Полирезистентные инфекции что это

Пенициллин стали широко применять для лечения инфекционных заболеваний и осложнений с 1942 г. В 1944 г. подавляющее большинство штаммов стафилококков были чувствительны к этому препарату. Однако уже в 1948 г. 65-85% штаммов стафилококков в больницах оказались резистентными к пенициллину.

Внедрение в практику в 1950-1960-х гг. пенициллинов, устойчивых к действию стафилококковой пенициллиназы (метициллин, оксациллин), привело к снижению частоты стафилококковых инфекций.

Одновременно отмечен рост числа заболеваний, вызванных грамотрицательными возбудителями. Кроме того, озабоченность врачей стали вызывать метициллин-резистентные стафилококки (MRSA).

С середины 1970-х гг. в арсенале врачей появились цефалоспорины 2-й, 3-й генераций, высокоактивные против грамотрицательных патогенов.

В начале 80- х гг. в разных странах мира зарегистрированы вспышки внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами. Основным механизмом формирования устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам стала продукция бактериальных ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо антибиотиков (бета-лактамазы расширенного спектра — БЛРС).

Внедрение в практику в 1985 г. имипенема, первого антибиотика из класса карбапенемов, позволило почти два десятилетия держать под контролем инфекции, вызванные грамотрицательными возбудителями.

Первые устойчивые к ванкомицину клинические штаммы энтерококков — ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE) были описаны в конце 80-х г. В настоящее время в Европейских странах выделяется от 1,1 до 11,5% ванкомицин-резистентных энтерококков, а в некоторых американских госпиталях доля таких штаммов достигает 75%.

С начала 1990-х гг. отмечается широкое распространение в стационарах всего мира MRSA (метициллин-резистентные стафилококки). Доля таких штаммов в некоторых учреждениях превышает 70%. Вместе с тем, в последние годы появились сообщения о снижении заболеваемости инвазивными MRSA инфекциями, что связывают с активным внедрением образовательных программ для медицинских работников и более строгим соблюдением принципов инфекционного контроля в стационарах.

С конца 1990-х гг. стали поступать сообщения о выделении штаммов стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину. Сначала такие штаммы выделяли в США и Японии, а затем и по всему миру. При заболеваниях, вызываемых такими стафилококками, терапия ванкомицином очень часто неэффективна.

Увеличение числа заболеваний, вызванных полирезистентными грамположительными возбудителями, способствовало поиску и внедрению в клиническую практику новых противомикробных препаратов.

Так, с конца 1990-х гг. разрешены к применению эффективные при жизнеугрожающих грамположительных инфекциях антибиотики новых классов: линезолид (класс оксазолидинов) и даптомицин (класс липопептидов).

Был открыт тигециклин — антибиотик из группы глицилциклинов, активный против MRSA, ванкомицин-резистентных энтерококков, пенициллин-резистентных пневмококков и энтеробактерий, продуцирующих БЛРС.

Разработаны и внедрены в практику цефалоспорины с анти -MRSA-активностью (цефтобипрол и цефтаролин). В настоящее время в клинике есть выбор препаратов, позволяющих эффективно лечить инфекционные заболевания, вызванные грамположительными возбудителями, в том числе и полирезистентными.

Единичные сообщения о выделении клинических штаммов грамотрицательных бактерий, устойчивых к карбапенемам, стали появляться с 1994 г. Карбапенемы по-прежнему рассматривались как препараты высокоэффективной терапии в случае инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями.

В этот период активно рекомендовалась политика деэскалационной терапии. Согласно такому подходу, пациенту с подозрением на грамотрицательную инфекцию предлагалось эмпирически назначать на несколько дней карбапенемы. Затем, согласно результатам микробиологического исследования, переходить на антибиотики с более узким спектром действия, например, цефалоспорины 3-й генерации.

Обосновывалась такая тактика тем, что раннее назначение антибиотика с максимально широким спектром активности позволит гарантировать высокую клиническую эффективность и обеспечит экономию средств за счет сокращения сроков госпитализации, уменьшения затрат на неэффективные препараты и коррекцию осложнений.

