Применение альфакальцидола при остеопорозе

Альфакальцидол эффективно повышает минеральную плотность кости, улучшает качество костной ткани, улучшает нервно-мышечную проводимость, координацию движений, что снижает тенденцию к падениям, а значит, и риск переломов.

Alfacalcidol efficiently increases mineral density of bones, improves quality of osseous tissue, improves neuromuscular conductivity, coordination of movements, which reduces the tendency of falling, and, as a result, the risk of fractures.

Остеопороз (ОП) — системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатий — характеризуется уменьшением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к снижению прочности кости и, как следствие, к повышению риска возникновения переломов [1]. Целью лекарственной терапии ОП является снижение частоты и риска переломов, увеличение минеральной плотности кости (МПК) и улучшение качества жизни пациентов [1].

Среди лекарственных средств, применяемых для лечения и профилактики системного ОП, важное место занимают антирезорбтивные средства, к которым относятся витамин D и его активные метаболиты — альфакальцидол и кальцитриол [2, 3]. Постменопаузальный ОП характеризуется усилением пери- и постменопаузальных костных потерь, которые могут происходить при нормальной или исходно низкой пиковой массе костной ткани. Ведущим патогенетическим механизмом ОП является дефицит эстрогенов и связанное с этим снижение активности почечного фермента 1α-гидроксилазы, сопровождающееся уменьшением синтеза кальцитриола в почках [4]. Это приводит к вымыванию кальция (Ca) из костной ткани, сопутствующей супрессии паратиреоидного гормона (ПТГ), мальабсорбции Са, дефициту рецепторов витамина D (VDR), прежде всего в классических тканях-мишенях (кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах). Принципиально, что при постменопаузальном ОП снижение активности кальцитриола всегда вторично по отношению к эстрогенной недостаточности [5, 6]. Скорость костеобразования при этом типе ОП, как правило, остается в пределах нормы либо незначительно снижена [7–11].

Основным механизмом развития сенильного (инволютивного) ОП является снижение синтеза кальцитриола в результате дефицита почечной 1α-гидроксилазы, а также дефицит и снижение аффинности рецепторов к кальцитриолу в органах-мишенях: желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), костях и паращитовидных железах. Усиление мальабсорбции Са и, соответственно, вымывание его из кости, а также снижение экспрессии генов, ответственных за синтез матриксных белков, продуцируемых остеобластами, в конечном итоге оказывает отрицательное влияние на массу и качество костной ткани [6, 7, 12, 13].

Дефицит половых гормонов (эстрогенов/тестостерона), а также соматопауза, сопровождающаяся снижением инсулиноподобных факторов роста (ИПФР, IGF) и их связывающих белков (IGFBP-4↑, IGFBP-3/5↓), при сенильном ОП оказывают дополнительное влияние на уменьшение кофакторов 1α-гидроксилазы [14–16].

В итоге снижение синтеза, рецепции и активности D-гормона стимулирует синтез ПТГ с развитием гиперплазии паращитовидных желез и третичного гиперпаратиреоза [15, 17]. При этом повышение уровня ПТГ у пациентов старше 70 лет с остеопорозом сопровождается увеличением эндокортикальной резорбции, особенно в области проксимального отдела бедренной кости, внутрикортикальной пористости, и лежит в основе склонности пациентов к переломам. Причем индуцируемая посредством ПТГ костная резорбция не сопровождается адекватным повышением костеобразования [9, 18–20].

Таким образом, восстановление уровня кальцитриола — ключевое направление профилактики и лечения при ОП, обусловливает обязательное применение витамина D или его активных форм (кальцитриола и альфакальцидола).

И обычный витамин D₃, и пролекарство D-гормона — альфакальцидол (1α,25(ОН)D₃) действуют через общий биологически активный метаболит — кальцитриол (1α,25(ОН)₂D₃; D-гормон). Причем в организме альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева®) превращается в кальцитриол в обход эндогенной регуляции и без участия почечного фермента 1α-гидроксилазы [21].

Как уже отмечалось, действие альфакальцидола (через активный метаболит кальцитриол) в поддержании кальциевого и костного гомеостаза осуществляется через взаимодействие с ядерным VDR в органах-мишенях, прежде всего кишечнике, костях, почках и паращитовидных железах [14, 22, 23]. Считается, что в условиях дефицита витамина D₃ основными эффектами физиологических и фармакологических концентраций кальцитриола (1α,25(OH)₂D₃) являются:

• повышение уровня Са в плазме крови за счет стимуляции его абсорбции в кишечнике и реабсорбции в дистальных почечных канальцах;
• снижение содержания ПТГ в плазме крови, которое осуществляется двумя путями: во-первых, вследствие прямого ингибирования генной транскрипции ПТГ за счет связывания с VDR паращитовидных желез, во-вторых, в результате непрямого ингибирования секреции ПТГ за счет повышения концентрации Са в плазме крови [14–23];
• уменьшение резорбции и увеличение образования костной ткани за счет снижения содержания ПТГ и влияния на Са и фосфатный гомеостаз [24–26].

