Производное нитроимидазола для лечения анаэробной инфекции

Нитроимидазолы - синтетические АМП с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы - метронидазол - был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, секнидазол и др., в том числе препарат для местного применения тернидазол.

Механизм действия

Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

Спектр активности

Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов - как грамотрицательных, так и грамположительных: бактероидов (включая B.fragilis), клостридий (включая C.difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis. Устойчивым является P.acnes.

К нитроимидазолам чувствительны простейшие (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori.

Фармакокинетика

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Метронидазол хорошо всасывается при интравагинальном введении в виде таблеток. Пиковые концентрации в крови в этом случае составляют примерно 50% тех, которые достигаются при приеме эквивалентной дозы внутрь. При использовании вагинального геля абсорбция значительно ниже. При наружном применении метронидазол практически не всасывается. Нитроимидазолы распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком.

Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой - 60-80% принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом - до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 ч (метронидазол) до 20 ч (секнидазол); у новорожденных может возрастать. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется.

Нежелательные реакции

При системном применении

ЖКТ: неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки.

Аллергические реакции: сыпь, зуд.

Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения.

Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения.

При интравагинальном применении (дополнительно)

Мочеполовая система: зуд, жжение во влагалище или вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащенное мочеиспускание.

При наружном применении

Показания

Системно

Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации:

инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого);

инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга);

периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.

Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга).

Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (в сочетании с другими препаратами).

Местно

Противопоказания

Аллергическая реакция на нитроимидазолы.

Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями.

Беременность (I триместр).

Предупреждения

Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам.

Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте выявлены мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в I триместре беременности, во II и III триместрах их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы.

Кормление грудью. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 10-20% концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период кормления грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более.

Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы нитроимидазолов.

Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы.

Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков.

Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении.

Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта.

Лекарственные взаимодействия

Метронидазол, тинидазол и секнидазол нарушают метаболизм алкоголя и вызывают дисульфирамоподобные реакции.

Нитроимидазолы могут усиливать эффект непрямых антикоагулянтов.

Активность нитроимидазолов уменьшается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.).

Информация для пациентов

Внутрь нитроимидазолы можно принимать независимо от приема пищи. При плохой переносимости натощак рекомендуется принимать во время или после еды.

Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать следующую дозу. Соблюдать длительность терапии.

Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы.

Не употреблять алкоголь во время лечения метронидазолом, тинидазолом и секнидазолом и в течение 48 ч после их отмены.

При появлении сухости во рту можно использовать не содержащую сахара жевательную резинку или леденцы; если сухость во рту сохраняется более 2 нед, необходимо обратиться к стоматологу.

Соблюдать осторожность при головокружении.

При терапии трихомониаза необходимо лечение половых партнеров и использование презервативов.

Следует избегать попадания лекарственных форм для наружного применения в глаза.

Интравагинальные таблетки необходимо вводить глубоко во влагалище, желательно на ночь. Лечение надо начинать на 2-4-й день после менструации.

Метронидазол и тинидазол могут вызывать темное окрашивание мочи.