В результате пациенты с жизнеугрожающими заболеваниями, такими как медиастинит, перитонит, менингит, вентилятор- ассоциированная пневмония, сепсис, но вызванными антибиотико-чувствительными штаммами микроорганизмов, получали полный курс терапии карбапенемами.

Лечение отдельного пациента, конечно же, было успешным. Однако селективное давление карбапенемов постепенно способствовало изменению структуры возбудителей внутрибольничных инфекций (ВБИ) и значительному распространению полирезистентных штаммов микроорганизмов.

В ряде публикаций доказано, что увеличение использования карбапенемов в стационаре способствует быстрому распространению в данном учреждении устойчивых штаммов бактерий. По данным многочисленных работ, фактором риска развития инфекций, вызванных карбапенем- резистентными штаммами, является предшествующая терапия антибиотиками широкого спектра действия и, в частности, карбапенемами.

Микроорганизмы с приобретенной резистентностью к карбапенемам устойчивы ко всем бета-лактамным антибиотикам и часто — к препаратам других классов противомикробных средств.

В научной литературе встречается несколько терминов, характеризующих резистентность грамотрицательных патогенов к антибиотикам:

• возбудители с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) — резистентные к трем классам антибиотиков и более;
• со значительной (extensively) лекарственной устойчивостью (XDR) — резистентные ко всем, кроме одного или двух классов антибиотиков;
• панрезистентные (PDR) — устойчивые ко всем известным классам препаратов.

Резистентность к карбапенемам грамотрицательных бактерий, за исключением видов с природной устойчивостью к этим препаратам, является маркером XDR или PDR.

Основной механизм формирования устойчивости грамотрицательных бактерий к карбапенемам такой же, как и к другим бета-лактамным антибиотикам — продукция бактериями ферментов, разрушающих бета-лактамное кольцо антибиотиков.

В настоящее время описано более 10 групп карбапенемаз, входящих в разные молекулярные классы бета-лактамаз. Продукция бета-лактамаз бактериями кодируется на генетическом уровне. Большинство генов, кодирующих продукцию карбапенемаз, входит в состав так называемых интегронов, распространяющихся с помощью плазмид между разными видами грамотрицательных бактерий.

В состав таких интегронов входят генные кассеты, несущие детерминанты устойчивости к антибиотикам разных классов. Поэтому происходит одномоментная передача фенотипа множественной лекарственной устойчивости. В последние годы во всех странах мира число штаммов карбапенем-устойчивых грамотрицательных бактерий возрастает в геометрической прогрессии.

S. maltophilia — неферментирующая грамотрицательная бактерия (НГОБ). В настоящее время все чаще выделяется как возбудитель внутрибольничных инфекций и представляет серьезную проблему в лечении пациентов в связи с множественной природной устойчивостью к противомикробным препаратам.

В. cepacia — условно-патогенный микроорганизм из группы НГОБ. Может вызывать вспышки ВБИ (раневые и катетер-ассоциированные инфекции, пневмонии). Особую опасность бактерии В. cepacia представляют для лиц с иммунодефицитами различного генеза.

В последнее время участились случаи госпитальных пневмоний и сепсиса, связанные с этим патогеном, у больных, находящихся длительно на искусственной вентиляции легких. При инфекциях, возбудителем которых является В. cepacia, смертность достигает 83%.

Заболевания, вызванные В. cepacia, с трудом поддаются лечению, так как этот микроорганизм обладает природной устойчивостью к большинству классов антибиотиков.

В настоящее время распространенность устойчивости к карбапенемам среди Р. аeruginosa, по данным различных исследований, составляет от 22 до 95,9%.

В последние годы в структуре возбудителей ВБИ, особенно у пациентов в критических состояниях, все чаще встречается Acinetobacter spp. В некоторых медицинских центрах Acinetobacter spp. является ведущим возбудителем ВБИ.

