПККА, так и после достижения ремиссии анемии, иногда даже пожизненно.

Прогноз благоприятный, возможно получение длительных ремиссий заболевания, однако сохраняющаяся парапротеинемия требует постоянного монитогинга, диспансерного наблюдения у гематолога для исключения рецидивов заболевания, манифестации системного коллагеноза или хронической инфекции, трансформации в лимфопролиферативное заболевание.

Вторичная (симптоматическая) ПККА

ПККА как синдром - явление не редкое, встречается при системных коллагенозах, тимоме, злокачественных опухолях, миелопролиферативных заболеваниях, начале острого лейкоза, лимфопролиферативных заболеваниях (Т-клеточных лимфомахс изолированным поражением костного мозга, волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфоцитоме селезенки и др.).

Лечение связано с симптоматической гемотрансфузионной терапией, патогенетической терапией, направленной на иммуносупрессию (преднизолон, циклоспорин А, винкристин, азатиоприн, метотрексат) и спленэктомией, этиотропного лечения – противоопухолевые препараты, тимомэктомия.

Прогноз ПККА зависит от сроков установления основного заболевания и его курабельности, хотя тяжелая анемия является фактором плохого прогноза при лечении всех злокачественных процессов, от наличия посттрансфузионных осложнений (трансмиссивные инфекции, гемосидероз, резистентность к гемотрансфузиям), инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии.

Красноклеточная аплазия является серьезным заболеванием костного мозга, при котором он вырабатывает чрезвычайно малое количество эритроцитов. При этом в костном мозге практически отсутствуют эритробласты — то есть эритроциты на промежуточной стадии развития. Тромбоциты же вырабатываются как обычно.

Сопутствующим симптомом эритробластопении (второе название красноклеточной аплазии) является тяжелая анемия (нормоцитарная или макроцитарная). У взрослых красноклеточная аплазия является преимущественно идиопатической, средняя продолжительность жизни с этой формой болезни без лечения составляет 1-2 года.

Формы эритробластопении

Вторичная аплазия возникает у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. К ним относится системная красная волчанка, гематологические злокачественные новообразования, объемные опухоли, тимомы и другие.

Врожденная (хроническая эритробластопения) – наиболее опасная форма заболевания, поскольку влечет за собой серьезные физические отклонения. Выживание больных с врожденной эритробластопенией ограничено коротким промежутком времени.

Красноклеточная аплазия в целом может иметь временный характер и быть обратимой. Переходящая эритробластопения является заболеванием детства и может начаться у ребенка после перенесенных вирусных инфекций.

Приобретенная форма заболевания характеризуется сокращением выработки эритроцитов. Больные обычно испытывают усталость, вялость, неестественную бледность. Считается, что вторичная аплазия эритроцитов может быть следствием опухоли вилочковой железы, приема некоторых лекарственных препаратов или воздействия вирусных инфекций.

Рисунок 1. Стадии развития эритробластов

Причины красноклеточной аплазии

Красноклеточная аплазия имеет иммунологические причины, которые влияют на раннюю фазу созревания эритроцитов. Врожденная форма встречается редко и обнаруживается либо в момент рождения, либо в течение первых 18 месяцев жизни. У больных детей, как правило, имеется макроцитарная анемия. Анализы крови обычно указывают на незрелость эритроцитов.

Около одной трети больных детей имеют дефекты развития, в том числе расщепление неба, макроглоссию, черепно-лицевые дефекты, аномалии развития пальцев или верхних конечностей, пороки сердца и урогенитальные дефекты. Часто наблюдается задержка роста. Врожденное заболевание вызывается внутриутробным нарушением развития эритроидных стволовых клеток. Около 10% случаев — наследственные.

У взрослых людей эритробластопения является приобретенным (идиопатическим) заболеванием. Она может являться следствием таких аутоиммунных нарушений, как сахарный диабет 1 типа, тиреоидит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена. Также заболевание может быть вызвано следующим:

• тимома;
• гемобластоз;
• инфекционные болезни;
• употребление наркотиков;
• беременность;
• системная красная волчанка;
• почечная недостаточность

Заболеваемость эритробластопенией выше среди больных с хронической почечной недостаточностью, проходящих лечение препаратом эпоэтином. Причем, чаще вызывает заболевание эпоэтин-альфа. Этого осложнения можно избежать с помощью эритропоэтина, имитирующего человеческие антитела, которые стимулируют эритропоэз.

