Персистирующая инфекция мочевыводящих путей

Введение

Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей (РИНМП) у женщин являются одной из наиболее актуальных и обсуждаемых проблем современной урологии, характеризующиеся полиэтиологичностью патогенетических факторов [1,2].

Частота регистрации РИНМП увеличивается с возрастом, зависит от пола, чаще отмечается у женщин (25-35%) в возрасте 20- 40 лет, чем у мужчин (0,7-0,8%) [3].

По данным ряда рандомизированных исследований, проведенных за последние годы, РИНМП у женщин имеет многогранный характер клинических проявлений: болевой синдром, симптомы нижних мочевых путей (СНМП), а также нейровегетативные и сексуальные нарушения, которые существенно ухудшают качество жизни данной категории пациенток [4, 5].

Широко обсуждаемым аспектом данной проблемы является изучение этиологической структуры инфекционного фактора. Наиболее частыми возбудителями, причастными к развитию РИНМП, являются грамотрицательные микроорганизмы, в частности, представители семейства энтеробактерий: E. coli, Proteus spp., K. pneumoniae, Enterobacter sp. и др. Особенно акцентируется роль уропатогенных штаммов E. coli, которые в превалирующем большинстве способствуют рецидивированию и хронизации инфекционновоспалительного процесса в нижних мочевых путях [4, 6, 7]. Дискутируется этиологическая роль коагулазоотрицательных стафилококков, в частности, Staphylococcus saprophyticus и др. [8].

В развитии РИНМП также могут участвовать дрожжеподобные грибы рода Candida, неферментирующие грамотрицательные бактерии (НГОБ), уреаплазмы, хламидии, неклостридиальные аэробные бактерии, герпесвирусная инфекция [9, 10, 11]. Дискутабельным и обсуждаемым вопросом на сегодняшний день является роль вирусной инфекции в генезе РИМП (11,12). До недавнего времени считалось, что вирусный цистит — редкое заболевание у пациентов с иммунодефицитным состоянием, однако в связи с широким использованием цитостатической и иммуносупрессивной терапии, длительного применения глюкокортикоидов, антибактериальных препаратов, нарушавших симбиотические взаимоотношения микроорганизмов в мочевых путях, наличие некоторых соматических заболеваний и др. привело к росту РИНМП вирусной этиологии [12]

В литературе практически не освещен вопрос о причастности папилломавирусной вирусной инфекции (ВПИ) к развитию рецидивирующего хронического цистита у женщин. С целью комплексного изучения инфекции мочевых путей у женщин, в том числе вирусной при хроническом рецидивирующем цистите у женщин, было проведено клиническое исследование.

Материалы и методы

В исследование включена 31 женщина (20– 45 лет). Критерии включения: рецидив симптомов инфекции нижних мочевых путей, (>2- х рецидивов год), отсутствие анатомических и функциональных нарушений мочевых путей, бактериальных патогенов при неоднократных культуральных исследованиях мочи, отсутствие ЗППП при полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Обследование включало общеклиническое и культуральное исследования мочи, цистоскопию и морфологическое исследование биоптатов мочевого пузыря. В мазках уретры, моче и биоптатах мочевого пузыря определяли присутствие дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) хламидий, микоплазм, вируса простого герпеса (ВПГ) I и II типов, цитомегаловирусов, вируса ЭпштейнаБарр и вируса папилломы человека (ВПИ) с помощью ПЦР, УЗИ почек и мочевого пузыря. Исследование одобрено Локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ МЗ РФ.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ MicrosoŌ Exel 2007 и STATISTICA (StatSoŌ 8.1). Из элементов описательной статистики вычислялись среднее арифметическое значение (М), стандартная ошибка среднего (m), число наблюдений (n) — для количественных признаков; доли и проценты пациентов с тем или иным показателем — для качественных признаков.