Препаратами выбора для лечения заболеваний, вызванных этим микроорганизмом, долгое время считались карбапенемы. Однако в настоящее время в разных странах мира устойчивость Acinetobacter spp. к карбапенемам стремительно нарастает.

По данным D.W. Wareham et al., за 8 лет доля устойчивых к карбапенемам штаммов Acinetobacter spp. увеличилась с 0 до 55%. В одном из китайских госпиталей за период с 2008 по 2011 гг. количество резистентных к имипенему штаммов Acinetobacter spp. возросло с 14,8 до 90,8%. По данным H.G. Lee et al., количество карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter spp. составляет 95,3%.

Первый клинический штамм Klebsiella pneumonia, устойчивый к карбапенемам, был описан в 1996 г. в Северной Каролине (США). В течение нескольких последующих лет единичные подобные возбудители выделялись в разных клиниках США.

Начиная с 2000- х гг. случаи ВБИ, вызванные карбапенем-резистентными штаммами Klebsiella pneumonia, стали фиксировать и в Европейских странах. После 2011 г. устойчивые к карбапенемам клебсиеллы были обнаружены во многих странах мира с заметными вспышками ВБИ в Израиле и США.

Наиболее часто эти возбудители вызывают заболевания у пациентов в критических состояниях, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В отдельных клиниках доля устойчивых к карбапенемам штаммов клебсиелл может достигать 40-50%. В случае развития заболеваний, вызванных такими штаммами, значительно увеличивается длительность пребывания больного в ОРИТ и потребность в искусственной вентиляции легких.

По данным многочисленных публикаций, ВБИ, вызванные устойчивыми штаммами бактерий, сопровождаются более высокой частотой смертельных исходов по сравнению с заболеваниями, вызванными чувствительными микроорганизмами. Эксперты придают особое значение проблеме карбапенем- резистентных возбудителей в связи с отсутствием на сегодняшний день альтернативных антибиотиков для лечения пациентов при таких инфекциях.

Американское общество инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America — IDSA) констатирует стагнацию в поисках новых антибиотиков против полирезистентных бактерий (Bad Bugs). Число новых антибиотиков, появляющихся на фармакологическом рынке, снижается: с 17 в 1980-1984 гг. до 2 в 2008-2011.

За период с 2010 г. по настоящее время только 7 новых препаратов, потенциально активных против MDR-патогенов, находятся на 2-3-й стадиях клинических испытаний. Причем все они принадлежат к уже длительно применяемым классам антибиотиков, к которым у бактерий выработались механизмы развития резистентности.

В условиях повсеместного распространения штаммов бактерий с множественной устойчивостью к противомикробным средствам ведется поиск эффективной альтернативы антибиотикам в профилактике и лечении инфекционно-воспалительных заболеваний.

В настоящее время активно проводятся исследования по изучению антибактериального действия ионов и наночастиц различных металлов и полупроводников. Их вводят в покрытия катетеров, хирургические повязки, антисептическую одежду, ортопедические устройства. Оцениваются перспективы более широкого использования наночастиц металлов в медицине.

В последние годы возобновился интерес к препаратам бактериофагов и лизатов бактерий. В качестве противомикробных средств их стали применять вскоре после открытия, начиная с 1920-х гг. Для фаготерапии того периода характерны нестабильные результаты лечения, что связано с недостаточным уровнем знаний о биологических свойствах фагов, способах применения, условиях их производства и хранения.

Появившиеся в клинической практике антибиотики быстро вытеснили фаги из арсенала противомикробной терапии. Изучение свойств бактериофагов и их клиническое применение продолжались в Грузии, России, Польше. Современные технологии позволили стандартизировать производство лечебных препаратов бактериофагов и расширить возможности их терапевтического применения.

В настоящее время лечебно-профилактические бактериофаги зарегистрированы для перорального, наружного, местного, ректального и интраназального использования.

По мнению экспертов, решить проблему полирезистентных возбудителей только путем разработки новых лекарств не получится. Признается тот факт, что возникновение устойчивости микроорганизмов является естественным биологическим ответом на использование антибиотиков, которые создают селективное давление, способствующее отбору, выживанию и размножению резистентных штаммов бактерий.