• СПИД;
• инфекции дыхательных путей;
• гастроэнтерит;
• первичная атипичная пневмония;
• инфекционный мононуклеоз;
• свинка (паротит);
• вирусный гепатит.

Рисунок 2. Так выглядят эритроциты больного красноклеточной аплазией

Большинство случаев острой переходящей эритробластопении вызваны парвовирусом В19. Этот вирус может проникать через плаценту от инфицированных женщин к плоду и разрушает эритроидные клетки в организме ребенка. Парвовирус чаще присутствует в организме пациентов с иммунодефицитом. Среди лекарственных препаратов, способствующих появлению заболевания, такие: Мофетил, Азатиоприн, Хлорамфеникол, Тиамфеникол, сульфаниламиды, Изониазид, Прокаинамид, Клопидогрел.

Изначально основной причиной приобретенной эритробластопении считали тимому, однако последующее изучение показало, что тимомы отвечают лишь за небольшой процент возникновения этого заболевания (около 7% больных).

Симптомы красноклеточной аплазии

Частота появления данного заболевания достаточно низкая. В настоящее время зарегистрировано около 300 случаев заболевания, большинство из которых — у пожилых людей. Из-за малого количества случаев заболевания во всем мире, наиболее изучены те случаи красноклеточной аплазии, которые связаны с тимомой (опухолью вилочковой железы).

Отличительные особенности заболевания:

• мышечная слабость;
• проблемы с глотанием;
• изменение голоса;
• возможна одышка и отеки;
• проблемы с сердцем, сосудами, венами.

Лечение эритробластопении

• плазмаферез;
• прием иммунодепрессантов;
• прием кортикостероидов;
• анаболики;
• при увеличении селезенки и отсутствии действия лекарств показана спленэктомия (удаление селезенки).

Если заболевание носит врожденный характер, острое течение обычно продолжается до 15 лет, после чего форма заболевания переходит во взрослую. В подростковом возрасте может наблюдаться частичное или полное выздоровление, отпадает необходимость в переливаниях крови.

По материалам:
Aplastic Anemia & MDS International Foundation, Inc.
American Autoimmune Related Diseases Association, Inc.
NIH/National Heart, Lung and Blood Institute
Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center
AutoImmunity Community

Коронавирус станет более заразным из-за новой мутации?

Как нужно сидеть во время еды, чтобы улучшить процесс пищеварения?

Как не позволять негативным событиям влиять на вашу жизнь?

3 предмета, которые защитят вас от коронавируса во время дальних поездок

Причины появления синяков под глазами?

Современная ультразвуковая диагностика и сервисное обеспечение УЗИ аппаратов

Акне: причины и методы лечения

Как повысить давление без лекарств

6 достоинств, которые считаются недостатками

Бандажи и ортезы: их ассортимент и предназначение

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) проявляется анемией, ретикулоцитопенией и отсутствием костномозговых предшественников.

ПККА по клиническим признакам и патофизиологическим механизмам во многом сходна с апластической анемией.

Эпидемиология

Встречаемость. Редко (имеются сообщения только о нескольких сотнях случаев).

Женщины предрасположены больше, чем мужчины — 2:1. Средний возраст начала болезни — около 60 лет.

Причины

Среди многочисленных причин развития цитопении чаще всего упоминается тимома. Несмотря на преобладание подобных сообщений, в действительности доля сопровождаемых тимомой ПККА, вероятно, низка. К другим причинам относятся злокачественные опухоли лимфоидной ткани, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), миелодиспластический синдром, миелофиброз, сосудистые коллагенозы, беременность, паранеопластические синдромы, вирусы и действие лекарственных препаратов. Перечень лекарств, применение которых вызывает ПККА, сходен с таковым для АА, но более ограничен. Причинная связь между приемом дифенилгидантоина и возникновением ПККА была установлена после регистрации рецидива симптомов заболевания у пациента в результате повторного назначения данного препарата. Однако, как и при АА, большинство случаев ПККА являются идиопатическими.