Статистическая значимость различий количественных признаков была оценена с использованием непараметрических (серийный критерий (S), критерии Mann-Whitney и Вилкоксона) и параметрических (t-критерий Стьюдента для зависимых и независимых групп) методов. При этом статистически значимыми считали отличия при p 0,05. Поллакиурия регистрировалась реже, только в 16,1% случаев. При лабораторном исследовании во всех случаях выявлена лейкоцитурия и в 90% случаев — микрогематурия. Не выявлено диагностически значимой бактериурии известными уропатогенами. В средней порции мочи у всех обследованных пациенток путем ПЦР определена папилломавирусная инфекции в 100% случаев, а при исследовании мазков с уретры лишь в9,6 % случаев, доминированием 16 и 18 типов p

Рецидивирующая инфекция мочевых путей — одно из ключевых звеньев рецидива инфекционного воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря. Оценена эффективность противорецидивного лечения с применением рекомбинантного интерферона альфа 2b.

Recurrent infections of urinary tract — one of key elements for recurrence of the infectious-inflammatory process in wall of the bladder. Effectiveness of therapy using recombinant interferon ?2b was studied.

Рецидивирующая инфекция мочевых путей у женщин представляет собой важную социально-экономическую проблему [1–3].

Персистенция микроорганизмов — одно из ключевых звеньев рецидива инфекционно-воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря. Данное обстоятельство обусловлено ростом резистентности микроорганизмов к традиционно используемым антибактериальным препаратам. Даже после полной эрадикации микроорганизмов из просвета мочевых путей инфекция способна сохраняться и персистировать в стенке мочевого пузыря (МП), в последующем вызывая рецидив инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) [2]. В большинстве случаев рецидивирующая ИНМП обусловлена бактериальной микст-инфекцией. Длительный инфекционно-воспалительный процесс стенки мочевого пузыря может приводить к развитию гипоксии и ишемии уротелия с последующим нарушением проницаемости гликозаминогликанового (ГАГ) слоя слизистой МП. Этот слой представляет собой уникальный, тонкий, главный защитный слой, препятствующий проникновению патогенных бактерий в стенку МП, за счет значительной фагоцитарной активности, а также способности к синтезу и секреции специфических мукополисахаридов, образующих защитный слой [4] (рис. 1).

Кроме того, многие патогены, ответственные за развитие острого инфекционно-воспалительного процесса в мочевых путях, имеют происхождение из эндогенных очагов, в частности, из микрофлоры кишечника, влагалища и др., и, гематогенным путем проникая в мочевой пузырь, при определенных условиях способны вновь вызывать рецидив воспаления. Нарушенная проницаемость ГАГ-слоя слизистой МП, с нарушением различных звеньев местной иммунологической защиты: синтез лактоферрина, лизоцима, и т. п., является оптимальным условием для этого. В сложившейся ситуации проводимая антибактериальная терапия не всегда эффективна, а иногда необоснованность и нерациональность данной терапии являются дополнительными факторами, приводящими к хронизации инфекционно-воспалительного процесса и дисфункции иммунорегуляторных механизмов [5, 6]. Поэтому лечение персистирующей инфекции мочевых путей (ПИМП) у женщин является сложной задачей. В связи с чем в последние годы стали актуальны альтернативные методы лечения, среди которых наиболее признаются иммунотропные препараты [1, 7, 8].

Среди иммунокорригирующих препаратов для лечения и профилактики ПИМП часто обсуждаемыми направлениями стали использование интерферонотерапии для повышения специфической и неспецифической иммунной защиты макроорганизма, а также использование иммунотерапии [1, 7, 8].

К преимуществам использования интерферона в лечении ПИМП относится избирательное воздействие на несостоятельные функции иммунной системы, не влияющее на нормальные ее показатели. Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что персистирующая бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов [1]. Из трех идентифицированных видов интерферона человека — интерферон альфа, бета и гамма — в терапии латентных форм ИНМП используются препараты интерферона альфа [8]. Среди них наиболее известен препарат Виферон®, комплексный препарат, содержащий интерферон альфа 2b, токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Он оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие.

Токоферол и аскорбиновая кислота, являясь компонентами антиоксидантной системы, оказывают мембран-стабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание, тем самым снижая процессы воспаления в стенке мочевого пузыря при нарушенной проницаемости его мукополисахаридной субстанции. Данные обстоятельства позволяют использовать Виферон® как при нарушении проницаемости ГАГ-слоя слизистой мочевого пузыря, когда необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения инфекционно-воспалительного процесса в стенке МП, так и при нарушении иммунорегуляторных механизмов защиты, нарушенных вследствие воздействия различных этиологических факторов ПИНМП [1].

