Присоединившаяся легочная инфекция при аденокарциноме

Аденокарцинома легкого - наиболее часто встречающееся злокачественное новообразование, гистологическим субстратом которого является железистые клетки бронхов и альвеол. Преимущественно страдают этим заболеванием мужчины в возрасте за шестьдесят. Особенностью аденокарциномы легкого является ее быстрое развитие. Чаще поражаются мелкие бронхи и располагается образование по периферии, поэтому аденокарциному легких называют периферическим раком.

Факторы, которые связывают с возникновением аденокарциномы достаточно разнообразны. Есть факторы, которые изменить невозможно, например, возраст, пол, среда обитания, наследственность. Но есть и факторы, которые легко можно было бы поменять:

• Курение;
• Алкоголь;
• Работа с асбестом, асфальтом, топливом повышает риск развития аденокарциномы легких;
• Прием гормональных препаратов;
• Прием канцерогенов с едой;
• Воздействие ионизирующего облучения;
• Хронические заболевания легких и др.

Данные факторы не являются прямой причиной, но согласно статистике, увеличивают риски возникновения аденокарциномы легких. Существуют три вида аденокарциномы легкого:

• Высокодифференцированная;
• Умеренно дифференцированная;
• Низкодифференцированная.

Данные виды отличаются степенью активности, выделением слизи, строением. Диагностика заболевания и лечение требуют определенной аппаратуры, умений и знаний врача. Прогноз для жизни при аденокарциноме легкого зависит от многих факторов. Для улучшения прогноза необходимо выполнение рекомендаций врача и как можно ранее начало лечение.

В Юсуповской больнице весь персонал работает на благо пациента. В больнице созданы все условия для наиболее быстрого и эффективного лечения. Юсуповская больница оснащена современным оборудованием и технологиями, а доктора постоянно повышают квалификацию и анализируют проделанную работу. Уютные палаты, обученный персонал и высокоспециализированные специалисты работают на максимально положительный результат.

Симптомы аденокарциномы легкого

В начале клинические признаки либо отсутствуют, либо неспецифичны. Пациенты чувствуют слабость, усталость, снижается работоспособность. Больные начинают терять вес, но для себя они объясняют это сниженным или полным отсутствием аппетита. Неспецифические признаки будут заметны и в общем анализе крови. Очень маленький процент больных обращаются к врачу на этом этапе. Хотя опытные врачи, опираясь на знания и собственный опыт, смогли бы заподозрить и либо исключить, либо подтвердить.

Со временем у пациента появляется кашель, загрудинная боль или дискомфорт, незначительно повышается температура тела. Многие самостоятельно назначают себе антибиотики, иногда даже нескольких групп, и лечат, как они думают, простуду. Мало того, что это не эффективно, а еще отодвигает время начала диагностики и лечения.

При обращении к специалисту во время пальпации обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы, причем нескольких анатомических групп. У пациента наблюдается одышка, а воспалительные заболевания беспокоят подозрительно часто.

Если пациент так и не обращается к врачу, то последствия безутешны. Аденокарцинома легкого очень быстро прогрессирует и при затягивании диагностики появляются симптомы, вызванные уже метастазами. Метастазирование возможно во все органы, но наиболее часто в печень, плевру, лимфатические узлы разных групп.

Лечение аденокарциномы легкого

Лечение аденокарциномы легкого довольно трудоемкий процесс. Он требует много сил как пациента, так и доктора. Чем раньше начато лечение, тем позитивней прогноз для жизни при низкодифференцированной аденокарциноме легкого в частности.

Специалисты Юсуповской больницы обращают внимание на то, что существует вакцина от аденокарциномы легких. Разработана она уже более столетия и механизм действия состоит в том, что некоторые бактерии способствуют регрессии опухоли, не оказывая пагубного влияния на здоровые клетки. Хоть и изобретение вакцины от аденокарциномы подвергалось потоку критики, но действие ее были доказаны и исследование на данный момент активно ведутся.

Методы лечения аденокарциномы легких:

• Хирургическое лечение;
• Лучевая терапия;
• Химиотерапевтическое лечение.