Патофизиология

Наиболее понятен механизм селективной красноклеточной аплазии на фоне персистирующей инфекции парвовируса В₁₉. Организм в состоянии хронической врожденной (синдром Незелоффа), ятрогенной (химиотерапия) или приобретенной (СПИД) иммунодепрессии не способен элиминировать цитотоксический вирус В₁₉. Наличие тропности вируса к предшественникам эритроидного ряда приводит к селективному угнетению эритропоэза. Механизмы поражения костного мозга при ПККА, не связанных с В₁₉, включают как гуморальную, так и клеточную иммунную элиминацию гемопоэтических клеток эритроидного ростка, находящихся на разных стадиях развития.

Диагностика

Отличительными для ПККА признаками являются анемия, ретикулоцитопения и изолированный дефицит эритробластов в костном мозге. Иногда в малых количествах обнаруживаются проэритробласты аномально гигантских размеров (пронормобласты с диаметром вдвое больше, чем у типичного пронормобласта, с наличием ядерных включений, цитоплазматических пузырьков или без них). Это подтверждает инфицирование парвовирусом В₁₉. Лимфоциты распределяются/диффузно или образуют небольшие агрегаты. В отличие от апластической анемии общий цитоз не изменен.

Дополнительное обследование должно включать тестирование на наличие вируса В₁₉, сероконверсию (по антителам класса IgM) и КТ средостения для обнаружения возможной тимомы.

1. Наследственная ПККА: АДБ.
2. Неиммунная гидроцефалия плода: внутриутробное инфицирование парвовирусом В₁₉.
3. Транзиторные синдромы:
   
   • транзиторная детская эритробластопения (ТДЭ);
   • транзиторный апластический гемолитический криз. У пациентов с гемолитической анемией при острой инфекции вирусом В₁₉ ретикулоцитопения способна возникнуть раньше, чем будет достигнут достаточный уровень вируснейтрализующих антител. Инфицирование здоровых лиц парвовирусом В₁₉ хотя и может вызвать преходящую ретикулоцитопению, редко привлекает внимание врачей, поскольку продолжительность циркуляции эритроцитов сравнима по времени с развитием адекватного иммунного ответа.

Лечение

Необходимо црекратить прием лекарств, воздействие которых увеличивает риск развития цитопении. При выявлении новообразований назначаются противоопухолевые средства с минимальными системными эффектами. Если ПККА сохраняется после исключения всех возможных этиологических факторов, проводится лечение, как при аутоиммунной ПККА.

Парвовирус В₁₉. Эффективно назначение иммуноглобулинов внутривенно, поскольку они содержат нейтрализующие антитела.

Тимома. Проводится хирургическое лечение. Если оно безрезультатно, пациент должен получать терапию как при аутоиммунной ПККА.

Аутоиммунная ПККА. Назначается поэтапная иммуносупрессивная терапия до достижения ремиссии или до исчерпывания терапевтических возможностей. Лечение начинают с наиболее щадящих (низкотоксичных) режимов.

1. Преднизолон.
2. Азатиоприн или циклофосфамид (перорально) ± преднизолон; постепенно увеличивать дозы азатиоприна или циклофосфамида, до тех пор пока:
   
   • количество ретикулоцитов не возрастет (ремиссия);
   • количество лейкоцитов не снизится менее 2000/мкл;
   • количество тромбоцитов не снизится менее 80 000/мкл.
3. Антитимоцитарный глобулин + преднизолон; при отсутствии эффекта может быть назначен второй курс АТГ.
4. Циклоспорин +преднизолон.

Стандартный курс терапии продолжается 4-8 недель. Самый ранний индикатор ответа — изменение количества ретикулоцитов. Должен проводиться тщательный мониторинг возможных токсических эффектов применяемых лекарственных средств, дозы которых после достижения ремиссии нужно медленно снижать до полной отмены. При рефрактерности пациента используют андрогены, плазмаферез, внутривенные препараты IgG, лимфоцитоферез и в конечном счете спленэктомию. Пациентам, зависимым от постоянных трансфузий эритроцитов, со временем потребуется проведение терапии хелатирующими препаратами (дефероксамин). Их начинают вводить после переливания приблизительно 50 доз.