В исследование включены 43 женщины с ПИНМП, средний возраст составлял 39,5 ± 1,2 года. Средняя длительность заболевания 6,5 года. Критерии включения: наличие симптомов ИНМП, тяжелое рецидивирующее течение, отсутствие анатомических и функциональных нарушений мочевых путей, этиологическая причастность Е. coli > 10 4 КОЕ/мл, отсутствие вирусных патогенов в этиологической структуре, чувствительность микроорганизма к фосфомицину при бактериологическом исследовании мочи. Обследование пациенток основывалось на данных клинико-лабораторных исследований: общеклинических и культуральных исследований мочи, молекулярно-биологического исследования (ПЦР — полимеразная цепная реакция), мазков из уретры, цистоскопии с биопсией с молекулярно-биологическим и морфологическим исследованием биоптатов по показаниям, консультации гинеколога и ультразвукового исследования с целью исключения анатомо-функциональных нарушений мочевых путей и репродуктивных органов. Культуральное исследование мочи и определение степени бактериурии проводили по общепринятым методикам, используя аэробную и анаэробную техники культивирования. Идентификацию выделенных штаммов микроорганизмов осуществляли по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим свойствам. Чувствительность выделенных микроорганизмов определяли к 36 антибактериальным препаратам. Для анализа интенсивности и выраженности боли мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), предлагали оценить пациенткам интенсивность болей по 5-балльной системе: 4 — очень интенсивные боли, 3 — интенсивные, 2 — умеренные, 1 — слабо выраженные, 0 — отсутствие болей.

В зависимости от проводимой терапии пациентки разделены на две группы: пациентки 1-й группы (n = 20) получали только антибактериальную терапию в объеме: Фосфомицина триметамол 3 г, через каждые 10 дней, в течение трех месяцев (5), а 2-й группы (n = 23) — терапию Фосфомицином трометамолом в той же дозировке в сочетании с препаратом Виферон® (суппозитории ректальные). Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) назначали по 1 000 000 МЕ per rectum 2 раза в сутки, с интервалом 12 часов в течение 20 дней.

Группы пациенток были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, этиологической структуре (табл. 1).

При оценке исходных данных между группами не было выявлено статистически значимых различий ни по одному из исходных симптомов. У всех обследованных женщин в обеих группах регистрировали болевой синдром и учащенное мочеиспускание (табл. 2).

Средний уровень инфицированности мочи при культуральном исследовании в обеих группах составил Lg 5,0 КОЕ/мл.

По степени интенсивности и выраженности болевого синдрома обе группы обследованных пациенток были равноценны. У большей части пациенток сумма баллов по шкале ВАШ обеих групп составляла 3 балла (рис. 2).

Учитывая наличие рецидивирующего процесса и неэффективность проводимой прежде антибактериальной и противовоспалительной терапии, 15 пациенткам (7 из 1-й группы и 8 из 2-й группы) с целью исключения вирусного или иного патологического процесса мочевого пузыря выполняли цистоскопию с биопсией мочевого пузыря. Визуально эндоскопическая картина характеризовалась поверхностными сосудистыми изменениями стенки МП, характер изменений зависел от степени разворачивающейся воспалительной реакции. Биопсийный материал исследовался молекулярно-биологически и морфологически (при выявлении вирусных агентов пациентки были исключены из исследования на этапе критериев включения). При гистоморфологическом анализе — выраженная воспалительная реакция: отек и полнокровие уротелия, что в последующем приводит к нарушению проницаемости. Кроме того, местами отмечается десквамация и реактивные изменения уротелия и нарушение проницаемости ГАГ-слоя (рис. 3).

Нарушение проницаемости ГАГ-слоя, в частности нарушение плотных контактов зонтичных клеток, которые составляют верхние слои уротелия, сообща выполняя работу по поддержанию герметичности поверхности эпителия, привело к нарушению функционирования одного из главных защитных механизмов слизистой оболочки МП. Кроме того, в стенке мочевого пузыря при морфологическом исследовании большинства пациенток отмечалась выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, характер которой зависел от факторов патогенности инициирующего воспаление в стенке МП микроорганизма (рис. 4).