Данные об эффектах кальцитриола, полученные в ходе рандомизированных проспективных клинических исследований, существенно разнятся. В одних исследованиях показано существенное влияние кальцитриола (1α,25(ОН)₂D₃) на прирост МПК при постменопаузальном остеопорозе [21, 23, 26], в других — подобные эффекты не получены [27], что, возможно, связано с использованием более низких доз препарата. Наряду с этим 3-летнее проспективное многоцентровое исследование с участием 622 женщин с компрессионными переломами позвонков обнаружило, что лечение кальцитриолом (1α,25(ОН)₂D₃) приводит к снижению частоты новых вертебральных переломов [28].

Особенностью препаратов витамина D является их хорошая переносимость. Прием добавок обычного витамина D и Са пожилыми пациентами, с недостаточностью природного витамина D и сопутствующими низкими уровнями субстрата 25OHD₃, в большинстве случаев достаточен, чтобы преодолеть клиническую или даже субклиническую остеомаляцию. По данным некоторых исследований, у пациентов с дефицитом природного витамина D и низким потреблением Са добавки витамина уменьшают выраженность остеопороза и частоту невертебральных переломов [17, 29]. Между тем применение обычного витамина D в физиологических суточных дозах 400–3000 МЕ (или 15 мкг 25OHD₃) не всегда эффективно при терапии остеопороза [21, 30]. Более того, у лиц пожилого возраста коррекция нарушений синтеза, рецепции и активности кальцитриола требует назначения витамина D в дозах, существенно превышающих не только физиологические, но и фармакологические, что может привести к интоксикации витамином D вследствие его длительной задержки в мягких тканях.

В исследовании с применением предшественника D-гормона — альфакальцидола, по сравнению с нативным витамином D₃ в сочетании с препаратами Са, выявлено увеличение МПК и уменьшение частоты переломов позвонков [21, 24, 31].

Костные эффекты и безопасность применения 1 мкг/сут альфакальцидола (Альфа Д₃-Тева®) и комбинации витамина D 880 МЕ/сут и Са карбоната 1000 мг/сут, в терапии пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и отсутствием дефицита витамина D в плазме крови, оценены в многоцентровом рандомизированном сравнительном исследовании. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших альфакальцидол, произошло увеличение МПК поясничного отдела позвоночника (от исходного уровня) на 2,33%, а через 18 месяцев — на 2,87% (р TRANCE) в стромальных клетках костного мозга), на фоне приема больших доз 1α,25(ОН)₂D₃ противоречит данным, полученным in vivo, свидетельствующим, что в дозах, не приводящих к развитию гиперкальциемии, активный метаболит витамина D₃ повышает костную массу, как минимум, за счет подавления костной резорбции [14. 15, 36–38]. Принимая во внимание, что протективные эффекты альфакальцидола на кость наблюдаются при постоянных уровнях ПТГ, разумно допустить, что активный метаболит витамина D₃ ингибирует костную резорбцию независимо от супрессии ПТГ. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования, которые прольют свет на механизмы, с помощью которых активный метаболит витамина D₃ тормозит резорбцию костей [34, 35].

Получены клинические данные об эффективности альфакальцидола в аспекте увеличения мышечной силы [24] и снижения частоты переломов позвонков и шейки бедра на 50–70%, уменьшения интенсивности боли в спине по сравнению с нативным витамином D [33].

Оценка относительного риска падений у женщин в постменопаузе, получавших витамин D, показала незначительный положительный эффект холекальциферола на снижение риска падений 0,92 (95% ДИ 0,75–1,12). Между тем различий с теми пациентами, которые не получали добавку витамина D, получено не было. Рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование, включившее 9440 проживающих дома пожилых женщин и мужчин в возрасте старше 75 лет, показало, что ежегодное внутримышечное введение 300 000 МЕ витамина D в течение 3 лет не в состоянии уменьшить падения и, соответственно, риск переломов бедра и непозвоночных переломов. Ежедневный пероральный прием нативного витамина D (800 МЕ) и/или кальция (1 г) в группе из 5292 женщин (85%) и мужчин в возрасте 70 лет и старше с установленным ОП и последующим наблюдением в течение 24 и 62 месяцев также не подтвердил снижения риска падений и переломов позвонков и шейки бедра [9, 22, 29, 39, 40, 41].