Прогноз

В конце концов большинство пациентов становятся независимыми от трансфузий либо спонтанно (приблизительно 15 %), либо после иммуносупрессивной терапии. Впоследствии у 50 % пациентов развивается рецидив; из них около 80 % реагируют на второй курс иммуносупрессии. Средний срок выживания пациентов с приобретенной ПККА составляет 14 лет. Трансформация ПККА в другие заболевания, такие как апластическая анемия или лейкоз, происходит редко, однако в одном исследовании было зарегистрировано, что у 2 из 58 больных развился острый миелобластный лейкоз.

Это заболевание было описано под многими названиями. Из них наиболее популярными или описательными являются следующие: врожденная гипопластическая анемия, истинная эритроцитарная анемия, эритрогенезис имперфекта, первичная красноклеточная аплазия, синдром Блекфена-Дайемонда. Однако Джозефс еще раньше, в 1936 г., описал 2 случая. Приведенные описания указывают существенные признаки болезни, а именно, что это изолированная недостаточность образования красных клеток в костном мозге при нормальном количестве тромбоцитов и лейкоцитов, обычно выраженная с рождения. В большинстве случаев костный мозг практически лишен эритробластов, поэтому я предпочитаю термин "истиная эритроцитарная аплазия". В отношении больных с дефицитом образования красных клеток, несмотря на адекватное количество эритробластов в костном мозге, используют термин "эритрогенезис имперфекта". Это состояние позволяет предполагать неэффективным эритропоэз или рефрактерную анемию, а не аплазию. В 2 случаях Кати эритробласты в костном мозге были нормальные и в одном случае количество их было увеличено.

Этиология болезни остается неясной. Обычно она проявляется в первые несколько недель жизни, и тот факт, что у части больных анемия наблюдается при рождении, говорит о том, что причина ее врожденная, хотя не обязательно наследственная. На генетическое происхождение, казалось бы, указывает наличие в одной и той же семье больных сибсов. Бюргерт и соавторы описали 2 больных братьев среди 12 детей, a Диамонд и соавторы обнаружили 2 больных сибсов в 5 из обследованных 28 семей. Предыдущие поколения не были поражены. Ввиду этого можно предположить рецессивную форму наследования. Форэр в значительной мере прояснил этот вопрос, так как он обнаружил анемию у 2 детей, рожденных разными матерями от одного и того же отца. Это явно указывает на то, что анемия передавалась доминантным геном. Мотт и соавторы описали аналогичную семью. В их случае можно было доказать, что у отца был аномальный эритропоэз с сохранением красных клеток, содержащих фетальный гемоглобин, несмотря на нормальный уровень гемоглобина. У его больного сына имелась легкая форма гипоплазии эритроцитов, которая была выявлена лишь потому, что ранее была установлена болезнь у дочерей. Этот мальчик никогда не нуждался в трансфузиях. Поэтому авторы предположили, что болезнь передается как доминантный признак с модификационной экспрессией у мужчин, которая дает более легкую, самоограниченную анемию, допускающую выживание мужчины до взрослого возраста и поддержание болезни в результате передачи ее по наследству. Диамонд и соавторы отметили, что среди больных мужского пола выживаемость больше, хотя частота болезни одинаковая у обоих полов. Однако недавно была описана передача также от матери к дочери. Следовательно, легкая форма болезни иногда может быть и у женщин.

Большая частота сопутствующих врожденных пороков, которые имелись у 7 из 30 больных Диамонда и у 7 из 8 больных, наблюдавшихся Гурманом, также указывает на врожденную и, возможно, наследственную причину. К сопутствующим порокам принадлежали: карликовость, аномалия скелета, врожденные пороки сердца, перепонки на шее и аномалии мочевых путей. Общая частота врожденных аномалий соответствует примерно одному случаю из каждых трех. У одного больного описано изменение структуры хромосом. У другого больного наблюдалась перицентрическая инверсия хромосомы 1, но в общем при исследовании хромосомы нормальные. Точно также биохимический признак повышенной экскреции антраниловой кислоты после пероральной нагрузки триптофаном оказался непостоянным в более многочисленной группе больных. Описаны редкие случаи сочетания с гипокальциемией и гипогаммаглобулинемией.