В связи с этим значительное место в организации борьбы с XDR- и PDR-бактериями отводят внедрению в стационарах систем инфекционного контроля и оптимизации политики применения антибиотиков.

Для стабилизации ситуации с распространением полирезистентных штаммов микроорганизмов необходимы комплексные, постоянно действующие мероприятия, включающие:

• микробиологический мониторинг структуры возбудителей и их устойчивости к антибиотикам для выявления зон наиболее высокого риска развития ВБИ;
• мониторинг использования антибиотиков (выбор препаратов, дозы, кратность введения, количество курсов);
• оптимизацию политики применения антибиотиков в стационаре;
• строгое соблюдение принципов инфекционного контроля.

Грамположительные организмы – наиболее распространенные инфекционные агенты при госпитальных и послеоперационных инфекциях.

Данные последних исследований показывают увеличивающуюся инцидентность инфекций, вызванных грамположительными инфекционными агентами в странах Европы и Северной Америки, с середины 70-х годов прошлого века (R.N. Jones et al., 1999). Грамположительная полирезистентная микрофлора является причинным патогеном у больных с госпитальной пневмонией, перитонитом, катетерассоциированной инфекцией, бактериемией и менингитом (M.H. Kollef, S. Ward, 1998; P. Montravers et al., 1996). Кроме того, значительно возросла полилекарственная резистентность среди грамположительных инфекционных агентов, они становятся более распространенными изолятами во многих медицинских центрах. Развитие такой резистентности – важная клиническая проблема вследствие потенциального риска неадекватной эмпирической терапии и необходимости лечения в более сложных антиинфекционных режимах (J. S. Solomkin et al., 2006).

Энтерококки
Энтерококки наряду со стафилококками становятся наиболее частыми грамположительными возбудителями госпитальных инфекций, особенно острого бактериального эндокардита, лекарственная резистентность которых быстро растет. Доля энтерококков, нечувствительных к ванкомицину (VRE), продолжает расти в госпитальных условиях, при этом подавляющее большинство инфекций вызывается Enterococcus faecium. Фиксируется клональное распространение VRE, однако нередки поликлональные вспышки, ассоциированные с применением антибиотиков. Связь между применением антибиотиков и колонизацией VRE сложна и связана с антиэнтерококковой активностью, билиарной секрецией и антианаэробной активностью применяемых антибиотиков (L.B. Rice, 2006).

Антибиотики, применяемые при резистентной грамположительной микрофлоре
Ванкомицин
Ванкомицин – первый гликопептид, который стали использовать на практике. Его фармакодинамика предполагает, что у пациентов с хорошей почечной функцией назначение 1 г препарата через 12 часов оптимально, хотя есть свидетельства того, что доза 2 г один раз в день – также удовлетворительная альтернатива.
Концентрации в плазме крови ванкомицина > 10 мг/л связаны с более быстрым снижением лихорадки и уменьшением лейкоцитоза без увеличения уровня токсичности. Свидетельств увеличения токсичности при концентрации 15-25 мг/л не обнаружено. Использование непрерывной инфузии ванкомицина с целевым плато концентрации 20-25 мг/л клинического результата не изменяло, при сравнении с целевыми дозами (10-15 мг/л) нежелательных эффектов не наблюдалось.
Эффективность ванкомицина для лечения пациентов с инфекциями, вызванными S. aureus, снижается в результате его слабого проникновения в ткани и относительно слабой антибактериальной активности, которая может уменьшаться во время терапии. Увеличение дозировки или использование ванкомицина в комбинации с другими антибиотиками, которые имеют антистафилококковую активность, незначительно усиливают терапевтическую эффективность [14] .
Неэффективность лечения ванкомицином наблюдается у штаммов, восприимчивых к нему in vitro (S.E. Cosgrove et al., 2003; L.O. Conterno et al., 1998; M.A. Abramson, D.J. Sexton, 1999). Инфекции с восприимчивыми in vitro штаммами с МПК для ванкомицина > 1 мг/л, наиболее вероятно, не будут чувствительны к терапии этим антибиотиком (частота успеха – 7 из 42) по сравнению с восприимчивыми штаммами с МПК 10 мг/л и эндокардите > 20 мг/л способствуют хорошим результатам лечения (A.A. Firsov et al., 2004).
Дозы тейкопланина необходимо рассчитывать для поддержания в сыворотке концентрации не менее 10 мг/мл (K.W. Shea, B.A. Cunha, 1995).