Таблица. Препараты группы нитроимидазолов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН	Лекформа ЛС	F (внутрь), %	Т_½, ч *	Режим дозирования	Особенности ЛС
Метронидазол	Табл. 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г; 0,5 г; 0,6 г Р-р д/ин. 5 мг/мл в амп. по 10 мл, 20 мл Р-р д/инф. 5 мг/мл во флак. и пласт. пак. Пор. лиоф. д/ин. 0,5 г и 3 г во флак. по 20 мл и 100 мл Гель 1 % в тубах по 15 г Крем 1 % в тубах по 15 г Гель вагин. 1 % в тубах по 30 г с аппл.	80	6-8	Внутрь Взрослые: 0,25 г каждые 8 ч или 0,4-0,5 г каждые 12 ч Дети: 7,5 мг/кг каждые 8 ч В/в Взрослые: 0,5 г каждые 8-12 ч Дети: 7,5 мг/кг каждые 8 ч Вводят путем медленной инфузии в течение 30-60 мин Местно Наносят на пораженные участки кожи каждые 12 ч (попеременно крем и гель) Интравагинально Взрослые: 5 г геля (1 аппл.) каждые 12 ч в течение 5 дней	Один из основных АМП для лечения анаэробных и протозойных инфекций. Применяется для эрадикации H.pylori. Вызывает темное окрашивание мочи. Местно используется при розовых угрях, себорейной экземе, периоральном дерматите (при тяжелых поражениях необходимо сочетать местное и системное лечение). Интравагинально - при бактериальном вагинозе
Орнидазол	Табл. 0,5 г	90	12-14	Внутрь Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч Дети: 25-40 мг/кг/сут в 1-2 приема	Не применяется для эрадикации H.pylori. Не вызывает дисульфирамоподобную реакцию
Секнидазол	Микрогран. 0,25 г; 0,5 г и 2,0 г в саше	80	20	Внутрь Взрослые 1,5-2,0 г однократно (трихомониаз, лямблиоз) или в течение 3-5 дней (амебиаз) Дети - 30 мг/кг/сут в 1, 2 или 3 приема, курс - в зависимости от этиологии инфекции	Разрешен в России для лечения протозойных инфекций. Активен в отношении анаэробов так же как и другие нитроимидазолы
Тинидазол	Табл. 0,3 г; 0,5 г	90	11-12	Внутрь Взрослые: 2,0 г в первый день в один прием, затем - по 1 г/сут в 1-2 приема; для профилактики - 2,0 г за 12 ч до операции Дети: 50-60 мг/кг/сут в один прием	Применяется для эрадикации H.pylori. Вызывает темное окрашивание мочи
Комбинированные препараты
Метронидазол/ хлорхинальдол	Табл. ваг. 0,25 г + 0,1 г	50 *	8 *	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 7-10 дней	Хлорхинальдол относится к производным оксихинолина для местного применения, оказывает антибактериальное и антипротозойное действие, активен в отношениинекоторых грибов. Показания: вагиниты бактериальной, трихомонадной, кандидозной и смешанной этиологии
Метронидазол/ миконазол	Табл. ваг. 0,1 г + 0,1 г	50 *	8 *	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 7-10 дней	Миконазол - противогрибковый препарат группы азолов. Показания: вагиниты трихомонадной и кандидозной этиологии.
Метронидазол/ хлоргексидин	Гель д/дес. 10 мг + 2,5 мг в 1 г в тубах по 20 г, 30 г и 50 г	НД	НД	Местно Наносят на десны каждые 12 ч	Хлоргексидин - антисептик. Применение геля для десен позволяет создавать значительно более высокие местные концентрации метронидазола, чем при приеме внутрь. Это позволяет уменьшить дозу метронидазола и снизить риск развития НР. Показания: острый и хронический гингивит, хронический периодонтит, рецидивирующий афтозный стоматит
Тернидазол/ неомицин/ нистатин/ преднизолон	Табл. ваг. 0,2 г + 0,1 г + 100 тыс. ЕД + 3 мг	НД	НД	Интравагинально Взрослые: 1 табл. на ночь в течение 10-20 дней	Препарат оказывает антибактериальное, антипротозойное, противогрибковое и противовоспалительное действие. Показания: вагиниты бактериальной, трихомонадной, кандидозной и смешанной этиологии

* Фармакокинетические параметры метронидазола. Другие компоненты практически не абсорбируются.

[youtube.player]

ЛЕКЦИЯ

ТЕМА: Синтетические противомикробные средства.

Разработана преподавателем фармакологии 1-й квалификационной категории Пасько И.В.

ПЛАН.

1. Синтетические противомикробные средства. Классификация.

2. Производные нитрофурана (нитрофурал, фуразидин, фуразолидон, нифуроксазид). Особенности спектра действия отдельных лекарственных средств. Применение, нежелательные побочные эффекты.

3. Производные нитроимидазола (метронидазол, тинидазол). Особенности спектра действия отдельных ЛС. Применение, нежелательные побочные эффекты

4. Хинолоны (нитроксолин, кислота налидиксовая, ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Особенности спектра действия отдельных лекарственных средств. Применение, нежелательные побочные эффекты.

Синтетические противомикробные средства

К этой группе относятся различные химические соединения, синтезированные позже сульфаниламидных препаратов, которые отличаются от них и антибиотиков строением, механизмом и спектром противомикробного действия. Все они имеют высокую антибактериальную активность и преобладающее влияние на возбудителей кишечных инфекций и заболеваний мочевыводящих путей, в том числе инфекций, которые трудно поддаются лечению другими противомикробными средствами.