Хирургическое лечение может быть радикальным и симптоматическим. Иногда операция проводится как паллиативная мера. Данный вид лечения требует предоперационной подготовки и определенного восстановительного периода.

Химиотерапия хоть и очень эффективное, но не радикальное лечение. Проводится чаще всего сочетанием нескольких препаратов и имеет массу побочных эффектов, но в борьбе с раком это меньшее из зол.

Очень часто приходится применять несколько методов лечения, например, при аденокарциноме легкого g2 и аденокарциноме в рубце легкого.

Специалисты Юсуповской больницы тщательно следят за разработками нового метода лечения аденокарциномы легкого crispr cas9. Данная инновационная технология направлена на корректирование генов. Клетки, в которых были изменены гены, способны обнаруживать и атаковать онкоклетки. Первые исследовательские применение этого метода показало фундаментальные результаты. Разработки продолжаются, но по прогнозам методу crispr cas9 вещают большое будущее.

Прогноз для жизни при аденокарциноме легкого

Прогноз для жизни при аденокарциноме легкого зависит от стадии, степени дифференцировки, наличия метастазов, правильности лечения и др.

Без соответствующего лечения из-за агрессивности опухоли продолжительность жизни измеряется в нескольких месяцах. В то же время аденокарцинома легкого первой стадии при адекватном лечении дает стопроцентную выживаемость. Согласно статистическим данным средняя выживаемость при аденокарциноме легких около 5 лет, хотя известны и случаи десятилетней выживаемости и более.

Существенно влияет на прогноз наличие неблагоприятных факторов, таких как анорексия, тяжелая сопутствующая патология, пожилой возраст. Прогноз при аденокарциноме легкого с метастазом в аорте, печени, костях и др. тоже значительно ухудшается. Конечно все зависит и от морального настроя пациента, поэтому прогнозировать нелегко.

Персонал Юсуповской больницы обучен всем особенностям ухода, специалисты следят за новинками в лечении и усовершенствуют известные методики, самое новое оборудование авторитетных разработчиков и все силы направлены на как можно эффективное лечение.

[youtube.player]

Немелкоклеточный рак лёгких разделяется на плоскоклеточный рак, недифференцированную опухоль и аденокарциному.

Аденокарцинома лёгкого – это злокачественный вид опухоли, поражающей дыхательную систему человека. Бронхопульмональный рак формирует малигнизированный железистый эпителий. Аденокарцинома – самый распространенный и агрессивный вид новообразования среди лёгочных патологий.

Опухоль поражает железистый слой бронхов и альвеол. Серого или розово-жёлтого цвета. Внутри каждого узла прозрачная жидкость. Новообразование быстро растёт, в течение 6 месяцев объём увеличивается вдвое. Периферический рак встречается чаще центрального. Диагностируется у мужчин пожилого возраста. Реже у женщин и детей.

Онкологический процесс развивается скрыто на первых стадиях.

По МКБ-10 код аденокарциномы как злокачественного новообразования лёгкого и бронхов С34.

Этиология заболевания

Точная причина возникновения опухоли неизвестна. Называют определённые факторы, влияющие на развитие рака лёгких:

• Курение – активное и пассивное. При вдыхании табачного дыма в органы дыхательной системы поступают токсичные вещества, оказывающие разрушительное влияние на клетки лёгких. Однако учёные не выявили точную связь зависимости и новообразования. Курение снижает местный иммунитет лёгких, поэтому позволяет раку распространяться в тканях.
• Облучение радиацией и ультрафиолетом. При этом в клетках тела происходят аномальные процессы, провоцирующие мутации.
• Проживание в неблагоприятной экологической обстановке. В мегаполисах и городах с развитой металлургической и угольной промышленностью лёгочные патологии встречаются гораздо чаще.
• Нездоровое питание. Фабричные полуфабрикаты, искусственно выращенная рыба и птица, жирное мясо, газированные напитки, фаст-фуд и консерванты негативно влияют на все органы и системы. В пище должны преобладать натуральные продукты и растительного происхождения.
• Издержки профессии. Люди, контактирующие с асбестом, страдают аденокарциномой из-за постоянного попадания молекул вещества в ткань лёгких.
• Вирусные и инфекционные заболевания, способные нарушать генетический код человека.
• Хронические процессы органов дыхания.
• Наследственный фактор.
• Некоторые гормональные препараты.