Эффективность терапии оценивали через 1 и 12 месяцев после ее завершения. Через 1 месяц положительная динамика с нормализацией клинических и лабораторных показателей отмечена у всех пациенток в обеих группах. Однако при клинико-лабораторной оценке через 12 месяцев боль при мочеиспускании сохранялась в 1-й группе у 25% пациенток, а боль в надлонной области у 10% пациенток. Во 2-й группе болевой синдром при мочеиспускании не отмечен ни у одной пациентки, боль в надлонной области в 4,3% случаев. Учащенное мочеиспускание выявлено в 1-й и во 2-й группах в 30% и 8,6% случаев соответственно (рис. 5).

Лейкоцитурию регистрировали у пациенток 1-й группы в 40% случаев, а во 2-й группе — в 8,6% наблюдений (рис. 6).

Через 12 месяцев при контрольном культуральном исследовании мочи E. coli в 1-й группе обнаруживали у 8 пациенток, а во 2-й группе только у 3 пациенток, средний уровень обсемененности мочи в 1-й группе составил 10 3 КОЕ/мл, а во 2-й группе 10 2 КОЕ/мл.

Персистирующая ИНМП является распространенным и трудноизлечимым заболеванием у женщин вследствие многогранности патогенеза заболевания. Поиск путей лечения требует понимания всех механизмов патогенеза ИМП, роли макроорганизма и бактериальных факторов. Только понимая этапы персистенции микроорганизмов, мы можем улучшить эффективность лечения и профилактики ПИНМП. Целью данного исследования было определить эффективность комбинированной терапии, сочетающей антибактериальный препарат и препарат интерферона, в лечении хронических и персистирующих ИНМП, которые плохо поддаются монотерапии антибактериальными препаратами.

Когорта пациенток, которую оценивали в этом исследовании, была сложной, т. к. они многократно применяли антибактериальную терапию и имели тяжелую супрессию иммунологических механизмов защиты уроэпителия слизистой мочевого пузыря. Кроме того, женщины неоднократно регистрировали ИНМП, доказанные культуральным исследованием с определением чувствительности к антибиотикам.

В ходе проведенного нами морфологического исследования была подтверждена важность концепции, свидетельствующей о вовлеченности нарушения целостности ГАГ-слоя в патогенезе инфекционно-воспалительного процесса в стенке МП. При нарушении проницаемости ГАГ-слоя МП теряет главный барьер против любого бактериального фактора, независимо от того, относится данный микроорганизм к нормальной микрофлоре урогенитального тракта или признается патогеном мочевых путей. При этом происходит взаимодействие рецепторов МП с рецепторами микроорганизма, позволяющее длительно персистировать бактериям в стенке мочевого пузыря даже при полной эрадикации микроорганизмов из мочи, что приводит к рецидиву заболевания. Так, через 12 месяцев после завершения терапии клинико-лабораторная эффективность во 2-й группе (с иммуномодулятором) составляет 91,4%, а в 1-й группе — 60% пациентов. Включение иммуномодулятора в комплексную терапию персистирующей инфекции мочевых путей способствовало сокращению частоты рецидивов в 1,5 раза и уменьшению числа пациенток с рецидивами в 4 раза. После полной эрадикации микроорганизмов из мочи через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии в случае нарушения иммунных защитных механизмов происходит повторная активация инфекционно-воспалительного процесса мочевых путей персистирующими уропатогенами из стенки мочевого пузыря. Поэтому назначение только антибактериальных препаратов, а особенно тех, которые плохо проникают в ткани мочевого пузыря, не решает задачу лечения ПИНМП. Назначение иммуномодулирующей терапии оказалось эффективным в сочетании с антибактериальной терапией.

Патогенез ПИНМП многогранен, характеризуется нарушением различных механизмов иммунологической защиты МП.

Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) в составе комплексной терапии ПИНМП, в сочетании с антибактериальной терапией позволяет нормализовать клинические и лабораторные признаки инфекционно-воспалительного процесса мочевого пузыря, а также снизить частоту рецидива ИНМП.

Виферон® может рассматриваться в качества лекарственного средства противорецидивного лечения ПИНМП.