Сравнительная характеристика гликопептидов

Ванкомицин:
• производное Amycolatopsis orientalis;
• описан и внедрен в клиническую практику в 1956 г.;
• однокомпонентное вещество;
• плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• имеет неприятный вкус;
• выводится посредством клубочковой фильтрации,
5-10% метаболизируется в организме.

Распространение негоспитальных штаммов MRSA
возобновило интерес к ранее применявшимся бактерицидным антистафилококковым средствам, потому что эти организмы часто более чувствительны к антибиотикам, чем госпитальные штаммы, а также вследствие возможности их применения в оральных формах, которые могут использовать амбулаторные пациенты.
Клиндамицин применяется при анаэробной инфекции, но обладает бактериостатическим эффектом против S. aureus. Результаты его использования были проверены в лечении негоспитальных штаммов MRSA. Martinez-Aguilar et al. (2003) сообщили об успешном применении клиндамицина в педиатрической практике, которая включала множество серьезных инфекций. Стандартизированный тест D-зоны можно использовать для оценки индуцибeльной к клиндамицину резистентности среди стойких к эритромицину и восприимчивых к клиндамицину изолятов. К сожалению, многие негоспитальные изоляты MRSA резистентны к клиндамицину, поэтому его нельзя считать антистафилококковым средством для эмпирической монотерапии пациентов с подозрением на серьезную негоспитальную инфекцию MRSA.
Триметоприм/сульфаметоксазол сравнивали с ванкомицином как антистафилококковое средство. N. Markowitz et al. (1992) обнаружили, что этот препарат при серьезной инфекции S. aureus менее эффективен, чем ванкомицин. Однако лечение было ограничено у пациентов с инфекцией MSSA, в то время как при негоспитальной инфекции MRSA эффективность оказалась одинаковой. В настоящее время считается, что триметоприм/сульфаметоксазол эффективен при негоспитальной чувствительной к нему инфекции MRSA. Он оказался наиболее быстродействующим бактерицидным средством против негоспитальных штаммов MRSA in vitro при сравнении с большинством других пероральных антимикробных средств [18]. Однако триметоприм/сульфаметоксазол нельзя считать оптимальным лекарственным средством для монотерапии негоспитальной инфекции MRSA, по крайней мере, в дозах, используемых в проводимых исследованиях.
Тетрациклины не стали препаратами выбора для лечения стафилококковых инфекций. Однако в модели экспериментального эндокардита MRSA на животных миноциклин, применяемый в моделирующей человеческую фармакокинетику дозе, приводил к результатам, сопоставимым с полученными при назначении ванкомицина (D.P. Nicolau et al., 1994).
Систематические отчеты об использовании миноциклина (или других пероральных тетрациклинов) при негоспитальных инфекциях MRSA представляют большой интерес, хотя существует беспокойство, что при более широком использовании тетрациклинов резистентность MRSA к этим средствам может возрастать.