При аденокарциноме выделяют 4 степени развития заболевания:

• 1 стадию может представлять новообразование размером до 30 мм. Располагается в одном сегментарном бронхе. Метастазы отсутствуют. Прогноз на жизнь положительный после удаления опухоли с поражённой частью лёгкого.
• 2 стадия характеризуется злокачественным узлом до 60 мм. Поражён один сегментарный бронх. Раковый процесс не провоцирует возникновение симптомов. В бронхопульмональных лимфоузлах могут встречаться вторичные очаги. При своевременно начатом лечении человек имеет высокий шанс на выздоровление.
• При аденокарциноме 3 стадии опухоль разрастается по всей доле лёгкого и проникает в лимфоузлы. Размер превышает 6 см. Заболевание проявляет первые симптомы. Лечение не приносит желаемых результатов. Пациент проживёт не больше 5 лет. Это связано с метастазами в жизненно необходимых органах и системах.
• Для 4 стадии характерны поражения двух лёгких. Рак стремительно выходит за пределы органа, поражая соседние ткани. Возникает плеврит онкологического типа. Метастазы проникают в головной мозг, в кости и остальные органы тела. Процент выживших сводится к 0. Пациент может умереть в любое время.

Разновидность аденокарциномы по степени злокачественности:

• Высокодифференцированная опухоль проявляется быстрым делением аномальных клеток, вырабатывающих слизь в большом количестве. Форма рака характерна для ацинарного и папиллярного типа новообразований.
• Умеренно дифференцированная патология представлена нарушением функционирования клеток, продуцирующих слизь. Её создается в 2 раза меньше.
• Низкодифференцированная опухоль прорастает в строму. Половину опухоли представляет солидная клетка, вторую половину – слизеобразующая.

Виды лёгочной опухоли:

• Бронхиолоальвеолярный рак. В патологический процесс вовлечены бронхи и альвеолы. Схож с доброкачественными заболеваниями лёгких, к примеру, склерозирующей гемангиомой. Гистологический анализ определяет точную дифференцировку очага.
• Муцинозная опухоль. Встречается редко. Отсутствуют контуры новообразования. В его теле содержатся кисты со слизью (муцины). Цвет светло-серый.
• Периферический вид опухоли длительно не провоцирует возникновение симптомов. Обычно новообразование множественного строения. При распространении рака на бронхиальное дерево человек отмечает одышку и повышенную утомляемость. На терминальной стадии возникает мокрый кашель.
• Папиллярная аденокарцинома формирует сосочки и бугорки в трубчатых и железистых комплексах. Имеет высокую дифференцировку.
• Инвазивная микропапиллярная аденокарцинома отличается агрессивным течением и активным метастазированием в регионарные лимфатические узлы.

При обнаружении метастазов прогноз на жизнь больного снижается. Уже на второй стадии начинается активный рост вторичных очагов в регионарных лимфоузлах. К третьей стадии в злокачественный процесс вовлекается вся лимфатическая система. Для четвёртой стадии характерны очаги в головном мозге, что является главной причиной летального исхода.

Терминальная стадия заболевания и поражение двух лёгких исключают возможность тотальной резекции опухоли. Удалению подлежит одна доля органа, вторую лечат с помощью комплексной терапии.

Клиническая картина

На начальном этапе симптомы слабовыраженные или отсутствуют, часто принимаются за другие заболевания.

• Необоснованная слабость;
• Утомляемость;
• Отвращение к пище;
• Лёгкая анемия;
• Потеря веса.

Зачастую пациенты не обращаются в больницу с данными симптомами. Аденокарцинома лёгкого развивается и поражает больше клеток тканей органа. Возникают следующие признаки болезни:

• Мокрый кашель с выделением слизи (мокроты);
• Боль в грудной клетке, усиливающаяся при кашле;
• Повышенная температура тела плохо поддаётся лечению нестероидными противовоспалительными средствами;
• Отмечается увеличение подчелюстных и подмышечных лимфатических узлов;
• Одышка в состоянии покоя и при минимальных телодвижениях;
• Воспалительные заболевания органов дыхания, не поддающиеся классическому лечению;
• Больной приобретает все признаки кислородного голодания.