Наряду с этим, сравнительный мета­анализ эффективности двух режимов терапии — альфакальцидолом и нативным витамином D (14 исследований с общим количеством пациентов 21 268) показал статистически значимое снижение абсолютного риска падений в 3,5 раза на терапии активными метаболитами по сравнению с препаратами витамина D 0,79 (95% ДИ 0,64–0,96) против 0,94 (95% ДИ 0,87–1,01) (р = 0,049). Причем число больных, которых необходимо было пролечить, чтобы предупредить 1 падение, для альфакальцидола составило 12, а для витамина D — 52 [41].

Таким образом, альфакальцидол (Альфа Д₃-Тева®) не только эффективно повышает МПК, улучшает качество костной ткани, но и улучшает нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, а также координацию движений, что в итоге снижает тенденцию к падениям, а значит, и риск переломов.

Литература

М. И. Шупина 1 , кандидат медицинских наук
Г. И. Нечаева, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Альфа Д3, гиперкальциемия, альфакальцидол, перелом, osteoporosis, fracture, alphacalcidol, bone mineral density, hypercalcemia

Остеопороз – распространенное хроническое заболевание, характеризующееся снижением массы кости и ухудшением ее качества, что приводит к повышенной хрупкости костей и переломам при небольших травмах. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, остеопороз и ассоциированные с ним переломы представляют серьезную проблему для здравоохранения страны. Так, самый тяжелый остеопоротический перелом – перелом проксимального отдела бедренной кости в течение года развивается у двух россиян из 1000 в возрасте 50 лет и старше. Согласно прогнозу, к 2035 г. его частота может возрасти на 136% у мужчин и на 143% у женщин [1].

Поскольку с возрастом ухудшается состояние костной ткани и соответственно увеличивается риск падений [2], подход к лечению остеопороза должен быть комплексным и включать помимо медикаментозного лечения, направленного на повышение минеральной плотности (МПК) и качества кости, разнообразные способы предупреждения падений. Имеющиеся в арсенале клинициста современные средства лечения остеопороза, такие как антирезорбенты и анаболики, не влияют на риск падений. Именно поэтому неотъемлемой частью профилактики и лечения остеопороза должно стать применение витамина D₃, который будет сопровождать любой препарат патогенетического действия [3].

Витамин D₃ (колекальциферол) синтезируется в коже под действием UVB-лучей либо поступает с пищей. Время его циркуляции в крови ограниченно: он достаточно быстро поступает в жировую ткань или печень, где может продолжительное время находиться в неактивной форме. Для превращения в активную субстанцию колекальциферол должен пройти два этапа гидроксилирования – 25-гидроксилирование в печени, 1-альфа-гидроксилирование ферментом CYP27B1 в почках. Конечным продуктом метаболизма является активная форма витамина D – 1-альфа,25-дигидроксивитамин D₃ (1,25(ОН)₂D₃) – стероидный гормон, играющий ключевую роль в кальциевом гомеостазе. Он стимулирует абсорбцию кальция стенками кишечника и костную резорбцию, после чего кальций выходит в кровеносное русло в ответ на гипокальциемию.

Активные метаболиты

Повышенный интерес к метаболизму витамина D₃ и понимание его роли в состоянии костной ткани и других систем способствовали появлению за последние десятилетия значительного количества пролекарств, являющихся синтетическими аналогами витамина D₃ и требующих одного этапа гидроксилирования, чтобы стать биологически активными. Обычно в клинической практике применяются кальцитриол и альфакальцидол. Использование этих препаратов позволяет миновать второй этап активации витамина D₃ – 1-альфа-гидроксилирование в почках, что особенно важно при лечении больных старше 45 лет и тех, кто страдает хроническими заболеваниями почек, у кого до внедрения в практику этих препаратов развивалась почечная остеодистрофия, вызванная нарушением метаболизма витамина D₃. Оба препарата повышают абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике и реабсорбцию кальция в почках, улучшая тем самым МПК. Это предопределило использование активных метаболитов для лечения заболеваний костной ткани, не связанных с нарушением функции почек, в частности первичного и вторичного остеопороза.

Сравнительный анализ кальцитриола и альфакальцидола

Суммарная оценка эффективности активных метаболитов витамина D представлена в систематических обзорах Кохрановской библиотеки и в нескольких метаанализах. Если в первых исследованиях сравнивали действие активных метаболитов с действием плацебо или кальция, то в по­следнее время эффективность активных метаболитов и нативного витамина D. Прием активных метаболитов витамина D снижал риск позвоночных переломов в два раза, а применение в течение трех лет снижало риск периферических переломов, кроме перелома проксимального отдела бедра [4]. В связи с этим часто при проведении метаанализов исследования обоих метаболитов объединяют.