Препараты представлены следующими химическими группами:

Нитрофураны	Нитро-имидазолы	Хинолоны
II поколения	III поколения (фторхинолоны)
Нитрофурал (Фурацилин) Фуразолидон Нифуроксазид Фуразидин (Фурагин)	Метронидазол (трихопол) Тинидазол	Нитроксолин (5-НОК) Налидиксовая кислота	Ципрофлоксацин Норфлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин

Производные нитрофурана

Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (синегнойная палочка и большинство видов протея устойчивы), хламидий, некоторых простейших (трихомонады, лямблии), отдельные препараты подавляют рост патогенных грибов.

Устойчивость микробов развивается медленно и не носит перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками. При системном назначении нитрофуранов реализовать их антимикробные свойства в полной мере не удается из-за плохой фармакокинетики: назначенные внутрь препараты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают в тканях необходимых концентраций, увеличение же доз приводит к интоксикации.

Фуразолидон в отличие от других нитрофуранов относительно плохо всасывается из ЖКТ, что позволяет применять его для лечения энтеритов и энтероколитов, вызванных пищевой токсикоинфекцией, бациллами тифо-паратифозной группы, холерным вибрионом, активен при лямблиозе. Действует сильнее на грамотрицательную флору. Неактивен в отношении синегнойной палочки, многих видов протея, к нему устойчивы многие штаммы дизентерийной палочки. Назначается курсами 3 – 6 (не более 10) дней.

Ф.в.: таблетки по 0,05 г № 20 в упаковке (внутрь по 2 табл. 4 раза в день, с профилактической целью (цистоскопии, катетеризация) его принимают в течение суток, а для предупреждения рецидивов инфекции при ее хроническом течении возможен длительный прием в малых дозах (по 0,1 г раз в день).

После приема фуразолидона (в течение 10 – 12 дней) обычно вырабатывается отрицательная условнорефлекторная реакция на алкогольные напитки. Прием алкоголя на фоне фуразолидона вызывает ощущение жара в области лица и шеи, жжения во всем теле, тяжести в затылочной области, кроме того, учащается пульс, снижается АД.

Ф.в.: таблетки по 0,1 г для приема внутрь

таблетки по 0,02 г для приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Rp.: Sol. Furacilini 0,02 % – 200 ml

D.S. Наружное. Для полосканий, промывания ран.

Фуразидин (фурагин) обладает широким спектром действия. Применяется при острых и хронических уретритах, циститах, пиелонефритах и других инфекциях мочевыводящих путей и почек. Для лечения гнойных ран, ожогов, для спринцеваний и промываний местно используют препарат в виде раствора на изотоническом растворе натрия хлорида.

Ф.в.: таблетки по 0,05 г (по 2 – 4 табл. 2 – 3 раза в день после еды).

Ф.в.: таблетки по 0,1, капсулы по 0,2 (внутрь по 1 капс. или 2 табл. 4 раза в сутки после еды)

Назначаемые внутрь нитрофураны могут вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области. Изредка отмечается гиперчувствительность в форме типичных аллергических проявлений: различные кожные сыпи, лихорадка, бронхоспазм, анафилактические реакции.

Производные нитроимидазола

Показания к применению.

Метронидазол и другие препараты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1) инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга), ЛОР-органов, вызванных анаэробной флорой; инфекций легких и плевры, вызванных полимикробной микрофлорой с участием анаэробов; инфекций полости рта; инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса. При полимикробных инфекциях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины — перитонит, инфекционные осложнения после операций на толстом кишечнике, органах малого таза, гинекологических операциях; при всех этих инфекциях, которые обычно имеют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам. При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол применяют в сочетании с антибиотиками с профилактической целью; предпочтение отдают внутривенному вливанию, которое начинают за 30—60 мин. до наиболее опасного в смысле инвазии микробами этапа операции;

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией — нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита — метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальных таблеток, обычно раз в сутки на ночь;

5) лямблиоза — метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими дозами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (пролежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри и др.) — одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтожения одного из факторов их патогенеза — анаэробных кислотоустойчивых микробов Неlicobacter руlori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не должен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Нитроимидазолы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облу-чению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием (см. Спирт этиловый). В связи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5—7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко. Возможны преходящие диспепсические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1—3 дня и не требуют прекращения приема. Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение настроения, парестезии, миалгии. Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Препараты нельзя назначать беременным в I триместре; в последующие триместры — только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3—5 дней прекращают кормление грудью. Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекциях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

Синонимы: Гинальгин, Клион, Орвагил, Трихопол,

Метронидазол широко применяют для лечения острого и хронического трихомоноза у женщин и мужчин. Принимают внутрь по 0,25 г 2 - 3 раза в день в течение 7 - 10 дней. В тяжелых случаях дозу увеличивают в 1-й день лечения до 2 г (в 3 - 4 приема). Общая продолжительность курса лечения 7 - 10 дней.