Вторичные очаги вызывают симптомы, характерные для поражённого органа.

Диагностические исследования патологии

Лечением заболевания занимается пульмонолог и онколог. Для определения диагноза назначается ряд лабораторных и инструментальных исследований:

1. Общий анализ крови и мочи позволяет отследить наличие воспалительного процесса в организме. Особенно важен показатель СОЭ.
2. Микроскопическое исследование мокроты определяет наличие раковых клеток и позволяет отличить их от прочих патологических процессов в тканях лёгких.
3. Рентген грудной клетки показывает наличие новообразования в органе.
4. С помощью компьютерной томографии (КТ) оценивают локализацию опухоли, её способ кровоснабжения, размер и наличие метастазов в других отделах тела.
5. При бронхоскопическом исследовании врач оценивает состояние лёгких, проводит забор биоптата для изучения.
6. Сонография определяет область поражения организма злокачественным процессом.
7. Гистология опухолевой ткани выясняет природу новообразования. Завершающее исследование для постановки диагноза.

Лечебная тактика

Подход к лечению аденокарциномы лёгкого выбирают после получения всех результатов диагностики. Для достижения ремиссии назначают комплекс лечебных мероприятий:

1. На начальных стадиях рака рекомендовано оперативное вмешательство. Удаляется опухоль и прилежащие ткани. Обычно это часть органа или целое лёгкое. Существует ряд противопоказаний, к примеру, заболевания сердца и сосудов, не позволяющие введение наркоза. Проведение операции на терминальной стадии заболевания нецелесообразно ввиду обширного поражения лёгких и распространения метастазов.
2. После операции назначают курс лучевой и химиотерапии:

• Лучевая терапия актуальна до и после проведения резекции опухоли. Вначале она способствует уменьшению объёма новообразования. Затем положительно влияет на заживление рубца, снимает болевой синдром и убивает оставшиеся клетки рака.
• Химиотерапия обычно вводится внутривенно. Препарат разносится по кровотоку во все отделы организма, останавливает деление атипичных клеток и прекращает рост метастазов. Лечение циклично, потому что при химиотерапии часто возникают побочные эффекты.

1. Брахитерапия позволяет радиации точечно действовать на злокачественный очаг. Элемент помещен в капсулу, не наносит вреда соседним тканям.
2. Таргетная терапия направлена на целевое удаление молекул рака, при этом не повреждаются другие клетки. Возможно сочетание с иными методами.

Если оперативное вмешательство невозможно, пациенту назначают паллиативное лечение для устранения симптомов заболевания и продления жизни. Оно включает приём химиотерапевтических препаратов и облучение.

Народных методов лечения для борьбы с онкологией не существует! Пациенты, откладывающие традиционное лечение на длительный срок, подвергаются смертельной опасности.

Послеоперационный период включает наблюдение за состоянием рубца и жизненными показателями пациента: температура тела, давление, анализы крови. Возможны осложнения, к примеру, нагноение раны, отклонения в работе сердца и органов ЖКТ, заражение крови. Важна психологическая консультация и недопущение депрессивного расстройства больного. Оптимистически настроенные пациенты имеют больше шансов на выздоровление.

[youtube.player]

Диагнозы

Материалы

Клинический случай отчеты и комментарии

Может ли ингибитор EGFR (рецепторов эпидермального фактора роста) увеличить иммуномодулирующий эффект стандартизированных растительных экстрактов (лектина омелы и арабиноксилана) с клинической пользой? Клинический случай лечения пациентки с аденокарциномой легких

Tibor Hajto*, Anna Horvath, Lilla Baranyai, Monika Kuzma and Pal Perjesi

Институт фармацевтической химии, медицинский университет г. Печ, Венгрия.