Кати показал, что в краткосрочных культурах костного мозга ранние эритробласты нормально созревают и превращаются в поздние эритробласты, но далее блокируется превращение в ретикулоциты. На этом основании он предполагал "врожденную аномалию развития позднего нормобласта" и предложил термин "эритрогенезис имперфекта". Это может объяснить вариабельное количество эритробластов, присутствующих в костном мозге. Нет основания полагать, что болезнь вызывается недостатком эритропоэтина. Недавно Хаммонд получил указание на то, что в сыворотке присутствует ингибитор, который, по всей вероятности, блокирует чувствительные к эритропоэтину рецепторы стволовых клеток. Реакция костного мозга от 9 больных с анемией на эритропоэтин in vitro была субоптимальной. Однако Геллер и соавторы не нашли ингибитора в сыворотке и полагают, что, исходя из того, что известно сейчас, было бы преждевременно испытывать иммунодепрессию.

У взрослых хорошо известна, но у детей практически неизвестна приобретенная форма истинной аплазии красных клеток, связанная с тимомой. Однако у мальчика 5 лет без тимомы описана приобретенная истинная эритроцитарная анемия с остановкой созревания на этапе проэритробластов. Ввиду того что преднизолон и азотриоприн вызвали реакцию, можно было полагать, что у этого больного причина была иммунологической.

Нижеследующие описания в значительной своей части заимствованы из работы Диамонда и соавторов, которые в 1961 г. опубликовали описание 30 случаев. У 8 из этих грудных детей замечена бледность при рождении. Если при рождении бледности не было, то обычно ее впервые замечали в возрасте 3-4 недели. У 24 из 30 детей бледность проявилась к 3 месяцам и только у 4 - после года. Семь детей родились с низкой массой тела и всегда отставали в росте от своего возраста.

Кроме возможных неспецифических врожденных аномалий, перечисленных выше, клинические признаки болезни в момент постановки диагноза были обусловлены анемией. В частности, ни геморрагических явлений, ни склонности к инфекциям нет. При застойной сердечной недостаточности может быть увеличена печень и даже селезенка, но эти явления постепенно исчезают после трансфузии. В периодах глубокой анемии может выслушиваться также гемический сердечный шум.

После 5 лет и более регулярного лечения трансфузиями крови (см. ниже) у всех этих больных появляются пигментация кожи и другие признаки трансфузионного гемосидероза. Из 11 больных, у которых трансфузии применялись в течение 5 лет и больше, у 3 развился выраженный остеопороз с переломами позвонков от компрессии, у 4 была недостаточность полового созревания (4 больных из 6 в возрасте 14 лет и старше), у 4 был гиперспленизм, у 6 костный возраст отставал на 3-4 года от нормального и у 8 было отставание роста, которое с возрастом прогрессировало. Возможно, что более раннее применение хелатных агентов сделает эти осложнения менее выраженными.

На поздних стадиях этой болезни больные, по-видимому, обычно умирают от предрасположенности к массивным инфекциям. Возможно, это объясняется иммунологическим дефицитом, который возникает вследствие гемосидероза, распространяющегося на ретикулоэндотелиальную систему, или в результате гиперспленизма. Смерть от инфекций особенно часта среди больных, которые перенесли спленэктомию по поводу гиперспленизма.

При рождении гемоглобин может составлять только 9,4 г%, а в то время, когда чаще ставится диагноз, т. е. в возрасте около месяца, гемоглобин может быть в пределах от 2 до 8 г%. Эритроциты нормохромные и нормоцитарные. Ретикулоциты обычно составляют менее 0,2% или совершенно отсутствуют. Таким образом, картина крови полностью контрастирует с картиной, наблюдаемой при гемолизе или кровопотере, когда имеются ретикулоцитоз и циркулирующие нормобласты, указывающие на гиперактивность костного мозга. Это важно отметить, так как при дифференциальной диагностике одними из основных заболеваний, которые надо исключить, являются поздние анемии вследствие гемолитической болезни или гемолитической болезни групп крови АВО. Иногда отмечалась несовместимость по системе ABO. Обычно нет указаний на материнскую изоиммунизацию и других признаков гемолиза у больного ребенка. У детей с анемией при рождении необходимо исключить также острое или хроническое кровотечение от плода к матери. Острое кровотечение исключается тестом Клейнхауера на циркулирующей крови матери (чтобы обнаружить циркулирующие эритроциты плода), а хроническое кровотечение дало бы гипохромную картину крови у ребенка. В то или иное время в обоих этих случаях у ребенка возник бы ретикулоцитоз.