Кальцитриол – синтетический препарат, по сути идентичный самому активному метаболиту витамина D – 1,25-дигидрохолекальциферолу. В 2010 г. опубликован систематический обзор 23 исследований использования кальцитриола для лечения остеопороза и предупреждения переломов [5]. Как показали результаты исследований, препарат эффективно снижает уровень паратгормона (ПТГ), маркеров костной резорбции (NTX) и повышает концентрацию маркеров костеобразования (остеокальцина). Для достижения этих эффектов достаточно четырех недель приема кальцитриола. Авторы обзора отмечают недостаточное количество исследований, посвященных влиянию приема препарата на увеличение костной массы и снижение риска переломов. Большинство работ проведено с участием незначительного числа пациентов и продолжалось от одного года до трех лет. Тем не менее в 11 исследованиях из 19 было продемонстрировано повышение МПК на 1–3% в год, а в пяти публикациях из десяти удалось показать влияние кальцитриола на снижение риска переломов. Интересно, что комбинированный прием ален­дроната и кальцитриола и заместительная гормональная терапия с кальцитриолом были эффективнее монотерапии любым из этих препаратов.

Широкому применению кальцитриола в клинической практике мешает высокий риск развития гиперкальциемии (до 40%). Препарат связывается с рецепторами 1,25(ОН)₂D₃ в кишечнике сразу после приема, происходит быстрая абсорбция кальция, а следовательно, повышается риск острой гиперкальциемии. Последняя обычно наблюдается, если кальцитриол принимается два раза в сутки. В то же время при интермиттирующем режиме (три дня подряд в неделю или один раз в неделю) гиперкальциемия отмечается реже [5].

Альфакальцидол – синтетический аналог кальцитриола, отличающийся от по­следнего только отсутствием гидроксильной группы в положении 25. Фармакологическое действие альфакальцидола обусловлено его трансформацией в кальцитриол. В отличие от кальцитриола альфакальцидол в кишечнике находится в неактивной форме и становится активным только после биотрансформации в печени или непосредственно в костях. Это приводит к более низким концентрациям 1,25(OH)₂D₃, чем при приеме кальцидола. Поскольку альфакальцидол дольше задерживается в костях, он ассоциируется с меньшим риском гиперкальциемии, следовательно, препарат безопаснее кальцитриола. Этим и определяется более широкое его использование в клинической практике. Альфакальцидол дозозависимо подавляет костную резорбцию (независимо от подавления секреции ПТГ), стимулирует костеобразование, повышает МПК, механическую прочность кости с особенно выраженным эффектом на кортикальную кость.

Наиболее широко в терапии используется лекарственный препарат Альфа Д₃-Тева®, международный и российский опыт применения которого позволяет рекомендовать его для профилактики и лечения различных форм остеопороза, а также для профилактики падений и переломов [7–12, 14, 15, 21]. Для лечения остеопороза препарат назначается по 0,5–1 мкг/сут, продолжительность приема определяется индивидуально, но не менее трех месяцев [7–12, 14, 15, 20, 21].

Монотерапия альфакальцидолом

В настоящее время опубликованы результаты исследований монотерапии альфакальцидолом и его комбинации с другими препаратами, свидетельствующие об эффективности препарата при различных клинических сценариях.

Были продемонстрированы преимущества альфакальцидола по сравнению с нативным витамином D в отношении повышения МПК у женщин с постменопаузальным остеопорозом. В исследовании участвовали 148 женщин в постменопаузе продолжительностью не менее пяти лет с переломом хотя бы одного позвонка или Т-критерием

Содержание

• Структурная формула
• Латинское название вещества Альфакальцидол
• Фармакологическая группа вещества Альфакальцидол
• Характеристика вещества Альфакальцидол
• Фармакология

• Применение вещества Альфакальцидол
• Противопоказания
• Ограничения к применению
• Применение при беременности и кормлении грудью
• Взаимодействие

• Передозировка
• Пути введения
• Меры предосторожности вещества Альфакальцидол
• Взаимодействия с другими действующими веществами
• Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Альфакальцидол