Формы выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г; влагалищные свечи по 0,5 г.

Для лечения трихомоноза мужчины и женщины принимают таблетки тинидазола внутрь по 0,5 г по одной из следующих схем:

1) однократно в дозе 2 г;

2) в той же дозе, по 0,5 г через каждые 15 мин в течение часа (4 приема),

3) по 0,15 г 2 раза в день ежедневно в течение недели. Детям дают из расчета 50 - 60 мг/кг.

При лямблиозе назначают в дозе 2 г (4 таблетки) однократно через 40 - 50 мин после завтрака или по 0, 3 г в сутки в течение 7 дней, причем при упорном течении заболевания проводят 6 - 7 курсов; при амебной дизентерии - по 1,5 г (3 таблетки) 1 раз в день в течение 3 дней.

Форма выпуска: таблетки по 0,15 и 0,5 г.

Хинолоны I—II поколений.В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас их объединили под общим названием, а большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально из хинолонов II поколения используют два препарата, которые являются весьма популярными уроантисептиками (налидиксовая кислота и нитроксолин). Преобладающими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота (невиграмон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в качестве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблетках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота — в таблетках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды или запивая молоком в средних суточных дозах взрослым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1—2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочниках и инструкциях.

Оба препарата назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), а с профилактической целью — при операциях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико- и сульфаниламидоустойчивыми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недостаточностью (при острой необходимости — специальная коррекция доз). И нитроксолин и налидиксовая кислота переносятся достаточно хорошо, но могут вызывать диспепсические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких случаях — типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Налидиксовая кислота противопоказана в первый триместр беременности (нитроксолин — в последние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов II поколения значатся также оксолиниевая кислота (грамурин). По спектру антимикробного действия, показаниям и противопоказаниям к применению, побочным эффектам она существенно не отличаются от налидиксовой кислоты.

Синонимы: 5-НОК, 5-NOK.

Форма выпуска: таблетки; покрытые оболочкой, по 0,05 г (50 мг) в упаковке по 50 штук.

КИСЛОТА НАЛИДИКСОВАЯ (Acidum nalidixicum).

Синонимы: Невиграмон, Неграм

Взрослые принимают внутрь по 0, 5 г (1 капсула или 1 таблетка), а при более тяжелых инфекциях - по 1 г 4 раза в день. Курс лечения не менее 7 дней. При длительном лечении применяют по 0, 5 г 4 раза в день.

Формы выпуска: в капсулах или таблетках по 0,5 г.

Хранение: список Б.

КИСЛОТА ОКСОЛИНИЕВАЯ (Acidum oxolinicum).

Отечественный препарат диоксацин (Dioxacinum).

Назначают внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 2 таблетки (0,5 г) 3 раза в день. Принимают непосредственно после еды. Курс лечения не менее 7 - 10 дней (до 2 - 4 нед).

В связи с возбуждающим действием на ЦНС следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 г в упаковке по 50 штук.

Хинолоны III поколения (фторхинолоны).Препараты этой группы быстро завоевали популярность в мире благодаря значительно более сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у хинолонов первых поколений. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрицательные микроорганизмы, в том числе синегнойную палочку, группу бактерий кишечной палочки и другие. Для подавления грамположительной флоры, внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобактерий и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Довольно устойчивы к фторхинолонам анаэробные бактерии.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксации (офлин), пефлоксацин (абактал), норфлоксацин (нолицин), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин). Достоинством фторхинолонов является сохранение эффективности в отношении микробов, полирезистентных к другим химиотерапевтическим средствам.

Показания к назначению разных фторхинолонов довольно широки: инфекции нижних дыхательных путей, мягких тканей, костей и суставов, органов таза, органов брюшной полости, половых органов, ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, особенно когда эти инфекции вызваны грамотрицательной флорой. Исключение составляет инфицирование анаэробами, против которых фторхинолоны неактивны или недостаточно активны. Их воздействию поддаются полирезистентные штаммы синегнойной палочки, стафилококков и возбудителей туберкулеза.