Аннотация

Справочная информация: хорошо известно, что раковые клетки характеризуются утратой или снижением регуляции молекул HLA-класс-I, которые необратимы и непоправимы. Это приводит к полной невозможности T-клеток лизировать клетки опухоли. Следовательно, большее внимание нужно уделять эффекторным клеткам врожденной иммунной системы, которые способны убить опухолевые клетки, лишенные комплексов MHC . Однако параллельно с ростом опухоли возрастает и ингибирование опухолью клеток Типа 1, в результате чего активность клеток врожденного иммунитета снижается. Среди других причин опухоль-ассоциированной дисрегуляции в этом также могут играть важную роль сигнальные EGF.

Материалы и методы: У 74-летней пациентки с неоперабельной аденокарциномой легких было отмечено прогрессирование заболевания после четырех циклов Карбоплатина и Паклитаксела. Вторая линия лечения включала 75 мг/сут Эрлотиниб (Terceva) и проводилась в течение семи месяцев. Терапия этим ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) проводилась в сочетании с лечением два раза в неделю стандартизированными растительными иммуномодуляторами – 0.75 НГ/кг лектина омелы и 0,45 мг/кг арабиноксилана, содержащими молекулярные структуры ПАМП (Патоген-Ассоциированные Молекулярные Паттерны), которые способны стимулировать клетки врожденной иммунной системы Тип-1.

Результаты: После курса химиотерапии до начала второй линии терапии пациентка находилась в терминальной фазе болезни, требующей интенсивного лечения. У нее были выявлены множественные метастазы в печени, лимфатических узлах и плевре. После лечения Эрлотинибом и иммуномодуляторами в течение семи месяцев была достигнута почти полная ремиссия (complect remission, CR), зафиксированная на КТ, и качество ее жизни было отличным.

Вывод: Данный клинический случай может поддерживать гипотезу о том, что с помощью синергического действия ингибиторов EGFR и иммуномодуляторов, активирующих клетки иммунной системы Тип 1, можно подавлять рост опухоли. Чтобы окончательно прояснить этот вопрос, необходимы дальнейшие клинические исследования.

Введение

Поскольку в течение длительного периода времени часто отмечалось повышение естественной цитотоксичности в периферической крови пациентов с опухолями, это может быть одним из факторов, способствующих снижению риска заболеваний [1].

Способность раковых клеток уклоняться от иммунобиологического контроля, осуществляемого высокоспецифичными Т-лимфоцитами, указывает на опухоль (онкоген)- клеточную индуцированную дизрегуляцию.

Действительно, было обнаружено, что в ректальных опухолях отмечается выраженное снижение экспрессии молекул HLA-класс-I , которое ассоциировалось с ухудшением общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования болезни [2].

Также документально подтверждено, что раковые клетки различных других человеческих опухолей характеризуются утратой или снижением экспрессии молекул HLA-класс-I [3].

Различные эпигенетические изменения (например, дизрегуляция экспрессии генома в процессе записи, стирания или чтения) могут быть ответственны за это изменение [4].

Несмотря на то, что инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) являются, в основном, цитотоксическими Т-лимфоцитами, только малая доля злокачественных клеток реагирует на CD8+ Т клетки, так как они могут разрушить только HLA-класс-I-позитивные опухолевые клетки, экспрессирующие специфические опухоль-ассоциированные антигены.

Эти генетические нарушения регуляции, связанные с количественным и качественным изменения класса антигенов HLA-I, необратимы. Поэтому клетки опухоли не способны восстанавливать экспрессию HLA-I антигенов, и в последствии они могут полностью избежать лизиса Т –клетками [4].

Отсутствие самораспознавания делает раковые клетки нечувствительными к Т-эффекторам и переносит упор на механизмы врожденной иммунной системы, способные убивать опухолевые клетки, лишенные комплексов MHC и имеющие более обратимые механизмы уклонения по сравнению с адаптивной системой. В опухоль-ассоциированной регуляции нарушенный баланс врожденной иммунной системы может играть важную роль.

Как известно, эффекторные клетки врожденной иммунной системы дифференцируются в двух направлениях. Макрофаги Тип-1 (М1) и происходящие из моноцитов Тип-1 дендритные клетки (СО1) продуцируют провоспалительные цитокины, IL-12 и активируют цитотоксические клетки-эффекторы (такие как НК и НКТ), которые являются мощными ингибиторами опухолевого роста. Тем не менее, они неполноценны в опухоли пациента.