Кати указывает, что нормальны не только лейкоциты, но в ответ на бактериальные или вирусные инфекции наблюдается нормальный нейтрофильный лейкоцитоз и лимфоцитоз. Число тромбоцитов также нормально, когда ставится диагноз.

Решающее исследование - это осмотр костного мозга. В обычном возрасте, когда появляются симптомы, для этого требуется пункция большеберцовой кости, так как у детей в возрасте моложе 6 недель задний гребень подвздошной кости слишком мал. Клеточность мозга нормальная, и миелоидные и мегакариоцитарные ростки представлены нормально. Однако количество нормобластов обычно значительно уменьшено. Диамонд и соавторы установили, что среднее число эритробластов равно 4,3%-от 0 до 13%, а эритроидно-миелоидное отношение равно от 1 : 6 до 1 : 240 (в норме от 1 :2 до 1 :3). Найденные предшественники эритроцитов представляли собой преимущественно юные проэритробласты. Мегалобластных изменений не найдено. Другие авторы, включая Кати и Гурмана, описали случаи, типичные в остальных отношениях, в которых относительное количество эритробластов было нормально или даже увеличено. Однако в этих случаях наблюдалось дефектное созревание нормобластов с такими признаками, как многодольчатые и деформированные ядра, аномальный ядерный хроматин, дефектная гемоглобинизация. В материале Диамонда у 4 больных вначале количество эритробластов в костном мозге было нормальным, но через несколько месяцев они исчезли. Одновременно с уменьшением числа нормобластов часто повышается количество гемических предшественников. Они подобны лимфоцитам, но немного крупнее и, вероятно, являются эритроидными стволовыми клетками.

Описан случай, когда у ребенка в возрасте 42 месяца наступил переход в состояние сидеробластоза с гипохромными эритроцитами и эритроидной гиперплазией.

Во время дальнейшего развития болезни уровень гемоглобина после трансфузии неуклонно падает, что соответствует продолжительности жизни эритроцитов около 110 дней, если не наступит спонтанная или терапевтическая ремиссия. В этой стадии болезни почти все циркулирующие эритроциты принадлежат донорам. Несмотря на это, в некоторых случаях сохраняется фетальный гемоглобин. К отрицательным признакам относится отсутствие биохимических указаний на гемолиз, отсутствие гемоглобинопатии и отсутствие дефицита железа, фолата, витамина В12 и пиридоксина. Экскреция антрониловой кислоты после нагрузки триптофаном не может служить ценным и постоянным диагностическим признаком.

После переливаний крови, продолжающихся несколько лет, железо сыворотки и процентное насыщение общей способности связывания железа (TIBC) увеличиваются, причем последнее приближается к 100%. Прогрессирующий трансфузионный гемосидероз ведет к избыточному отложению железа в ретикулярных клетках костного мозга и к циррозу печени. Через 5 лет и более у части больных наблюдаются умеренная тромбоцитопения и нейтропения и они нуждаются в несколько больших объемах трансфузий из-за гиперспленизма, возникающего вследствие портальной гипертензии. В этой стадии миелоидные и мегакариоцитарные ростки в костном мозге еще нормальны.

Как указано выше, во многих случаях для того, чтобы спасти жизнь, требуется повторное переливание крови. Это неизбежно ведет к гемосидерозу, который в дальнейшем является "убийцей" иногда через 16-25 лет. Эритропоэтические реакции на гематиновые препараты и стимуляторы костного мозга, кроме стероидов, не наблюдаются.