При большинстве инфекций разные препараты группы применяют внутрь в средней дозе 400 мг (две таблетки) дважды в сутки с интервалом в 12 ч. При тяжелом течении инфекций и при септицемии ципрофлоксацин или пефлоксацин назначают капельно в вену на растворе глюкозы в течение часа согласно инструкции.

Фторхинолоны задерживают рост суставных хрящей, в связи с чем их не рекомендуют назначать лицам моложе 18 лет (только по жизненным показаниям). Наиболее значимыми побочными эффектами при пероральном приеме являются тошнота, рвота, понос, боли в подложечной области, метеоризм. Редко отмечаются головные боли, головокружения, беспокойство, усталость, преходящие нарушения зрения, снижение АД, тахикардия. Фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим матерям, детям и подросткам, больным эпилепсией и лицам с повышенной чувствительностью к хинолонам.

Назначают внутрь взрослым в следующих дозах: при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей (раны, фурункулы, карбункулы, флегмона и др.), инфекционных заболеваниях органов брюшной полости, верхних мочевых путей - по 0,2 г (1 таблетка) 2 раза в день; при инфекциях костей и суставов - по 0,2 - 0,4 г (1 - 2 таблетки) 2 раза в день; при уретрите и простатите - по 0,3 - 0,4 г 2 раза в день.

Не следует принимать офлоксацин одновременно с антацидными средствами (в том числе со щелочными водами) во избежание снижения эффективности.

Форма выпуска: таблетки по 0,2 г в упаковке по 10 штук.

Синонимы: Абактал, Abaktal.

Внутрь назначают взрослым по 1 таблетке (0,4 г) 2 раза в день (утром и вечером) во время еды.

Парентерально (медленная внутривенная инфузия) вводят по 400 мг (содержимое 1 ампулы емкостью 5 мл), разведенных в 250 мл 5 % раствора глюкозы. Эту дозу вводят в течение 1 ч 2 раза в сутки (утром и вечером). Нельзя разводить препарат раствором натрия хлорида или другим растворителем, содержащим ионы хлора.

При особо тяжелом течении заболевания можно начинать с введения 800 мг (2 ампулы) препарата.

Формы выпуска: таблетки по 0,4 г, в ампулах по 5 мл, содержащих 0,4 г пефлоксацина (в виде мезилата-дигидрата).

Близким по структуре к пефлоксацину является препарат норфлоксацин (Norfloxacin).

Форма выпуска: таблетки по 0,4 г.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (Ciprofloxacinum; Ciprofloxacine).

Препарат показан при лечении инфекций у онкологических больных.

Назначают ципрофлоксацин взрослым внутрь при неосложненных инфекциях мочевых путей по 0,125 - 0,5 г 2 раза в день, при осложненных инфекциях мочевых путей и инфекциях дыхательных путей - по 0,25 - 0,5 г 2 раза в день; в более тяжелых случаях - до 0,75 г 2 раза в день (если не проводится парентерального лечения). При особо тяжелых инфекционных заболеваниях и невозможности приема таблеток внутрь, начинают с внутривенного введения препарата предпочтительно в виде кратковременной инфузии (около 30 мин). Готовый раствор (во флаконах) можно вводить без разведения или развести в изотоническом растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы. Концентрат инфузионного раствора (в ампулах по 10 мл 1 % раствора) необходимо перед введением развести.

При острой гонорее и неосложненном цистите у женщин назначают ципрофлоксацин внутрь в разовой дозе 0,25 г и внутривенно в дозе 0,1 г.

Формы выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, по 0,25; 0,5 и 0,75 г; 0,2 % раствор во флаконах для инфузий по 50 и 100 мл (100 или 200 мг); 1 % раствор в ампулах по 10 мл (концентрат, подлежащий разведению).

[youtube.player]

Производные 5-нитроимидазола (НИМЗ) составляют важную группу химиотерапевтических средств с активностью в отношении простейших и анаэробных бактерий. На аэробные бактерии НИМЗ не действуют, они также не активны в отношении микобактерий, патогенных грибов, спирохет, вирусов. Первым высокоактивным препаратом, примененным в клинике в 1960 г., был метронидазол. Затем был синтезирован ряд не менее активных его аналогов, которые также нашли широкое клиническое применение. Метронидазол сначала рассматривался только как антипротозойный препарат; в 1962 г. была доказана его активность и в отношении большинства анаэробных бактерий.
В настоящее время в клинической практике наибольшее значение приобрели метронидазол, тинидазол и орнидазол.