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Альфакальцидол

• Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
• Витамины и витаминоподобные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• E55 Недостаточность витамина D
• E72.0 Нарушения транспорта аминокислот
• E83.3.1* Гипофосфатемия
• E83.5.1* Гипокальциемия
• F10.2 Синдром алкогольной зависимости
• K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]
• K59.1 Функциональная диарея
• K72.9 Печеночная недостаточность неуточненная
• K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени
• K90 Нарушения всасывания в кишечнике
• K90.0 Целиакия
• K90.1 Тропическая спру
• M81.9 Остеопороз неуточненный
• M83.9 Остеомаляция у взрослых неуточненная
• N25.0 Почечная остеодистрофия
• O25 Недостаточность питания при беременности
• P92.9 Проблема вскармливания новорожденного неуточненная
• R17 Неуточненная желтуха
• R64 Кахексия
• Z39.1 Помощь и обследование кормящей матери

Код CAS

Характеристика вещества Альфакальцидол

Аналог витамина D₃.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в этаноле, мало и медленно растворим в подсолнечном и других растительных маслах. Не устойчив по отношению к кислороду воздуха и действию света. Молекулярная масса 400,64.

Фармакология

Восполняет дефицит витамина D₃. Играет важную роль в поддержании гомеостаза кальциевого и фосфорного обменов. Природный метаболит 1-альфа, 25-дигидроксивитамина D₃ (кальцитриол) — активной формы витамина D, образующейся из витамина D₃ в почках. Способствует всасыванию кальция и фосфатов из просвета тонкой кишки, повышает их концентрацию в крови, увеличивает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Уменьшает остеомаляцию и способствует минерализации костной ткани. Снижает содержание в крови паратиреоидного гормона. Обладает антирахитической активностью.

Восстанавливает положительный кальциевый баланс при кальциевой мальабсорбции, снижая интенсивность костной резорбции, что способствует уменьшению частоты развития переломов. При курсовом применении уменьшает костные и мышечные боли, связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшает координацию движений.

Начало действия (гиперкальциемического) — через 6 ч, длительность — до 48 ч.

После приема внутрь полностью всасывается в тонком кишечнике. С_max в плазме достигается через 8–18 ч. Т_1/2 из крови — 3 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами и транспортируется в печень, где превращается в активный метаболит — кальцитриол (1,25-дигидроксиколекальциферол). Мéньшая часть метаболизируется в костной ткани. Не метаболизируется в почках (в отличие от природного витамина D), что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках). Продукты биотрансформации выводятся почками и с желчью (примерно в одинаковом соотношении).

Применение вещества Альфакальцидол

Гипо- и авитаминоз витамина D (профилактика и лечение), а также состояния повышенной потребности организма в витамине D: остеомаляция, остеопороз, остеопатия ( в т.ч. после трансплантации почки, на фоне почечной недостаточности), неполноценное и несбалансированное питание ( в т.ч. парентеральное, вегетарианская диета), мальабсорбция, недостаточная инсоляция, гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза, семейная гипофосфатемия (витамин D-резистентный рахит), алкоголизм, печеночная недостаточность, цирроз печени; синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией); механическая желтуха, заболевания ЖКТ (глютеновая энтеропатия, персистирующая диарея, тропическая спру, болезнь Крона), быстрое похудание, беременность (особенно при никотиновой и лекарственной зависимости, многоплодная беременность), период лактации; новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, при недостаточной инсоляции.

Противопоказания

Гиперчувствительность, гиперкальциемия, гипервитаминоз D, почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией (риск метастатической кальцификации; однако терапию витамином D можно начинать, как только сывороточный уровень фосфата стабилизируется).

Ограничения к применению

Атеросклероз, туберкулез легких (активная форма), саркоидоз или другие гранулематозы, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефроуролитиаз в анамнезе, гиперфосфатемия, пожилой возраст (может способствовать развитию атеросклероза), детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментах на животных показано, что кальцитриол в дозах, в 4–15 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека, обладает тератогенным действием.

При беременности и лактации возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Гиперкальциемия у матери (связанная с длительной передозировкой витамина D во время беременности) может вызвать у плода повышение чувствительности к витамину D, подавление функции паращитовидной железы, синдром специфической эльфоподобной внешности, задержку умственного развития, аортальный стеноз.

Категория действия на плод по FDA — C.

Небольшие количества проникают в грудное молоко. В период грудного вскармливания с осторожностью применять системно в больших дозах, т.к. возможна гиперкальциемия у младенцев.

Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, особенно рожденные женщинами с темной кожей и/или получавшие недостаточную инсоляцию, имеют высокий риск возникновения дефицита витамина D.