Прежде чем при этой болезни стали применяться кортикостероиды, примерно в одном случае из каждых трех наступала спонтанная ремиссия в какое-то время между возрастом 1 года и 13 лет. После внедрения в клинику стероидной терапии более чем у половины больных достигается ремиссия. Однако в дальнейшем большинство нуждается в небольших поддерживающих дозах. Раннее начало стероидной терапии, возможно, играет важную роль, так как реакция была вызвана у 11 из 12 грудных детей, у которых лечение было начато, как только был поставлен диагноз (возраст от 3 до 9 месяцев), и только у одного из 9, у которых стероидная терапия была начата с опозданием на год больше. Начальная терапия преднизолоном составляет 30 мг в сутки в течение 2 недель. За это время обычно появляется ретикулоцитоз. После того как уровень гемоглобина вернется к норме, дозу кортикостероидов снижают до минимального уровня, который поддерживает гемоглобин выше 9-10 г%. Обычно для этого достаточно 0,5-7,5 мг в сутки. В дальнейшем доза еще больше снижается. Перемежающаяся терапия, например через день или 2 раза в неделю, меньше задерживает физическое развитие, чем ежедневные дозы. Солин и Вранн обнаружили хорошую реакцию на преднизолон в дозе 15-20 мг в сутки у 3 из 6 больных. Более низкие дозы были неэффективны, а повышение дозы не улучшало реакции. Мауэр отмечал также, что добавление андрогенов должно предупредить подавление роста, вызванное кортикостероидами. Имеется также дополнительная возможность того, что андроген может усилить эритропоэтический эффект. Возможно, 1/4 больных, у которых достигнута реакция, в дальнейшем могут прекратить лечение полностью без рецидивов.

Надо упомянуть, что другим исследователям меньше повезло со стероидами. Зульцер и соавторы получили реакцию только у одного из 5 больных, а в дальнейшем в более многочисленной группе из 18 человек у 4 наступила спонтанная ремиссия и у 7 ремиссия была вызвана кортикостероидами. Для больных, резистентных к стероидной терапии, а также для больных, которые еще живут, но заболели до открытия стероидов, сохраняется необходимость в регулярных трансфузиях; проблема трансфузионного гемосидероза в отношении этих больных еще не решена. Мауэр указывал, что у больного, у которого не образуются красные клетки, потребность в трансфузии одинакова, если уровень гемоглобина поддерживается около 9 г% и при более низком уровне. Можно ожидать, что состояние больного будет удовлетворительным и он лучше будет расти.

Если больные нуждаются в непрерывной трансфузионной терапии, то можно применить дезферриоксамин для того, чтобы уменьшить перегрузку железом. Перед каждым переливанием крови можно давать 1-2 г в 200 мл солевого раствора. Если к этому добавить внутримышечно дезферриоксамин (40 мг/кг) 3 раза в неделю, то можно ожидать экскрецию железа порядка 5 мг в сутки у больных, у которых общая способность связывания железа (TIBC) насыщена на 80% и больше. Такая потеря железа соответствует количеству железа, получаемого с перелитой кровью (1 пинта крови сдержит около 200 мг гемоглобинового железа), и больной может нуждаться в 1 пинте примерно через каждые 40 дней. Тревожащим, но клинически несущественным признаком является розовый цвет мочи после приема дезферриоксамина. Установлено, что у больных с трансфузионным сидерозом может развиться дефицит аскорбиновой кислоты, и если у них поддерживается насыщение аскорбиновой кислотой (внутрь 1,5 г в сутки), то количество железа, выводимое после дозы дезферриоксамина, увеличивается более чем на 80%.

Всегда существует возможность образования антител против непостоянных групп крови (т. е. таких систем групп крови, как Келл или Даффи вне резусной системы). Поэтому необходим тщательный Х-подбор у таких больных во избежание реакций на трансфузию. Могут образоваться также антилейкоцитарные или антитромбоцитарные антитела, которые будут вызывать реакции аллергического типа во время трансфузии и в дальнейшем потребуют использования отмытой эритроцитной массы. Если пользоваться эритроцитами, сохраняющимися в азоте и при восстановлении отмываемыми от плазмы и лейкоцитов, можно не только избежать этих реакций, но и уменьшить опасность заражения сывороточным гепатитом.

Спленэктомия, по-видимому, не влияет на течение болезни и нежелательна в поздней стадии, когда развиваются гиперспленизм. Из 8 больных в материале Диамонда, перенесших спленэктомию, только у 2 наступили ремиссии через 4 и 14 месяцев после операции. Эти двое больных и двое других, спленэктомированных по поводу гиперспленизма, умерли (трое из них от массивных инфекций).