Литература

1. Ибишев Х. С. Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Лечащий Врач. 2013, № 12. С 88–91.
2. Набока Ю. Л., Коган М. И., Васильева Л. И., Гудима И. А., Мирошниченко Е. А, Ибишев Х. С. Бактериальная микст-инфекция у женщин с хроническим рецидивирующим циститом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 1: 8–12.
3. Набока Ю. Л., Гудима И. А., Мирошничнко Е. А., Коган М. И., Ибишев Х. С., Васильева Л. И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Урология. 2011. № 6. С. 12–16.
4. Кульчавеня Е. В., Краснов В. А. Болезни мочевого пузыря. Новосибирск: Наука, 2012. 187 с.
5. Лоран О. Б., Петров С. Б., Переверзев Т. С., Синякова Л. А., Винаров А. З., Косова И. В. Эффективность применения фосфомицина триметамола в лечении больных хроническим рецидивирующим циститом // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2008. № 4. С. 2.
6. Синякова Л. А., Косова И. В. Профилактика рецидивов инфекции мочевыводящих путей // Урология. 2009. № 2. С. 22–25.
7. Кульчевеня Е. В., Бреусов А. А. Целесообразность индивидуального подхода к иммунопрофилактики рецидивов инфекций урогенитального тракта // Урология. 2013. № 6. С. 24–26.
8. Шевяков М. А. Иммунотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и ее эффективность // Урология. 2013. № 2. С. 98–102.
9. Антимикробная терапия и профилактика инфекции почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. М., 2014. 64 с.

Х. С. Ибишев*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская**, доктор биологических наук, профессор
В. В. Парфенов**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ, Ростов-на-Дону
** ФГБУ НИИ ЭиМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

Резюме
Статья освещает особенности лечения и профилактики инфекций мочевых путей у женщин в разные возрастные периоды, рассматривается вопрос применения препаратов, содержащих клюкву.

Ключевые слова: инфекции мочевыводящих путей, беременность, урогенитальные расстройства.

Summary
Women experience urinary tract infections (UTIs) with greater frequency during pregnancy and menopausal. Cranberry supplementation may be a valuable therapeutic choice in the treatment and prophylaxis of UTIs.

Key words: urinary tract infections, pregnancy, urogenital disorders.

Сведения об авторе
Ковалева Лариса Анатольевна - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. акад. ВИКулакова,
асс. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова

На сегодняшний день, несмотря на огромный выбор фармакологических препаратов, актуальна проблема терапии инфекций мочевыводящих путей в гинекологии. Это обусловлено широкой распространенностью патологии, значительной частотой рецидивов и постинфекционных нарушений среди женщин всех возрастных групп. Известно, что во время беременности формируются анатомические и физиологические изменения мочевыводящих путей, зачастую увеличивающие риск развития инфекционных осложнений и требующие особого внимания в лечении. Атрофические изменения мочеполового тракта у женщин в пери- и постменопаузе могут стать основой возникновения рецидивирующих циститов, приводящих к резкому снижению качества жизни пациенток.

В течение года у 25-35% женщин в возрасте 20-40 лет имеет место по крайней мере один эпизод инфекции. В структуре неосложненных инфекций мочевыводящих путей наиболее часто встречается острый цистит. В России за год регистрируется около 26-36 млн случаев острого цистита. Заболеваемость острым циститом составляет 0,5-0,7 эпизода заболевания на 1 женщину в год [1].

Классификация неосложненных инфекций мочевыводящих путей учитывает этиологические, патогенетические аспекты, степень распространенности воспалительного процесса, степень морфологических изменений в стенке мочевого пузыря и особенности клинического проявления заболевания.

На сегодняшний день в соответствии с клиническими рекомендациями Европейской ассоциации урологов (опубликованы в 2001 г., обновлены в 2004 г.) сформирована клиническая классификация инфекций мочевых путей, включающая следующие нозологии:

неосложненную инфекцию нижних мочевых путей (острый неосложненный цистит);

неосложненную инфекцию верхних мочевых путей (острый неосложненный пиелонефрит);

осложненную инфекцию мочевых путей (с пиелонефритом или без);

уросепсис;

уретрит;

специальные формы.

При продолжительности симптомов у пациента более 7 дней и неэффективности адекватной антибиотикотерапии более 72 ч правомочно отнести заболевание к разряду осложненных.