Доступная информация позволяет предположить, что опухоль-ассоциированные макрофаги относятся к прототипам популяции М2 [5,6]. М2- макрофаги и предшественники плазмоцитов, происходящие из дендритных DC2 клеток, вырабатывают IL-4 и IL-10, которые облегчают выработку TH2-клеток и ингибируют TH1-клетки и клетки естественной иммунной системы Тип-1 [6].

М2 макрофаги и CD2 дендритные клеток индуцируют воспаление, что приводит к повышению пролиферации клеток и выработке клеток роста, но не клеток-убийц иммунной системы.

Большего внимания заслуживает то обстоятельство, что содержание моноцитов М2 в периферической крови онкобольного может быть увеличено до 40% и более, в то время как у здоровых людей их содержится в среднем только 10% [6].

Как уже отмечалось, доминирование M2 и CD2 клеток в опухоли пациента может привести к повышенному продуцированию факторов роста, которые также способствуют регулировке клеток естественного иммунитета Тип-1.

Действительно, было показано, что EGF способен ингибировать цитотоксичность НК в отношении раковых клеток, снижая экспрессию NKG2D-лиганд: UL-16 связывающих белков (ULBP1 и ULBP2) или MICA и MICB на мембранах клеточных опухолей [7,8].

В данной статье представлен клинический случай, позволяющий предположить синергетический эффект на стимуляцию клеток естественного иммунитета Тип-1 при использовании комбинации ингибитора РEGF (Тарцева) и стандартизированных растительных иммуномодуляторов (арабиноксилана в форме BioBran и лектина омелы в форме экстрактп омелы). Достижение полной ремиссии у больной с аденокарциномой легких может открыть новые перспективы комбинационного лечения в терапии опухолей.

Материал и методы

IscadorRis – это ферментированный водный растительный экстракт омелы, изготавливаемый и поставляемый компанией Weleda AG (СН-4144 Арлесхайм, Швейцария).

Сахар-связывающая активность лектинов доступного в продаже экстракта омелы (IscadorR М spec 5 мг) оценивалась в научно-исследовательской лаборатории фармацевтико-химического факультета Медицинского университета города Печ.

Определение уровня связывания сахаров лектинами из экстракта омелы (ML) проводилось по оптимизированной методике ELLA, опубликованной ранее [9]. Стандартизированные ME представлены в виде колоколообразной кривой отношения доза-ответ, при этом с помощью здоровых добровольцев была установлена наиболее эффективная доза гликопротеидов – 0.5 - 1.0 НГ/кг. Для иммунологически оптимального эффекта подкожные инъекции проводились дважды в неделю.

Второй используемый в комплексном лечении больных иммуномодулирующий препарат – BioBran/MGN-3, изготавливаемый и поставляемый фармацевтической компанией Daiwa Pharmaceutical Co, Ltd, Токио, Япония. BioBran/MGN-3, состоит из денатурированной гемицеллюлозы. Его получают из гемицеллюлозы рисовых отрубей в процессе реакции с несколькими углеводно-гидролизующими ферментами грибов шиитаке.

BioBran/MGN-3 стандартизирован по основному химическому компоненту: арабиноксилану с сахарами ксилозой (в основной цепи) и полимером арабинозы (в боковой цепи). Представленным в отчете пациентам BioBran/MGN-3 давали перорально в дозах 45мг/кг два раза в неделю параллельно с терапией оптимизированными дозами лектинов экстракта омелы.

Эрлотиниб (Тарцева) является ингибитором тирозинкиназы РEGF. Таблетки с пленочным покрытием Тарцева обычно применяются в суточной дозе 150 мг. Опыт клинического применения в большинстве случаев связан с лечением пациентов с распространенным НМРЛ. Из-за появления некоторых побочных эффектов пациентке давали лекарство в суточной дозе 75 мг пять раз в неделю.

Комитет по этике

Комитет по этике предложил вести наблюдение и публиковать личные отчеты пациентки, пролеченной экстрактом омелы (ME), стандартизированным по уровню активности лектина. Пациентка дала информированное согласие на обработку и публикацию ее данных. По мнению комитета по этике, этот клинический случай может стимулировать интерес и для других исследовательских групп.