Спектр действия производных 5-нитроимидазола включает грамотрицательные и грамположительные анаэробные бактерии и простейшие: трихомонады, лямблии, балантидии, дизентерийную амебу, лейшмании.

В клинике препараты относятся к числу важнейших средств для лечения анаэробной инфекции и протозойных заболеваний. Активность НИМЗ в отношении анаэробных бактерий сопоставима с клиндамицином, карбапенемами, комбинироанными препаратами с ингибиторами b-лактамаз , с хлорамфениколом.
НИМЗ - ДНК-тропные соединения с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системы, способные восстанавливать нитрогруппу и катализировать взаимодействие белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. Препараты ингибируют синтез ДНК-чувствительных клеток. Механизм действия после проникновения НИМЗ в микробную клетку связан с восстановлением нитрогруппы под влиянием нитроредуктаз микроорганизмов и с активностью уже восстановленного нитромидазола. Продукты восстановления образуют комплексы с ДНК, вызывая ее деградацию, нарушают процессы репликации и транскрипции ДНК. Продукты метаболизма НИМЗ, кроме того, обладают цитотоксическим свойством. НИМЗ характеризуется мутагенной активностью.
Применяющиеся более 40 лет в клинике, препараты этой группы высокоактивны в отношении анаэробов и протозоа in vitro, причем МПК на 1 - 3 порядка ниже сывороточных концентраций при применении терапевтических доз (см. таблицу).
НИМЗ относятся к препаратам с гермицидным типом действия. Бактерицидное действие в отношении анаэробных бактерий проявляется в концентрациях, равных или в два раза превышающих МПК. Формирование лекарственной устойчивости к НИМЗ связано со снижением активности нитроредуктаз и степени внутриклеточной трансформации соединений, снижением образования комплексов с ДНК и концентрации цитотоксических продуктов метаболизма; возможно также снижение проницаемости клеточной стенки микроорганизмов для НИМЗ. Развитие приобретенной устойчивости к НИМЗ не является клинической проблемой: степень устойчивости должна быть очень высокой (МПК более 32 мг/л), чтобы превысить уровень терапевтических концентраций при курсовом лечении.
НИМЗ характеризуются благоприятной фармакокинетикой и высокой степенью биодоступности при пероральном применении, что исключает необходимость широко использовать внутривенное введение. Они хорошо проникают в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко. Лучше всего в спинномозговую жидкость проникает тинидазол (до 80% от концентрации в крови).
Препараты медленно выводятся из организма и могут обеспечить, после однократной, дозы терапевтический уровень в крови и органах в отношении В. fragilis в течение 2 дней. НИМЗ достаточно хорошо всасываются при введении ректально или интравагинально (этот способ широко применяется при лечении трихомониаза). НИМЗ выводятся почками (главным образом) и с желчью.
Препараты группы НИМЗ являются вожными средствами для лечения анаэробных инфекций различной локализации, включая тяжелые генерализованные формы и особенно инфекцию ЦНС. При смешанной аэробно-анаэробной инфекции необходима комбинированная терапия препаратами, активными в отношении аэробной флоры. НИМЗ хорошо сочетаются с антибактериальными препаратами различных фармакологических групп. При тяжелых формах анаэробной или смешанной аэробно-анаэробной инфекции лечение следует начинать с внутривенного введения НИМЗ, а при улучшении состояния больного переходить на пероральную терапию. Для эмпирической терапии предполагаемой анаэробной или смешанной анаэробно-аэробной инфекции может быть предложен ряд схем лечения, в том числе с включением НИМЗ:1) при инфекциях ЦНС - бензилпенициллин или цефалоспорины (ЦФ) 3-й генерации + НИМЗ (предпочтительнее тинидазол); в монотерапии - хлорамфеникол; 2) при инфекциях нижних дыхательных путей - бензилпенициллин или ЦФ 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы (имипенем, меропенем) или амоксициллин-клавуланат; 3) при интраабдоминальных инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ или клиндамицин; в монотерапии - карбапенемы; 4) при гинекологических инфекциях - ЦФ 2 или 3 + НИМЗ; в монотерапии - карбапенемы.
