Побочные действия метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит — хроническое воспалительное заболевание неясного происхождения. Для него характерно поражение периферических синовиальных суставов и околосуставных тканей, которое сопровождается аутоиммунными нарушениями, способное приводить к деструкции суставного хряща и кости, к системным воспалительным изменениям. Метотрексат при ревматоидном артрите применяется в качестве препарата базовой терапии. Лечение ревматологи Юсуповской больницы назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры мировых производителей.

В промышленно развитых странах ревматоидным артритом болеет 0,5–2% населения. У больных ревматоидным артритом уменьшается продолжительность жизни по сравнению с общей популяцией на 3–7 лет. В течение первых пяти лет от дебюта болезни при отсутствии своевременно начатой активной терапии пациент может стать инвалидом.

Лечение ревматоидного артрита препаратом

Терапия ревматоидного артрита проводится нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) и глюкокортикоидами. БПВП условно подразделяют на лекарственные средства первого и второго ряда. Препараты первого ряда обладают наилучшим соотношением эффективности и переносимости. Они достоверно подавляют как клиническую симптоматику, так и прогрессирование эрозивного процесса в суставах). Ревматологи назначают БПВП большинству пациентов, страдающих ревматоидным артритом.

К БПВП первого ряда относится метотрексат. Инструкция по применению при ревматоидном артрите гласит о том, что в неделю рекомендуется принимать 7,5–25 мг препарата. Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подбирают дозы путём постепенного повышения на 2,5 мг каждые 2–4 недели до достижения хорошего клинического ответа или возникновения непереносимости. Препарат дают пациентам принимать внутрь еженедельно в течение двух последовательных дней дробно в 3–4 приема каждые 12 часов.

В случае появления диспепсии и других жалоб, связанных с желудочно-кишечным трактом, из-за неудовлетворительной переносимости метотрексата при приёме внутрь, препарат назначают парентерально (одну внутримышечную или внутривенную инъекцию в неделю). Отзывы о метотрексате при ревматоидном артрите положительные.

При назначении метотрексата по 7,5-15 мг в неделю внутрь, дробно (максимально 17,5—25 мг/нед) эффект наступает через 1-2 месяца от начала терапии. Наступление эффекта совсем не подразумевает достижения целевых уровней активности ревматоидного артрита. Некоторые больные ревматоидным артритом не отвечают даже на высокие дозы метотрексата, принимаемого внутрь. Это связано с недостаточным его всасыванием в желудочно-кишечном тракте. В таких случаях биодоступность метотрексата увеличивают, применяя препарат парентерально. При этом лечебный эффект нарастает. У большинства больных ревматоидным артритом после перевода с пероральной на парентеральную лекарственную форму метотрексата не только улучшается лечебный эффект, но и уменьшается число нежелательных реакций.

Противопоказания и ограничения

Метотрексат не назначают при наличии следующих противопоказаний:

• Повышенная чувствительность;
• Иммунодефицитные состояния;
• Анемия (малокровие), в том числе гипопластическая и апластическая;
• Лейкопения;
• Тромбоцитопения.

Препарат противопоказан пациентам, страдающим лейкозом с геморрагическим синдромом, печёночной или почечной недостаточностью. Применение метотрексата ограничено при инфекционных заболеваниях, язвах полости рта и желудочно-кишечного тракта, после недавно перенесенных оперативных вмешательств. Решение о назначении метотрексата больным подагрой или почечными конкрементами в связи с риском развития гиперурикемии принимают коллегиально.

Лицам пожилого возраста и детям метотрексат назначают в том случае, если предполагаемая польза превышает риск развития нежелательных реакций. Метотрексат при ревматоидном артрите не назначают беременным женщинам, поскольку он может вызвать гибель плода или стать причиной врождённых аномалий развития. На время лечения метотрексатом прекращают грудное вскармливание.

Побочные эффекты

При применении метотрексата для лечения ревматоидного артрита возможно развитие следующих нежелательных реакций со стороны нервной системы и органов чувств:

• Энцефалопатия;
• Головная боль;
• Головокружение;
• Афазия (речевая дисфункция, которая может включать нарушение понимания или выражения слов либо невербальных эквивалентов слов);
• Боль в спине;
• Судороги;
• Ригидность мышц задней части шеи;
• Паралич или гемипарез (частичное нарушение движений конечностями с одной стороны тела).