Линезолид
Линезолид – новый оксазолидиновый антибиотик, который применяется перорально и внутривенно, активен против грамположительных кокков, включая MRSA, альтернативное гликопептидам средство. Линезолид хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, поэтому более эффективен, чем ванкомицин, особенно при вызванных MRSA пневмониях (W.A. Craig, 2003; Jr. J.E. Conte et al., 2002; M. Ioanas, H. Lode, 2004; D.L. Stevens et al., 2002; S.L. Kaplan et al., 2003; G.M. Eliopoulos, 2003). Линезолид оказался столь же, а часто более эффективен и безопасен, чем ванкомицин, при лечении взрослых и детей с инфекциями MRSA (D.L. Stevens et al., 2002; S.L. Kaplan et al., 2003). В недавно опубликованном рандомизированном исследовании пациентов с хирургическими инфекциями MRSA клиническая и микробиологическая эффективность линезолида при вызванной MRSA пневмонии была более высокой, чем ванкомицина, хотя разница не была достоверной для всех случаев пневмонии, вызванной S. aureus.
Линезолид успешно использовали у ограниченного количества пациентов с вызванными MRSA инфекциями и уменьшенной чувствительностью к ванкомицину
(B.P. Howden et al., 2004; P.G. Charles et al., 2004). У большинства диагностировали бактериемию и/или наблюдали неэффективную предварительную терапию гликопептидом. В нескольких случаях, когда инфекция успешно контролировалась линезолидом, дальнейшее лечение было закончено комбинацией фузидиновой кислоты и рифампина. Поскольку линезолид является ингибитором бактериального белкового синтеза, эффект от его применения против энтерококков прежде всего бактериостатический, однако описано несколько случаев успешного лечения энтерококкового эндокардита (S.M. Zimmer et al., 2003; N. Rao, G.J. White, 2002;
H.M. Babcock et al., 2001) и менингита VRE (M.P. Steinmetz et al., 2001; R. Hachem et al., 2001; C. Zeana et al., 2001; Z.H. Shaikh et al., 2001).
В настоящее время стойкие к линезолиду S. aureus и штаммы энтерококков встречаются очень редко (V.G. Meka, H.S. Gold, 2004). A.P. Wilson et al. не обнаружили в ОИТ резистентности грамположительных патогенов к данному препарату, активность которого была несколько выше, чем у тейкопланина, и считают, что линезолид должен оставаться антибиотиком резерва [19]. Получены данные об активности линезолида против некоторых анаэробов, в частности Fusobacterium spp. (G. Daeschlein, C. Hoehne, O. Assadian, 2006).
Наблюдение за резистентностью к линезолиду среди обычно встречающихся грамположительных патогенов в США началось по программе ZAAPS (2002) и продолжено в рамках LEADER (2004) [20]. В 2006 г. в последней изучено 5 374 штамма из 50 медицинских центров, расположенных в пределах девяти американских областей статистики. Проверка чувствительности S. aureus, коагулазонегативного стафилококка (CoNS), энтерококков, S. pneumoniae, группы S. viridans (189, 100.0) и бета-гемолитического стрептококка проводилась методом микроразведения в бульоне (процент чувствительности к линезолиду). Резистентными к линезолиду оказались 1 изолят S. aurеus, 13 – CoNS, 3 – E. faecalis и 10 – E. faecium. В целом 99,55% проверенных в программе LEADER 2 006 изолятов оставались чувствительны к линезолиду в соответствии с клиническими и лабораторными критериями Института стандартов.
Закончился пятый год мониторинга ежегодной программы по оценке эффективности и появления резистентности к линезолиду (зивоксу) и другим грамположительным активным средствам в странах Европы, Азии, Австралии и Латинской Америки [21]. В 2006 г. 4 216 грамположительных изолятов из 16 стран были представлены для анализа шести групп организмов, включая S. aureus (54%), CoNS (14,6%), энтерококки (10%), Str. pneumoniae (9,4%), группу Str. viridans (5%) и бета-гемолитический стрептококк (7%). Линезолид сохранил выраженную активность против S. aurеus (МПК50 и МПК90, 2 мкг/мл; 39,8% из этих штаммов были MRSA) и CoNS (МПК50 и МПК90, 1 мкг/мл; резистентных к метициллину штаммов – 74,3%). Несмотря на эндемичность стойких к ванкомицину энтерококков (до 30%) в нескольких странах, линезолид с МПК ≤ 2 мкг/мл ингибировал рост > 99% штаммов (модальная МПК, 1 мкг/мл). Среди стрептококков все значения МПК препарата были ≤ 2 мкг/мл. Редкие образцы резистентности к линезолиду обнаружены среди энтерококков (2 изолята, Китай и Германия) и CoNS (3 изолята, Италия и Бразилия). В целом препарат оставался активным против 99,88% штаммов, проверенных в этом интернациональном исследовании.
Линезолид – перспективная альтернатива для лечения хирургических и ортопедических инфекций вследствие своей биоусвояемости при пероральном применении и активности против резистентного к метициллину стафило-кокка, а также нечувствительных к ванкомицину энтерококков. У хирургических больных препарат также может быть обоснованной альтернативой для лечения грамположительных инфекций.
Линезолид эффективен при лечении полирезистентного MRSA, даже когда его концентрации в участке инфекции уменьшены вследствие нарушения кровотока [22].
Побочные эффекты препарата. У пациентов, лечившихся линезолидом, часто наблюдали гематологические неблагоприятные события. Анализ лабораторных данных показал умеренную обратимую тенденцию к незначительной тромбоцитопении [22].
Часто неблагоприятные эффекты линезолида проявляются при длительной терапии. Врачи, длительно использующие препарат для лечения рефрактерных инфекций, должны знать, что при длительном применении линезолида возможна периферическая и/или оптическая нейропатия, любая из которых может быть необратимой (J.P. Rho et al., 2004; E. Lee et al., 2003). Серотониновый синдром наблюдался у нескольких пациентов, получавших препарат в сочетании с некоторыми лекарственными средствами (G.M. Eliopoulos, 2003). В редких случаях возникает тяжелый молочнокислый ацидоз (L. Palenzuela et al., 2005).
У пациентов с почечной недостаточностью, которые лечатся линезолидом более двух недель, необходимо контролировать количество тромбоцитов не менее двух раз в неделю вследствие увеличивающейся вероятности тромбо-цитопении (Y.H. Lin , V.C. Wu , I.J. Tsai , 2006).
По данным A. Soriano, при средней продолжительности лечения линезолидом острых и хронических инфекций костных и суставных имплантатов, которое составляло 47 и 60 дней, тромбоцитопения наблюдалась у 4,7% пациентов, анемия – у 5,8% [23]. Исследователи полагают, что пероральный прием линезолида – эффективная и хорошо переносимая альтернатива при лечении инфекции имплантатов.
Чтобы избежать неприятных эффектов и неблагоприятных событий, рекомендуется проводить еженедельный гематологический (если терапия длится более
2 месяцев) и периодический офтальмологический мониторинги [24].