Отдельное место среди инфекций мочевых путей занимает хронический цистит. Выделяют следующие формы хронического цистита:
а) хронический латентный цистит:

хронический латентный цистит со стабильно латентным течением (отсутствие жалоб, лабораторных и бактериологических данных, воспалительный процесс выявляется только эндоскопически);

хронический латентный цистит с редкими обострениями (активизация воспаления по типу острого, не чаще 1 раза в год);

латентный хронический цистит с частыми обострениями (2 раза и более в год по типу острого или подострого цистита);
б) собственно хронический цистит (персистирующий) - положительные лабораторные и эндоскопические данные, персистирующая симптоматика при отсутствии нарушения резервуарной функции мочевого пузыря;
в) интерстициальный цистит (стойкий болевой симптомокомплекс, выраженная симптоматика, нарушение резервуарной функции мочевого пузыря).

Наиболее частыми возбудителями острого цистита являются грамотрицательные энтеробактерии, среди которых в 70-95% случаев выявляется Escherichia coli. В 5-20% случаев (особенно у молодых женщин) диагностируется Staphylococcus saprophyticus. В редких случаях возбудителями острого цистита могут явиться Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Streptococcus B, D, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum. Не вызывает сомнения роль урогенитальной инфекции (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis) в этиологии уретритов, циститов у женщин [2]. Надо отметить, что в 0,4-30% случаев при исследовании мочи у больных с неосложненной инфекцией мочевыводящих путей какая-либо патогенная микрофлора не выявляется.

Выделяют предрасполагающие факторы развития цистита у женщин:

анатомо-физиологические особенности (короткий и широкий мочеиспускательный канал, близость к естественным резервуарам инфекции - анусу и влагалищу);

активная половая жизнь;

сопутствующие гинекологические заболевания, изменяющие нормальную экосистему влагалища (воспалительные процессы, гормональные нарушения);

контрацепция спермицидами;

физиологические изменения мочевыводящих путей во время беременности;

атрофические нарушения урогенитального тракта в пери- и постменопаузе.

Многочисленными зарубежными и отечественными исследователями [2, 3] подтверждена доминирующая роль восходящего инфицирования мочевого пузыря при возникновении острого цистита у женщин по сравнению с гематогенным, лимфогенным и уриногенным (нисходящим) путями.

Важным патогенным фактором в развитии инфекции мочевых путей является адгезия бактерий к уроэпителиальным клеткам, которая реализуется в 2 вариантах:
а) сосуществование с клеткой хозяина объединенным гликокаликсом (персистенция);
б) повреждение гликокаликса и контакт с клеточной мембраной.

Важно отметить, что адгезированные микроорганизмы обычно не выявляются, так как не создают колоний на питательных средах. В связи с этим происходит недооценка их наличия в диагностике рецидивов инфекции. Уропатогенные штаммы кишечной палочки содержат белковые структуры (адгезины, пилины), ответственные за адгезивную способность бактерий. Посредством фимбрий микроорганизмы связываются друг с другом и передают генетический материал - плазмиды, с которыми транспортируются все факторы вирулентности. Уропатогенные штаммы кишечной палочки различаются адгезинами (фимбриальные и нефимбриальные). Разные типы адгезинов 1, Р, S, AFA имеют определенную тропность к разным видам эпителия. Штаммы кишечной палочки - носители адгезина Р - прочно срастаются с переходным и плоским эпителием уретры и проявляют тропность к паренхиме почки. Один штамм уропатогенной E. coli может синтезировать генетически разные адгезины. Многообразие защитных свойств бактерий обусловливает возможность персистенции микроорганизмов в мочеполовой системе человека и антибиотикорезистентность.

Показано, что во время беременности частота бессимптомной бактериурии повышается до 18%. Бессимптомная бактериурия характеризуется персистирующей бактериальной колонизацией мочевыводящих путей (более 105 уропатогенов в 1 мл мочи) без каких-либо клинических проявлений. Бессимптомная бактериурия является фактором риска развития клинических проявлений инфекций мочевыводящих путей, в том числе гестационного пиелонефрита, и требует обязательной коррекции. Выявлено, что возникновение инфекций мочевых путей повышает частоту осложнений беременности, родов и послеродового периода.