В отдельных случаях возникает утомление, слабость, спутанность сознания. Может развиться атаксия (нарушение координации движений, не связанное с мышечной слабостью), тремор (непроизвольное дрожание пальцев рук), раздражительность, кома. У некоторых пациентов определяются признаки конъюнктивита, избыточное слезотечение, светобоязнь. При применении высоких доз препарата может развиться катаракта, корковая слепота.

В периферической крови может снижаться количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, гамма-глобулинов. Вследствие лейкопении у пациентов, принимающих метотрексат, может возникнуть геморрагия, септицемия. Редко регистрируются перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия. Могут развиться тромбоэмболические изменения:

• Артериальный или церебральный тромбоз;
• Тромбоз глубоких вен нижних конечностей или почечной вены;
• Легочная эмболия;
• Тромбофлебит.

Со стороны респираторной системы редко возникает фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций. К осложнениям со стороны органов пищеварения относится гингивит, фарингит, язвенный стоматит. У некоторых пациентов возникает анорексия, затруднённое глотание, тошнота, рвота, понос. При изъязвлении слизистой оболочки пищеварительного тракта в кале появляется кровь, развивается желудочно-кишечное кровотечение. У пациентов, которые получают длительную терапию метотрексатом, повышается вероятность развития энтерита, фиброза и цирроза печени.

Иногда возникает цистит, нефропатия, азотемия, в моче появляется кровь. У женщин существует риск развития дисменореи, у мужчин – нестойкой олигоспермии. Редко у пациентов, принимающих метотрексат, нарушается процесс оогенеза и сперматогенеза, развиваются фетальные дефекты.

На коже может возникнуть эритема (покраснение, вызванное расширением капилляров), зуд, редко у пациентов выпадают волосы. Иногда развивается фотосенсибилизация, экхимозы (крупные кровоподтеки), угревидное высыпание, фурункулёз. Может усиливаться или уменьшаться пигментация кожи, образовываться волдыри, телеангиэктазии. Аллергические реакции проявляются лихорадкой, ознобом, сыпью, крапивницей, анафилактическим шоком. Возможно угнетение иммунитета, присоединение оппортунистической инфекции (бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной). Ревматологи Юсуповской больницы индивидуально подходят к выбору дозы и схемы назначения метотрексата, учитывают степень риска развития нежелательных реакций, проводят мониторинг показателей крови. При развитии осложнений препарат заменяют другим лекарственным средством и проводят симптоматическую терапию.

При случайном приёме высоких доз метотрексата симптомы передозировки отсутствуют. Врачи для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата немедленно вводят внутрь, внутримышечно или внутривенно кальция фолинат. Доза препарата равна дозе метотрексата. Её вводят в течение первого часа. Решение о необходимости дальнейшего введения препарата решают коллегиально. При случайном приёме высоких доз метотрексата во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях проводят ощелачивание мочи.

Меры предосторожности при применении

Препарат пациенты принимают под тщательным контролем врача. Для своевременного выявления симптомов интоксикации ревматологи Юсуповской больницы контролируют состояние периферической крови. Количество лейкоцитов и тромбоцитов определяют сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца. В последующем анализ крови делают 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии – один раз в 1–2 недели. Пациентам определяют активность печёночных трансаминаз, проверяют функцию почек, периодически проводят рентгеноскопию органов грудной клетки.

Терапию метотрексатом прекращают при снижении количества форменных элементов крови до следующих показателей:

• Лимфоцитов – менее 1,5×10 9 /л;
• Нейтрофилов – менее 0,2×10 9 /л;
• Тромбоцитов менее 75×10 9 /л.

В случае повышения уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания проводят повторное измерение клиренса креатинина. При возрастании уровня билирубина проводят интенсивную дезинтоксикационную терапию. Исследование костномозгового кроветворения проводят до лечения, один раз в период терапии и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 часа. Это позволяет выявить признаки интоксикации, которую купируют введением кальция фолината.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом в повышенных и высоких дозах следят за кислотностью мочи. Реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня. Для этого накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня вводят внутривенно капельно смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах обязательно сочетают с усиленной гидратацией. Пациент получает до двух литров жидкости в сутки.

Ревматологи обращают внимание на снижение кроветворной функции костного мозга, вызванные применением метотрексата в сочетании с производными амидопирина, хлорамфениколом, индометацином. В этих случаях общее состояние пациента ухудшается, что опасно для больных молодого и пожилого возраста. При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом прерывают, в противном случае это приводит к развитию геморрагического энтерита.