Новые антибиотики
Поскольку резистентные к ванкомицину грамположительные кокки становятся все большей проблемой при лечении госпитальных инфекций, продолжается разработка новых антибиотиков с активностью против нечувствительных к ванкомицину и метициллину грамположительных кокков. Квинупристин/дальфопристин, даптомицин и тад-жициклин имеют in vitro активность против резистентных к метициллину стафилококков и превосходят ванкомицин при нечувствительных к ванкомицину изолятах. Далбаванцин, телаванцин и оритаванцин – новые гликопептиды, у которых фармакодинамические свойства лучше по сравнению с ванкомицином. Даптомицин обладает быстрой бактерицидной активностью против S. аureus, одобрен для использования при бактериемии и эндокардите. Квинупристин/дальфопристин – препарат выбора при стойком к ванкомицину E. faecium, но не имеет активности против E. faecalis. Таджициклин обладает активностью против энтерококков, MRSA, а также энтеробактера и анаэробов, что нужно учитывать при лечении внутрибрюшных инфекций и инфекций, связанных с диабетической стопой. В обзоре многочисленных моделей in vitro на животных изучено взаимодействие между этими новыми средствами и другими антистафилококковыми препаратами [25].
К сожалению, в Украине, кроме линезолида (зивокса), обладающего активностью против резистентной грамположительной флоры, антибиотиков не зарегистрировано, что затрудняет врачам выбор оптимального препарата.