В пери- и постменопаузе рецидивирующие эпизоды циститов характеризуются упорным течением и, как правило, связаны с возникновением атрофических изменений в урогенитальном тракте [4]. Урогенитальные расстройства или урогенитальная атрофия в климактерии - комплекс вагинальных и мочевых симптомов, развитие которых является осложнением атрофических и дистрофических процессов в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта: влагалище, мочевом пузыре, связочном аппарате малого таза и мышцах тазового дна. Атрофические изменения в урогенитальном тракте являются таким же ярким маркером наступления климактерия, как и приливы жара.

Урогенитальные расстройства встречаются у 30% женщин, достигших 55 лет, и у 75% женщин, достигших 70 лет. Около 11% женщин имеют особые симптомы, к которым относятся рецидивирующие инфекции мочевых путей (рецидивирующие циститы), не поддающиеся традиционной антибактериальной терапии.

Атрофические изменения в урогенитальном тракте являются фактором риска развития рецидивирующих инфекций мочевых путей, которые характеризуются волнообразным течением с периодами обострения, протекающими по типу острого или подострого цистита с разной периодичностью рецидивов, и периодами ремиссии, когда отсутствуют клинические, лабораторные и бактериологические данные, которые свидетельствовали бы об активном воспалительном процессе [5].

Приблизительно у 30% больных развитие рецидивирующих инфекций мочевых путей происходит на фоне симптомов гиперактивного мочевого пузыря. Согласно концепции восходящего инфицирования мочевого пузыря [6] резкий подъем детрузорного давления сопровождается поступлением порции мочи в уретру и ответным подъемом внутриуретрального давления (с целью удержания мочи), что сопровождается частичным забросом мочи из уретры в мочевой пузырь и попаданием в него микрофлоры дистального отдела уретры.

Уротелий, так же как и вагинальный эпителий, подвергается изменениям, связанным с возрастом и эстрогенным дефицитом. Уротелий женщин, получающих заместительную гормональную терапию, содержит слущивающиеся поверхностные и переходные эпителиальные клетки, которые, вероятно, с адгезированными на них уропатогенами выводятся в дальнейшем с мочой. У женщин, не получающих заместительную гормональную терапию, в эпителии уретры преобладают имеющие широкое основание базальные и парабазальные клетки и единичные слущенные клетки. Они могут представлять резервуар для адгезированных уропатогенов. Различие в степени эксфолиации уретральных клеток с адгезированными уропатогенами объясняет большую распространенность рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин в постменопаузе с урогенитальной атрофией и эффективность локальных эстрогенов в снижении симптомов.

Нарушения мочеиспускания при урогенитальных расстройствах включают:

поллакиурию (мочеиспускание более 8 раз в сутки);

ноктурию (более одного эпизода мочеиспускания за ночь);

ургентные позывы к мочеиспусканию;

ургентное недержание мочи;

стрессовое недержание мочи;

рецидивирующие инфекции мочевых путей.

Диагностика острого цистита, как правило, не вызывает затруднений и ставится на основании жалоб пациентки, данных анамнеза, результатов общего анализа мочи. В отдельных случаях возможно назначение лечения и без лабораторного исследования. Культуральное исследование (посев) мочи с определением чувствительности возбудителя при впервые возникшем остром неосложненном цистите не показано. Однако при рецидиве заболевания или неэффективности корректно назначенной терапии данное исследование является обязательным (EAU guidelines, 2001, 2004). При остром неосложненном цистите у женщины диагностическим критерием является наличие уропатогенов более 10 3 КОЕ в 1 мл средней порции мочи.

Основными задачами диагностики в условиях стационара являются бактериологическая верификация возбудителя и комплексная диагностика сопутствующих заболеваний, анатомических аномалий и функциональных расстройств, приводящих к нарушению уродинамики нижних мочевых путей.

При нарушениях мочеиспускания и симптомах гиперактивного мочевого пузыря у пациенток с урогенитальными расстройствами проводится комплексное уродинамическое исследование (оценивается физиологический и цистометрический объемы мочевого пузыря, максимальная скорость потока мочи, максимальное давление в мочеиспускательном канале, индекс сопротивления мочеиспускательного канала, наличие или отсутствие внезапных подъемов давления мочеиспускательного канала и детрузора).