НИМЗ активны в отношении Helicobacter pylory, диапазаон МПК от 0, 125 до 32 мг/л и выше. В связи со значением этого микроорганизма в патогенезе язвенной болезни НИМЗ включаются в настоящее время в комплексную терапию этого заболевания. Эффективность лечения находится в зависимости от преобладания в соответствующих регионах штаммов Н. pylori, устойчивых к НИМЗ. Иногда выделяется до 50% устойчивых штаммов. За пять лет (1991 - 1995) отмечено нарастание устойчивости к метронидазолу с 9 до 22% при обследовании 282 штаммов; в меньшей степени нарастала устойчивость к кларитромицину.
Метронидазол, орнидазол и тинидазол широко применяются для лечения протозойных инфекций. Они высокоэффективны при трихомонозе у мужчин и женщин; отмечается их хорошая переносимость, практически не развивается устойчивость к ним трихомонад. Все три препарата показаны при лечении различных форм амебиаза. Нужно отметить их преимущество при лечении внекишечных форм, особенно при амебных гепатитах. Быстрая всасываемость из ЖКТ снижает возможности препаратов при хронической амебной дизентерии и цистоносительстве. НИМЗ показаны для лечения лямблиоза; в гинекологической практике их успешно применяют в комплексной терапии при гарднереллезе.
Из особенностей токсикологии НИМЗ следует указать на установленную в эксперименте канцерогенную активность. Однако большой клинический опыт убедительно показывает безопасность препаратов с этой точки зрения. В 1996 г. опубликованы данные большого рандомизированного исследования (более чем 60 000 пациентов), которые показывают, что частота возникновения опухолей в группе больных, получавших по различным показаниям метронидазол (30 027 больных), не только не превышала, но и была даже ниже, чем в контрольной группе (30 027 больных).
Данные о неблагоприятном действии НИМЗ на плод отсутствуют, вместе с тем, учитывая хорошее проникновение препаратов через плацентарный барьер, высокое содержание в амниотической жидкости, данные по канцерогенной активности в эксперименте и мутагенное действие, препараты не назначают во время беременности. НИМЗ обнаруживаются в высоких концентрациях в грудном молоке и при показаниях к их применению у кормящих женщин (послеродовые эндометриты, вызванные анаэробной инфекцией, трихомониаз) противопоказано кормление грудью.
Клиническая практика показывает достаточно хорошую переносимость НИМЗ; препараты применяются у взрослых больных и в педиатрии с сответствующей коррецией доз в зависимости от инфекции, возраста больного и функционального состояния почек. В числе возможных побочных проявлений отмечают реакции со стороны ЖКТ, ЦНС, со стороны кроветворной системы (лейкопения); последние связаны с наличием нитрогруппы в структуре соединений. Метронидазол и тинидазол ингибируют активность фермента альдегиддегидрогеназы и нарушают метаболизм алкоголя в организме, что приводит к тетурамоподобным реакциям. Орнидазол не обладает этой активностью.
НИМЗ характеризуются радиосенсибилизирующими свойствами, и за последние годы их начали применять в онкологической практике при лучевой терапии, что повышает ее эффективность.