Взаимодействие

При одновременном применении с препаратами наперстянки повышается риск развития нарушений сердечного ритма. Индукторы микросомальных ферментов печени (противосудорожные средства, в т.ч. фенитоин, барбитураты и др.) повышают метаболизм альфакальцидола, ингибиторы — снижают (возможно изменение его эффективности). Колестирамин, колестипол, сукральфат, антациды, препараты альбумина, минеральное масло — уменьшают всасывание альфакальцидола. При совместном использовании с антацидами или слабительными, содержащими магний, повышается риск развития гипералюминемии и/или гипермагниемии; при применении с тиазидными диуретиками, препаратами кальция, ЛС , содержащими витамин D и его производные — риск развития гиперкальциемии. Возможно совместное применение с эстрогенами и антирезорбтивными препаратами разных групп при лечении остеопороза.

Токсическое действие ослабляют витамин А, токоферол, аскорбиновая кислота, пантотеновая кислота, тиамин, рибофлавин. Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, глюкокортикоиды снижают эффект. Альфакальцидол увеличивает абсорбцию фосфорсодержащих ЛС и риск возникновения гиперфосфатемии.

Передозировка

Симптомы гипервитаминоза витамина D: ранние, обусловленные гиперкальциемией, — боль в костях, запор, диарея, сонливость, сухость во рту, головная боль, полидипсия, поллакиурия/никтурия, полиурия, нерегулярное сердцебиение, снижение аппетита, металлический привкус во рту, мышечная боль, тошнота или рвота, зуд, необычная усталость или слабость. Поздние симптомы гипервитаминоза D, обусловленные гиперкальциемией: боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурия, лейкоцитурия), конъюнктивит, снижение либидо, эктопическая кальцификация, повышение температуры тела, повышение давления, повышенная чувствительность глаз к свету или раздражение глаз, зуд кожи, сонливость, снижение аппетита, мышечная боль, тошнота или рвота и панкреатит (выраженная боль в области желудка), психоз (изменения психики и настроения), ринорея, снижение массы тела. Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до летального исхода (эти эффекты чаще возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей.

Лечение: отмена препарата. В ранние сроки острой передозировки — промывание желудка, прием минерального масла (способствует уменьшению всасывания и увеличению выведения с фекалиями); в тяжелых случаях может потребоваться проведение поддерживающих лечебных мероприятий — гидратации с введением инфузионных солевых растворов (форсированного диуреза), петлевых диуретиков, глюкокортикоидов, бифосфонатов, кальцитонина и гемодиализа с применением растворов с низким содержанием кальция.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Альфакальцидол

В процессе лечения необходим постоянный контроль концентрации Ca 2+ и фосфатов в крови (в начале лечения — 1–2 раза в неделю, при достижении оптимальной эффективной дозы рекомендуется контролировать содержание Ca 2+ в плазме каждые 3–5 нед , концентрацию Ca 2+ в моче — каждые 1–3 мес), а также активности ЩФ (при хронической почечной недостаточности — еженедельно). При хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии. При нормализации содержания ЩФ в плазме необходимо соответствующее снижение дозы (во избежание развития гиперкальциемии).

Риск развития гиперкальциемии зависит от таких факторов, как степень деминерализации, функция почек и доза препарата. Гиперкальциемия развивается в том случае, если дозу альфакальцидола не снижают при появлении биохимических признаков нормализации структуры кости (например при нормализации уровня ЩФ в сыворотке). Следует избегать длительной гиперкальциемии, особенно при хронической почечной недостаточности. Больным с почечной остеодистрофией альфакальцидол может назначаться в комбинации со средствами, связывающими фосфаты, с целью предотвращения гиперфосфатемии.

Раствор для инъекций следует с осторожностью применять у недоношенных новорожденных.

В случае развития гиперкальциурии прием препарата прекращают, затем назначают в уменьшенных дозах. Не следует назначать одновременно с другими ЛС , содержащими витамин D или его производные. Следует иметь в виду, что чувствительность к витамину D у разных пациентов индивидуальна и у некоторых пациентов прием даже терапевтических доз может вызвать явления гипервитаминоза. Чувствительность новорожденных к витамину D может быть различной, некоторые из них могут быть чувствительными даже к очень низким дозам. У детей, получающих витамин D в течение длительного периода времени, повышается риск возникновения задержки роста. Для профилактики гиповитаминоза D наиболее предпочтительно сбалансированное питание. В пожилом возрасте потребность в витамине D может возрастать вследствие уменьшения абсорбции витамина D, уменьшения времени инсоляции, возрастания частоты возникновения почечной недостаточности.

Джоан Ринге, профессор:

- Для начала позвольте мне поблагодарить интернет-сессию за приглашение провести данную лекцию.

Позвольте мне начать с краткого описания эпидемиологических аспектов и социально-экономической важности данной патологии.