Если у пациента появляются признаки лёгочной токсичности (сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом прекращают из-за риска, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью врачи Юсуповской больницы означают метотрексат пациентам с нарушенной функцией печени или почек. В этом случае дозы препарата снижают.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом пациентам рекомендуют избегать употребления алкоголя и препаратов, которые токсически воздействуют на печень, длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении ревматоидного препарата пациенты принимают принимать каждый препарат в назначенное время. Если пропускают приём, последующую дозу не удваивают.

В период лечения ревматоидного артрита метотрексатом не проводят вакцинацию вирусными вакцинами. Пациентам рекомендуют избегать контакта с людьми, которые получили вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. При появлении признаков угнетения функции костного мозга пациентов Юсуповской больницы консультирует гематолог. Если появляются признаки кровотечений или кровоизлияний, чёрный дёгтеобразный стул, кровь в моче или кале либо точечные красные пятна на коже, пациентов консультирует хирург.

Во время лечения ревматоидного артрита метотрексатом следует соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (ножницами, безопасной бритвой), избегать занятий контактными видами спорта или иных ситуаций, при которых может произойти травма или кровоизлияние. Стоматологические вмешательства по возможности завершают до начала терапии или откладывают до нормализации картины крови, поскольку может повышаться риск микробных инфекций, замедляться процессы заживления, возникать кровоточивость дёсен. В ходе лечения пациентам рекомендуют соблюдать осторожность при использовании зубных нитей, щёток или зубочисток.

Если у пациента в результате применения метотрексата развилась тромбоцитопения, ему ограничивают частоту венозных пункций, не делают внутримышечных инъекций, проводят анализы мочи, кала и секретов на скрытую кровь. Пациентам проводят мероприятия, направленные на предотвращение запоров, не назначают препараты ацетилсалициловой кислоты. При лейкопении тщательно следят за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры эмпирически назначают антибиотики. Для того чтобы получить консультацию по поводу приёма метотрексата для лечения ревматоидного артрита, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

Состав

В растворе содержится метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Таблетки содержат метотрексат в количестве 2,5 мг; 5 и 10 мг; в виде дополнительных веществ – целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы.

Форма выпуска

Таблетки во флаконах: 2,5; 5 и 10 мг.

В ампулах и флаконах по 1, 5 и 10 мл.

Концентрат во флаконах по 5, 10 и 50 мл.

Фармакологическое действие

Группа антиметаболитов, у которых аналогом является фолиевая кислота. Оказывает противоопухолевое действие и дополнительно имеет иммуносупрессивный эффект.

Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек.

При пролиферации клеток злокачественных тканей, которая опережает таковую в нормальных, Метотрексат приводит к нарушению роста злокачественных опухолей без нанесения вреда здоровым тканям.

В терапии ревматоидного артрита эффект, предположительно, связан с механизмом иммуносупрессии. Метотрексат при ревматоидном артрите позволяет уменьшить воспаление и вызванные им симптомы – припухлость, боль, скованность.

При лечении псориаза Метотрексат действует на кератиноциты бляшек, у которых увеличена скорость роста в сравнении с нормальной пролиферацией клеток кожи.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови Метотрексата наступает через 30-60 минут. У пациентов с лейкемией могут быть колебания до 3 часов.

В плазме крови связывается с альбуминами. При одновременном приеме с салицилатами, хлорамфениколами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитоином может быть конкурентное замещение.

Метотрексат через гематоэнцефалический барьер не проникает, для этого его необходимо вводить интратекально.

Период полувыведения Метотрексата около 6-7 часов, в случае высоких доз – увеличивается до 17 часов.
Выводится в основном (90%) почками в течение суток. Около 10% выводится с желчью.

В случае тяжелых нарушений почек выведение удлиняется.

Метотрексат может накапливаться в печени, почках и селезенке в виде продуктов метаболизма.

Показания к применению

• опухоли трофобласта;
• нейролейкемия;
• неходжкинская лимфома, в т.ч. лимфосаркома;
• острые лейкозы (миелобластный и лимфобластный);
• остеогенная саркома и мягких тканей;
• рак кожи, рак легкого, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак половых органов (мужских и женских), рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак почки, медуллобластома, ретинобластома;
• тяжелые стадии грибовидного микоза, псориаза;
• артрит псориатический и ревматоидный, системная красная волчанка, дерматомиозит, анкилозирующий спондилоартрит.

Противопоказания

• тяжелые поражения почек и печени;
• алкоголизм;
• тяжелые инфекционные заболевания (туберкулез, ВИЧ-инфекция);
• патология системы кроветворения в анамнезе;
• прививки живыми вакцинами;
• язвы ЖКТ и ротовой полости в анамнезе;
• прием больших доз препарата с ацетилсалициловой кислотой;
• период грудного вскармливания и беременность;
• индивидуальная непереносимость.