Лечение
Протоколы лечения учитывают возраст пациента, клиническую тяжесть и результаты лабораторных испытаний (лейкоцитоз, уровень C-реактивного белка и прокальцитонина крови), чтобы точно определить показания к антибиотикотерапии. Неадекватная терапия инфекции тесно коррелирует с неблагоприятными результатами лечения, в том числе с увеличением стационарной смертности (J.W. Chow et al., 1991; J. Romero-Vivas et al., 1995; L. Leibovici et al., 1998). Наличие тенденций к увеличению частоты резистентных штаммов затрудняет использование рекомендаций по применению антибиотиков [26].
В нетяжелых случаях инфекции при отсутствии опасности для жизни пациента ценность эмпирического назначения антибиотиков сомнительна. В большинстве случаев следует дожидаться результатов бактериологического исследования на чувствительность микрофлоры к антибиотикам. При инфекции средней и тяжелой степени, когда нельзя откладывать применение антибиотиков, назначать их следует эмпирически. Для большей вероятности следует, прежде всего, обращать внимание на характер инфекции (госпитальная или негоспитальная), локализацию инфекционного очага, характер антибактериальной резистентности в отделении, где находится больной. Например, при негоспитальной инфекции нижних дыхательных путей в качестве возбудителя можно ожидать грамположительную кокковую микрофлору, обладающую большей чувствительностью к антибиотикам, поэтому в качестве эмпирической терапии следует использовать современные макролиды, фторхинолоны, беталактамные антибиотики.
Получены данные, сравнивающие результаты лечения двумя наиболее часто рекомендуемыми эмпирическими режимами антибиотикотерапии при негоспитальной пневмонии (НП), – комбинированной терапией беталактамом расширенного спектра действия и макролидом (BL+M), или монотерапией фторхинолоном (F) [27]. В случаях тяжелой НП лучшие результаты зарегистрированы при лечении BL+M. Для их подтверждения необходимо проведение рандомизированного клинического исследования.
Фторхинолоны остаются важной альтернативой лечения инфекции дыхательных путей (только у взрослых), особенно это касается моксифлоксацина – самого мощного фторхинолона против грамположительной инфекции [28].
I.A. Bliziotis et al. провели сравнительное изучение роли рифампина в качестве адъюванта для лечения грамположительных инфекций, не обнаружив ни в одном исследовании статистически значимой разницы в смертности при лечении препаратом и без него [29]. Есть только ограниченные данные, подтверждающие роль рифампина в качестве полезного адъюванта при лечении инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Для лучшей оценки необходимо провести большое количество контролируемых исследований.
Для выбора антибиотиков в тяжелых случаях значительную помощь может оказать бактериоскопия содержимого инфекционного очага. При наличии преобладающей кокковой микрофлоры в тяжелых случаях, особенно при госпитальной инфекции, следует назначать гликопептиды.
Основным фактором для выбора антибиотиков следует считать определение чувствительности патогенов к ним in vitro. После получения результатов антибиотикограммы необходимы также опыт врача, знание основных фармакодинамических особенностей антибиотиков и чувствительности микроорганизмов.
Все штаммы S. aureus нужно проверять на резистентность к метициллину (как альтерантива – к оксациллину). При наличии госпитальных штаммов MRSA золотым стандартом является назначение гликопептидов. При наличии тяжелой инфекции MRSA, особенно бактериемии, применение гликопептидов, вероятно, субоптимально в условиях увеличивающейся резистентности и роста показателя МПК. Линезолид (и другие новые антибиотики, если они появятся в Украине) – предпочтительный выбор лечения MRSA [30].
Все штаммы MRSA необходимо проверять на чувствительность к ванкомицину, поскольку эти фенотипы не должны быть пропущены. Выбор лечения инфекций MRSA с меньшей чувствительностью к ванкомицину ограничен (фактически только линезолид при наличии штаммов с промежуточной чувствительностью в комбинации с большими дозами гликопептидов). Быстрая идентификация пациентов, у которых высеваются VRSA, VISA или hVISA, должна способствовать изоляции, а также контролю за профилактикой распространения этих патогенов [31].

Перспективы применения
Одним из механизмов развития резистентности у микроорганизмов, в том чис