По данным ВОЗ остеопороз входит в десятку наиболее значимых хронических заболеваний у человека. Достаточно упомянуть хотя бы то, что остеопорозные переломы случаются чаще и являются большим ущербом для здоровья, чем несколько других важных хронических заболеваний.

Остеопоротические переломы обеспечивают очень высокий процент занятости больничных коек. В результате, данное заболевание очень дорого обходится для системы здравоохранения.

Наконец, остеопороз очень часто влияет на качество жизни пациента.

Каковы основные задачи терапии остеопороза. Первая заключается в снижении риска новых переломов позвонков. Важно напомнить, что повышение минеральной плотности кости (МПК) является лишь суррогатным показателем риска переломов. Во-вторых, необходимо снизить риск переломов шейки бедра и других невертебральных (непозвоночных) переломов.

Для этого важно уменьшить риск падений, поскольку падения всегда способствуют переломам. Необходимо уменьшить боль и повысить качество жизни пациента.

На данном слайде сначала представлены варианты создания новой терапии остеопороза. Обычно мы начинаем с базовой терапии. Это означает, что мы даем пациенту рекомендации относительно избегания факторов риска. Объясняем, что можно сделать в плане питания, приема добавок кальция, витамина Д. Информируем о необходимости отказа от употребления алкоголя, никотина, кофе. Повышение физической активности. Конечно, предотвращение падений.

Вторым пунктом при диагностированном остеопорозе является энергетическая терапия, физиотерапия, медикаментозное лечение. В том числе использование апиоидов в тяжелых случаях.

Чтобы сделать данный момент еще более понятным, я покажу на левой части слайда путь метаболизма витамина Д, потребность в котором, как вы хорошо знаете, на 80% обеспечивается нашим собственным организмом за счет кожи, солнечного света, ультрафиолетового излучения. Лишь в небольшой степени за счет поступления в пище. Из жирной морской рыбы, к примеру.

Каждый день жирную морскую рыбу мы не употребляем. Данный витамин Д потом поступает в печень, где гидроксилируется в положение 25 под воздействием фермента 25-гидроксилаза. Данный процесс является неконтролируемой количественной активацией.

Но на втором этапе в почках 1-гидроксилирование строго регулируется. При наличии достаточного количества Д-гормона, а точнее, высокой сыворочной концентрации кальция, дальнейшая активация не происходит. Здесь процесс ограничивается.

У пациентов с насыщением витамином Д дальнейшее образование 1,25-гидроксилированного витамина Д уже происходить не будет.

Следующим пунктом моей презентации являются научные предпосылки и обоснования терапии названной комбинации препаратов. Применение комбинации лекарственных средств всегда целесообразно, поскольку важно наличие несходных механизмов действия разных препаратов.

В течение последних лет становится все более очевидным, что данный препарат оказывает другие плейотропные эффекты в отношении других тестировавшихся мишеней. Например, воздействует на пищеварительный тракт. В присутствии витамина Д усиливается всасывание кальция. Мышцы. Миоциты имеют рецепторы Д-гормонов.

Он воздействует на паращитовидные железы, мозг и другие ткани. В связи с разными механизмами действия рассматриваемых препаратов мы ожидаем сильный эффект в отношении угнетения костной резорбции, улучшенное воздействие на костную массу, анаболическую активность, улучшение качества жизни.

Ожидается очень важное воздействие на мышечную массу, уменьшение риска падений и, соответственно, переломов.

Мы уменьшаем резорбцию кости, стимулируем отложение костной ткани и минерализацию. Повышаем силу мышц. Воздействие на мозг улучшает функцию равновесия и когнитивную способность. Все данные эффекты способствуют улучшению качества костной ткани, прочности кости. Уменьшают частоту переломов путем снижения риска падений.

В прошлом при лечении остеопороза ролью мышц часто пренебрегали. Их большое значение для скелета, представляющееся в целом очевидным, стало общепринятым лишь последние годы. Если уменьшить мышечную массу и снизить уровень функционирования, мы уменьшим нагрузку на кость. Следовательно, потеряем костную массу, то есть получим остеопению.

Это обеспечивает нагрузку на кость и снижение риска остеопении. Одновременно снижается угроза сартапении, падений и, соответственно, переломов.

Все перечисленные моменты, конечно, подтверждаются большим количеством данных, которые я принес с собой. Для большей понятности я просто покажу вам один пример.

Рецептор витамина Д в мышцы из исследования, проведенного Bischoff-Ferrari из Швейцарии. Она исследовала изменение экспрессии данных рецепторов витамина Д в мышечной ткани с возрастом. Хорошо видно, что по мере старения количество данных рецепторов витамина Д снижается.