Результаты

У 74-летней пациентки (женщины) аденокарцинома средней и нижней доли правого легкого была впервые диагностирована в феврале 2015 года. В марте 2015 года была проведена торакотомия и найдено неоперабельное распространение. В это же время на КТ и при гистологическом исследовании были обнаружены метастазы в печени, лимфатических узлах и плевре (T4N2M1) . С апреля 2015 года по июнь 2015 проведено лечение, включавшее четыре цикла Карбоплатина (110 мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2). В июле 2015 года с помощью КТ было установлено дальнейшее прогрессирование, пациентка находилась в терминальной стадии заболевания, и ее состояние требовало интенсивной медицинской помощи.

Молекулярно-генетические исследования клеток ее опухоли показали в 19-ом экзоне гена EGFR 47-S752 del мутации в соотношении 23%. Поэтому в июле 2015 года химиотерапии была прекращена и начата терапия второй линии эрлотинибом (Тарцева). Из-за серьезных побочных эффектов (сыпь и понос), таблетки Тарцева пациентке давали в ограниченных дозах – 75 мг/день пять раз в неделю.

Помимо лечения Эрлотинибом проводилась иммуномодулирующая терапия с использованием стандартизированных растительных экстрактов. Больная 2 раза в неделю получала 0.75 НГ/кг лектина омелы в форме стандартизированного экстракта омелы и 45 мг/ кг арабиноксилана в форме стандартизированного препарата BioBran/МГН-3.

Начало этой комбинационной терапии сопровождалось появлением аномального побочного эффекта:

Без Тарцева при приеме иммуномодуляторов обычно отмечалось лишь незначительное повышение температуры тела.

При комбинации экстрактов растений с Эрлотинибом у больной была отмечен подъем температуры до 39.5°C, что, предположительно, произошло вследствие синергетического действия препаратов на клетки иммунной системы Тип-1.

Поэтому в дальнейшем в дни иммуномодулирующей терапии (два раза в неделю) Эрлотиниб пациентке не давали.

В октябре 2015 года после семи месяцев лечения по результатам КТ была установлена почти полная ремиссия (complect remission, CR) первичной опухоли и полная ремиссия (CR) всех метастазов (рис. 1 и 2). Качество жизни пациентки сейчас отличное, трудоспособность 100%.

Рис. 1. Исследования КТ легких у пациентки с неоперабельной аденокарциномой на границе средней и нижней правой долей, которые сопровождались обширными ателектазами: 1/А. перед курсом химиотерапии; 1/B. после четырех циклов Карбоплатина (110 мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2); 1/С. Через семь месяцев после комбинированного лечения Эрлотинибом (75 мг пять раз в неделю) и стандартизированными растительными иммуномодуляторами, получаемыми в форме 0.75 НГ/кг лектина омелы и 45 мг/кг арабиноксилана.

Рис. 2. КТ-Исследование метастазов печени у пациентки с неоперабельной аденокарциномой: 2/ А. перед курсом химиотерапии; 2/B. после четырех циклов Карбоплатина (110мг/м2) и Паклитаксела (90 мг/м2); 2/С. Через семь месяцев после комплексного лечения Эрлотинибом (75 мг пять раз в неделю) и стандартизированными растительными иммуномодуляторами, получаемыми в форме 0.75НГ/кг лектина омелы и 45 мг/кг арабиноксилана.

Обсуждение

Экспрессия EGFR при раке легких отмечается в 40% - 80%, что делает его привлекательной мишенью для молекулярного вмешательства при этом заболевании. Эрлотиниб принадлежит к первым селективным агентам тирозинкиназы в EGFR.

Клинические исследования пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые ранее прошли курс химиотерапии, обнаружили скорость реакции на ингибитор тирозинкиназы EGFR от 8% до 15% [10,11]. Этот показатель был выше, если исследовались выборки пациентов с мутацией EGFR или другие эффектами.

В больших рандомизированных исследованиях пациентов с распространенным НМРЛ терапия Эрлотинибом была связана со значительно большей продолжительностью выживаемости без прогрессирования (2.2 и 1.8 месяцев) и общей выживаемости (6.7 и 4.7 месяца) [11,12].