Метотрексат назначают осторожно при поражениях почек и печени, ожирении, угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, применении до начала лечения гепатотоксических препаратов, инфекционных заболеваниях бактериального, вирусного, грибкового происхождения, при асците, перитонеальном и плевральном выпоте, дегидратации, опоясывающем герпесе, предыдущем контакте с больным простым герпесом, при кори, ветряной оспе, стронгилоидозе, амебиазе; при наличии подагры либо уратного нефроуролитиаза, при инфекциях и воспалительных процессах слизистой рта, язвенном колите, язвенной болезни, рвоте, диарее, обструкции ЖКТ, ацидурии, астении, химио- или лучевой терапии, предшествовавшие лечению, пожилым пациентам и детям.

Побочные действия Метотрексата

Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; очень редко – тяжелое нарушение функции костного мозга; мегалобластная анемия.

Центральная нервная система: утомляемость, сонливость, изменения настроения, головная боль, депрессия, бессонница, спутанность сознания; редко – нарушения когнитивных функций, парестезии и боли в конечностях, вкус металла во рту, паралич и эпилептические приступы, симптомы менингизма.

Органы зрения: раздражение, конъюнктивит.

Дыхательная система: пневмонит (симптомами являются кашель сухой, короткое дыхание, повышение температуры тела), плевральный выпот, альвеолит; редко – бронхиальная астма или легочный фиброз, утолщение плевральных листков, отек легких.

Пищеварительная система: тошнота, воспалительные процессы и изъязвления слизистой рта, стоматит, диспепсия, рвота, анорексия, повышение трансаминаз, диарея, фиброз и цирроз печени, стеатоз.

Мочевыделительная система: изъязвление и воспаление мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания и функций почек, олигурия и анурия, нарушение электролитного баланса.

Кожа: зуд, эритема, алопеция, фоточувствительность, васкулит, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания; редко – эпидермальный некролиз. Под воздействием ультрафиолета возможно усиление пигментации ногтей, фурункулез, гидраденит, острая паронихия.

Костно-мышечная система: боли в мышцах и суставах, остеопороз.

Система сердца и сосудов: кровотечения, васкулит, выпот в перикардиальную полость; редко – тампонада сердца.

Иммунная система: фарингит, снижение иммунитета; редко – сепсис, увеличение количества ревматоидных узелков, анафилактические реакции.

Репродуктивная система: воспаление и язвы влагалища; очень редко – импотенция, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища, снижение влечения.

Другие побочные действия, которые могут возникать: лихорадка, недомогание, озноб, редко – плохая заживляемость ран. В случае внутримышечного введения может быть повреждение тканей в месте введения (абсцесс, деструкция), кисты и полипы, лимфомы. С неизвестной частотой могут возникать метаболические нарушения, диабет.

В случае интратекального введения Метотрексата может остро возникать арахноидит (головная боль, ригидность мышц шеи, лихорадка). В дальнейшем могут возникать парезы и плегии, нарушение мозжечковых функций. Хроническими реакциями на интратекальное введение может быть лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, конвульсиями, деменцией, комой, редко – летальный исход.

Инструкция по применению Метотрексата (Способ и дозировка)

Возможно введение Метотрексата — Эбеве внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или интратекально. Таблетки не разжевывают, приём перед едой.

Инструкция на Метотрексат предупреждает, что подбор дозы и схем лечения при каждой конкретной патологии должен проводиться строго в соответствии со специальной литературой.

В случае трофобластических опухолей вводят ежедневно до 30 мг внутримышечно курсом в 5 дней. Курсы повторяются через 1 неделю, пока не будет достигнута доза 400 мг.

Лимфомы и лейкозы предполагают внутривенное введение по 200-500 мг на м2 1 раз в месяц.

Нейролейкемия: вводят интратекально 1 – 2 раза в 7 дней в дозе 12 мг на м2.

Детям назначают следующие дозы:

• младше 1 года по 6 мг;
• возраст 1 год – 8 мг;
• до 2-х лет применяют 10 мг;
• старше 3 лет вводят 12 мг.

Метотрексат при ревматоидном артрите назначают, начиная с дозы 7,5 мг, 1 раз в неделю. По показаниям дозу увеличивают, но не более 20 мг в неделю.

При псориазе назначают дозу до 25 мг в неделю, внутримышечно или внутривенно струйно.

При грибовидном микозе вводят 50 мг в неделю однократно или в 2 приема, внутримышечно.