В лечении цистита должны учитываться этиологические и патогенетические факторы, направленные в первую очередь на устранение причин частого рецидивирования инфекции нижних мочевых путей. Патогенетические методы лечения хронического цистита включают хирургическое лечение, направленное на коррекцию анатомических изменений и устранение причин нарушения уродинамики. В случае рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин с урогенитальными расстройствами неотъемлемым звеном терапии является локальная гормонотерапия. Установлена статистически значимая эффективность эстроге нов при купировании рецидивирующих инфекций мочевых путей по сравнению с плацебо: для системных эстрогенов (относительный риск - ОР 1,08; доверительный интервал - ДИ 0,88-1,33); локальных эстрогенов - крем (ОР 0,25; ДИ 0,13-0,50), кольцо (ОР 0,64; ДИ 0,47-0,86) [7].

Этиологическим лечением является антибактериальная терапия. При выборе антибактериального препарата необходимо учитывать спектр антимикробной активности, уровень антибиотикорезистентности, фармакокинетику, профиль безопасности, фармакоэкономическую оценку режима и результаты сравнительных рандомизированных испытаний, доказывающих эффективность препарата [7]. Необходимо помнить, что прием антибактериального препарата нецелесообразен в связи с недостаточной эффективностью при резистентности к нему в популяции более 10-20% штаммов микроорганизмов.

Согласно Федеральному руководству для врачей по использованию лекарственных средств, руководству Европейской и Американской урологических ассоциаций, принципам доказательной медицины в лечении острого цистита применяются следующие препараты: фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин трометамол (однократно); у детей ингибиторзащищенные пенициллины и пероральные цефалоспорины I-III поколения, альтернатива - амоксициллин/клавуланат, нитрафурантоин, налидиксовая кислота, ко-тримоксазол; у беременных - цефалоспорины I-III поколения, фосфомицин трометамол (однократно) [3, 7].

В комплексной терапии инфекций мочевых путей, а также для профилактики и предотвращения рецидивов широко применяются препараты, содержащие в своем составе экстракт клюквы. В плодах клюквы содержатся два вещества: фруктоза и проантоцианидин, которые связываются с белками на фимбриях E. coli, эффективно подавляя адгезию бактерий на эпителиальной выстилке мочевыводящих путей. Анализ систематического обзора базы данных Cochrane показал высокую эффективность использования клюквенного сока для профилактики инфекций мочевых путей (Уровень доказательности А). Неблагоприятных явлений при приеме клюквы во время беременности и лактации отмечено не было 10.

Недавно в нашей стране стала доступной биологически активная добавка к пище Журавит (производства Медана Фарма АО, Польша) в форме удобных мягких капсул, содержащая 220 мг экстракта плодов клюквы крупноплодной (Vaccinium macrocarpon). Журавит принимают первые 3 дня по 1 капсуле 3 раза в день, далее по 1 капсуле 1 раз в день, рекомендованный курс приема от 2 до 4 нед. При необходимости курс лечения может быть продолжен. Журавит применяется для профилактики и в качестве вспомогательного средства при комплексной терапии заболеваний мочевыводящих путей.

Наряду с рациональной антибактериальной и противовоспалительной терапией в стационарных условиях используют целый ряд дополнительных методов консервативного лечения. С целью коррекции аффективных реакций, обусловленных ирритативными симптомами у больных с выраженной психической лабильностью, целесообразно использовать трициклические антидепрессанты. В комплексной терапии широко применяют нестероидные противовоспалительные, антигистаминные препараты, стабилизаторы тучных клеток, ангиопротекторы, антагонисты кининов, антихолинергические препараты, иммунотерапия препаратами, содержащими антигенный материал типичных возбудителей, иммуномодуляторы и физиотерапевтические методики.

Таким образом, профилактика и лечение инфекций мочевыводящих путей у женщин требует комплексного подхода, включающего этиологические, патогенетические и возрастные аспекты и позволяющего минимизировать количество осложнений. Необходимы дополнительные исследования эффективности препаратов клюквы в лечении инфекций мочевых путей с учетом таких физиологических периодов в жизни женщины, как беременность, лактация и менопауза.