Интересно, что в крупномасштабном исследовании, при котором медианы выживаемости 1466 пациентов сравнивались после химиотерапии (75 мг/м2 Docetxel каждые 3 недели) и после лечения ингибиторами РEGF (250 мг/день Гефитиниб), никаких существенных различий не было обнаружено [13].

Таким образом, полезное сочетание ингибиторов EGF со стандартизированными растительными иммуномодуляторами, имеющими патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), может открыть новые перспективы в исследовании EGF.

Стандартизированные растительные экстракты вносят в клиническую практику много плюсов: они не вызывают каких-либо побочных эффектов, они хорошо переносятся, при их приеме не наблюдается серьезных нежелательных явлений [14,15].

МГН-3/BioBran® является модифицированным препаратом арабиноксилана, полученным из рисовых отрубей. Было установлено, что он может стимулировать клетки естественной иммунной системы Тип-1, и это с большой вероятностью происходит благодаря ПАМП-подобным свойствам компонентов арабиноксилана 17. Постоянно растущее количество доказательств поддерживает предположения об опухоль-ингибирующем действии MGN3/BioBran 18. Трехлетнее рандомизированное клиническое исследование показало значительное увеличение выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой после сочетания химиотерапии с арабиноксиланом по сравнению с проведением только курса химиотерапии [18].

До сих пор стандартизированные по лектину препараты экстракта омелы не были исследованы в проспективных, рандомизированных и контролируемых клинических испытаниях. Однако заслуживают внимания предыдущие клинические случаи[19,20], касающиеся лечения пациентов с саркомой или с метастазами в печень, показавшие удивительную ремиссию под действием иммуномодулирующего лечения с применением растительных экстрактов, которые были стандартизированы по уровню содержания лектина омелы (МЛ).

Как сообщалось ранее [9], ML, экстрагированный из листьев и стеблей экстракт омелы, и арабиноксилан, мягко экстрагированный из рисовых отрубей, могут выступать в качестве патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (ПАМП-структур), которые способны связываться с соответствующими паттерн-распознающими рецепторами (ПРР) (в случае лектина - это ганглиозиды с окончаниями Neu5Ac Альфа-2-бета-6Gal 1-4GlcNAc-остатками, в случае арабиноксилана – лиганды пектинов) на мембранах фагоцитирующих клеток Типа-1 (например, макрофагов М1 или CD1 дендритных клеток).

Как известно, ПАМП-ПРР комплексы на мембранах фагоцитирующих клеток Типа-1 генерируют провоспалительные цитокины и IL-12, активируя цитотоксические эффекторные клетки, такие как натуральные киллеры (NK) и NK-T клетки, которые являются мощными ингибиторами опухолевого роста [5,6,21-24].

Поскольку NK-клетки постоянно присутствуют в периферической крови, они очень подходят для контроля уровня активации клеточных каскадов Тип-1 в иммунной системе. Контроль NK клеток в периферической крови показал, что эффективность лектина омелы синергетически возрастает при его сочетании с арабиноксиланом [25].

EGF-сигнализация часто дизрегулируется при различных формах рака. Онкогенные сигнальные белки репрограммируют метаболизм раковых клеток, чтобы увеличить выработку метаболитов гликолиза, способствующих росту опухоли. Было показано, что сигнальные EGF способствуют усилению гликолиза, что приводит к накоплению метаболических интермедиатов [26]. Один из этих полупродуктов, фруктоза 1.6 бифосфат, непосредственно связывается с EGFR и усиливает его активность.

Даный клинический случай свидетельствует о том, что улучшение регуляции EGFR-активируемой сигнализации и параллельное улучшение дизрегуляции в иммунной системе может открыть новые перспективы исследования опухолей. Могут ли полярность иммунной системы и полярность нейроэндокринной системы быть связаны друг с другом сильнее, чем это предполагалось до сих пор? Мы должны научиться модулировать объединенные регуляторные оси этих систем.

Благодарности

Авторы выражают благодарность г-жа Корнелия Ван ден Берг (ее гранты использованы для поддержки данного исследования).

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют, что нет конкурирующих или других противоречащих интересов в отношении этого исследования.

[youtube.player]