Передозировка

Главными симптомами передозировки являются признаки угнетения системы кроветворения. Антидотом является фолинат кальция, который вводят не позже, чем через 60 минут, при этом доза должна быть равной или выше дозы Метотрексата. В тяжелых случаях используют ощелачивание мочи и гидратация организма.

В случае превышения дозы при интратекальном введении, наряду с введением антидота, обеспечивают быстрый дренаж спинномозговой жидкости.

Взаимодействие

При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие Метотрексата на печень.

Одновременный прием с лефлунамидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности.

Хлорамфеникол, тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание Метотрексата.

Ципрофлоксацин, гликопептиды, пенициллины, петлевые диуретики, фенилбутазон снижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение.

Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметамин оказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения.

Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата.

Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина.

При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается.

Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей.

Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера.

Прием амиодарона способствует появлению язв кожи.

При введении ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений.

Условия продажи

Условия хранения

Препарат хранят, соблюдая температурный режим от 15-25°С, в закрытом от света месте и вдали от детей.

Срок годности

Особые указания

Препарат назначается только онкологом с опытом химиотерапии.

Больной должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций в виде токсических поражений, которые могут приводить к смерти.

В случае наличия у пациента жидкости в полостях (брюшной или плевральной) необходимо до начала лечения жидкость удалить.

Если появляются симптомы стоматита, свидетельствующие о токсическом поражении ЖКТ, необходимо временно прекратить лечение Метотрексатом, так как возрастает риск изъязвлений и перфорации кишечника.

До начала терапии необходимо тщательное исследование лабораторных показателей крови (развернутый клинический и биохимический анализ), тесты функции почек, рентгенография органов грудной полости.

При приеме Метотрексата пациент постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного выявления осложнений.

В процессе лечения пациенту ежемесячно проводят обследования, включающие в себя:

• осмотр ротовой полости;
• развернутый анализ крови;
• функциональные пробы печени;
• исследование мочи и функционального состояния почек;
• исследование дыхательной системы.

За 1 неделю до оперативных вмешательств терапию Метотрексатом нужно отменить и вновь назначить через 2 недели.

Препарат увеличивает риск развития злокачественных лимфом, в том числе при приеме в низких дозах.

До начала лечения нужно исключить беременность.

Пациентам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии Метотрексата на репродуктивную систему и рекомендовать использование контрацепции в период лечения.

При интратекальном введении Метотрексата возможны осложнения, угрожающие жизни, поэтому при появлении первых признаков побочных эффектов необходима отмена препарата.

Препарат не смешивать с другими веществами в одном флаконе.

В случае попадании на кожу или слизистые необходимо сразу же смыть водой.

Во время лечения препаратом нужно проявлять осторожность при занятиях, при которых необходимо повышенное внимание и быстрота реакций.

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Метотрексат
• Фармакологическая группа вещества Метотрексат
• Характеристика вещества Метотрексат
• Фармакология
• Применение вещества Метотрексат

• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Побочные действия вещества Метотрексат
• Взаимодействие
• Передозировка

• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Метотрексат
• Особые указания
• Взаимодействия с другими действующими веществами
• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Метотрексат

Химическое название

N-[4-[[(2,4-Диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде динатриевой соли)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Метотрексат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C00-C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки
• C15-C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения
• C16 Злокачественное новообразование желудка
• C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха
• C30-C39 Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки
• C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух
• C32 Злокачественное новообразование гортани
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей
• C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
• C44 Другие злокачественные новообразования кожи
• C45 Мезотелиома
• C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей
• C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C53 Злокачественное новообразование шейки матки
• C54 Злокачественное новообразование тела матки
• C56 Злокачественное новообразование яичника
• C58 Злокачественное новообразование плаценты
• C62 Злокачественное новообразование яичка
• C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
• C69.2 Злокачественное новообразование сетчатки
• C71 Злокачественное новообразование головного мозга
• C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
• C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
• C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
• C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
• C83 Диффузная неходжкинская лимфома
• C83.3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома
• C83.7 Опухоль Беркитта
• C84.0 Грибовидный микоз
• C84.1 Болезнь Сезари
• C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
• C85.0 Лимфосаркома
• C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
• L40 Псориаз
• M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

Код CAS

Характеристика вещества Метотрексат

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). C_max достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения С_max , примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T_1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия ( в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ : гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Пути введения

Внутрь, парентерально (в/м, в/в , внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Меры предосторожности вещества Метотрексат

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.