Это означает, что в старшем возрасте (снижение функции почек у лиц пожилого возраста происходит очень часто). Нам требуется больше витамина Д или даже обычного активного витамина Д для компенсации данного снижения экспрессии рецепторов.

На левой части слайда вы можете видеть данные ложно оперированных крыс. Прочность их костей определяли по максимальной нагрузке на четвертый поясничный позвонок. Нагрузка является нормальной для контрольных животных.

Проводились и другие исследования на животных. Однако (в виду ограниченности времени) сейчас я перехожу к клиническим данным, полученным при использовании данной комбинации у человека.

Позвольте мне вкратце начать с одного из данных более ранних опорных исследований. Четыре группы терапии, одна из которых получала только кальций 5 мг. Снижение минеральной плотности кости. Этого недостаточно. Небольшие снижения выделены красным в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости и шейном отделе.

Это было одним из опорных исследований. Теперь я перехожу к более крупным работам.

В данном контролируемом рандомизированном трехгрупповом исследовании, проводившимся в течение двух лет, приняло участие 90 пациентов. Критериями включения были:

- отсутствие вторичного остеопороза;

- отсутствие глюкокортикоид стероид индуцированного остеопороза;

- только первичный остеопороз у мужчин и женщин;

- МПК менее 3-х в поясничном отделе позвоночника и менее 2,5 в бедренной кости в целом;

- наличие одного или нескольких переломов позвонков.

Весьма важно количество падений. Мы фиксировали основные падения, случившиеся в течение трех лет перед началом исследования, а также падения во время исследования. Для сравнения данных показателей мы рассчитывали среднее количество падений в расчете на пациента в год.

Последний пункт – переломы. Данное исследование не обладало достаточной статистической достоверностью для того, чтобы говорить об изменении частоты переломов отдельных типов. Но мы объединили данные по частоте обоих типов переломов позвонков и невертебральных переломов. Выявили достоверную разницу.

Дополнительное подтверждение результатов данного исследования было получено в последующих работах. Одно важное исследование уже упоминалось. Это исследование "Alfa", проведенное в Берлинском университете доктором Фельсинбергом.

Другое отличие заключалось в том, что в исследовании "Alfa" было две подгруппы. У них были остеопенические пациенты, то есть с показателем выше порогового остеопороза и МПК, и остеопоротические женщины с высоким риском падений.

Исследование проводилось по рандомизированной, плацебо контролируемой, договорной, двойной, слепой, проспективной схеме на протяжении трех лет. Для участия в исследовании было набрано 278 женщин.

Здесь некоторые результаты данного исследования. Они изменяли МПК не в поясничном отделе позвоночника, но в большеберцовой кости с помощью количественной компьютерной томографии.

Последней конечной точкой в данном исследовании также были переломы. В группе остеопенических больных было недостаточным. Оценить данный показатель представлялось возможным лишь в подгруппе пациентов с остеопорозом.

Последнее исследование также было проведено в Германии. Это было постмаркетинговое исследование. Я был руководителем данной работы. Исследование проводилось по открытой обсервационной трехмесячной схеме. С помощью 818-ти врачей из разных частей страны было набрано 2579 пациентов пожилого возраста с повышенным риском падений и переломов. Средний возраст пациентов – 80% женщин, 20% мужчины – составил 74,1 года.

Брали образец крови для определения ряда лабораторных показателей метаболизма фосфата кальция. Еще мы оценивали мышечную силу и уровень функции равновесия и болей в спине. Нашими основными конечными точками были два теста. Так называемые "Chair Rising Test" и "Timed Up and Go Test".

В начале исследования с данным тестом справлялись лишь 26% пациентов. Через 3 месяца их количество достоверно увеличилось. Выполнить данное упражнение за 10 секунд могло уже 63% участников.

Мы наблюдали очень сходную ситуацию. Вначале с тестом за требуемое время справлялся лишь 31% пациентов. Но после трех месяцев лечения данный показатель повысился до 47%. Иначе говоря, количество пациентов, успешно выполняющих тест, увеличилось на 54%.

Мы также рассчитали изменение времени, требовавшегося для прохождения данных тестов во всей исследуемой популяции. Во всей популяции время выполнения "Chair Rising Test" уменьшалось на 2,3 секунды, а "Timed Up and Go Test" – на 2,4 секунды.

В данном контексте очень любопытно упомянуть хорошее исследование из США, в котором доктор Zhuk показал, что сокращение времени выполнения "Timed Up and Go Test" всего на 2 секунды соответствует снижению частоты невертебральных переломов на 24%.

Улучшение результатов данных тестов является суррогатным показателем снижения риска, особенно невертебральных переломов.