Диоксидин

Более 20 лет в клиниках России для лечения различных форм гнойной инфекции успешно применяется диоксидин - препарат из группы производных ди-N-окиси хиноксалина. Наряду с выраженной антимикробной активностью диоксидин характеризуется рядом нежелательных токсикологических свойств, что вызвало серьезные дискуссии о целесообразности его применения в клинике.

Клиническая практика показала, что при строгом соблюдении показаний к применению, дозировок и возрастных ограничений, препарат оказывается эффективным и необходимым средством в терапии тяжелой гнойной аэробной и особенно смешанной аэробно-анаэробной инфекции, в том числе неклостридиальной анаэробной инфекции.

Главным образом препарат применяется местно (мазевые формы, орошение ран водным раствором, внутриполостное введение, эндобронхиальное). При тяжелых генерализованных формах инфекции (сепсис, интраабдоминальные инфекции, гнойные процессы после операций на кишечнике, особенно в онокологической практике, инфекции ЦНС и другие формы) и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии диоксидин назначают внутривенно (капельно) в моно- или в комбинированной терапии. Внутривенное введение диоксидина назначается по жизненным показаниям. Препарат нашел применение в оториноларингологии при тяжелых, злокачественных отитах, синуситах, в том числе в виде инсуффляций. Для хирургической практики разработаны полимерные композиции с включением диоксидина (штифты для остеосинтеза, шовный материал, покрытия для раневой поверхности), в которых препарат используется для профилактики раневой инфекции.
Учитывая клиническую эффективность диоксидина и особенности его токсикологии, обосновано обсуждение итогов экспериментально-клинического изучения и применения и препарата, чтобы определить его место и значение в современной антибактериальной терапии.
Диоксидин относится к группе химических соединений, которые характеризуются высокой реакционной способностью, повышенной способностью к поляризации и склонностью к окислительно-восстановительным реакциям. Это во многом определяет широкий диапазон возможных биологических свойств ди-N-окисей хиноксалина и диоксидина в частности.
Диоксидин - препарат с широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия, с наиболее высокой активностью в отношении анаэробных бактерий; он действует на грамотрицательные (в большей степени) и грамположительные аэробные бактерии, причем в условиях анаэробиоза его активность в отношении факультативных аэробов значительно выше; показана активность препарата в отношении микобактерий. Повышение активности в условиях анаэробиоза обусловливает высокую активность в инфицированном организме, а значительно меньшая активность в аэробных условиях хорошо объясняет отсутствие прямой корреляции между активностью in vitro (при определении стандартными методами в аэробных условиях) и активностью в эксперименте на животных. Это затрудняет разработку критериев для определения степени чувствительности, в том числе с использованием диагностических дисков. Химиотерапевтическая активность диоксидина на модельных инфекциях характеризуется высоким санирующим эффектом и "морфологическим" выздоровлением. Активность препарата в отношении штаммов аэробных бактерий, устойчивых к препаратам других классов химических веществ, в том числе в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков, высокая активность в отношении анаэробов и особенности действия при экспериментальных инфекциях были основанием для клинической апробации, которая полностью подтвердила терапевтические возможности диоксидина. Важным свойством является его активность при инфекции, вызванной P. aeruginosa.
В основе механизма бактерицидного действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки. Процесс идет наиболее интенсивно в условиях анаэробиоза, что хорошо объясняет и высокую активность препарата в отношении облигатных анаэробов и активность в инфицированном организме при аэробной инфекции, когда антимикробное действие в гнойном очаге по существу происходит в условиях анаэробиоза. Этот механизм специфичен для всех ди-N-окисей хиноксалина с антимикробной активностью и не описан для антимикробных препаратов других классов химических веществ. В инфицированном организме диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода. Это имеет значение как для его высокой активности in vivo, так и для проявления ряда нежелательных токсических эффектов. Диоксидин (как и производные нитроимидазола) характеризуется мутагенной активностью. Однако механизм этого эффекта различный, хотя в том и в другом случае связан с ингибированием биосинтеза ДНК. Установлен цитогенетический эффект диоксидина в отношении клеток млекопитающих, показана его зависимость от интенсивности радикалстимулирующей активности препарата. В культуре клеток лимфоцитов человека мутагенное действие определялось только в диапазоне радикалстимулирующих концентраций.
Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены снимают мутагенное действие препарата. Анализ цитогенетических свойств диоксидина (исследования НИИ медицинской генетики РАМН) показал, что при местном применении в рекомендуемых дозах препарат не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения.
Внутривенное введение должно проводиться по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей терапии. Когда обосновывается целесообразность внутривенного введения диоксидина, следует учитывать, что за последние 15 - 20 лет созданы высокоэффективные антибактериальные препараты, имеющие существенные преимущества в сравнении с диоксидином по токсикологическим свойствам.
Препарат хорошо проникает в органы и ткани при внутривенном введении, выводится почками путем клубочковой фильтрации, а также экстраренально; не накапливается в организме при повторных введениях. Диоксидин в сыворотке крови после внутривенного введения терапевтической дозы 300 мг (разовая доза для взрослых) определяется на протяжении 10 ч в концентрациях ниже минимальных ингибирующих для большинства чувствительных микроорганизмов при определении МПК в условиях аэробиоза. В моче в течение 6 ч после введения препарата отмечены очень высокие концентрации диоксидина.
При применении местно и в полости диоксидин хорошо всасывается с раневой поверхности. Местное применение препарата нашло наиболее широкое распространение в урологической и хирургической практике. Этот способ также требует тщательного контроля за дозами во избежание передозировки и побочных действий. Диоксидин практически не метаболизирует в организме. Определяемые возможные метаболиты не обладают антибактериальной активностью.
Существенным недостатком диоксидина является его малая терапевтическая широта, что требует строгого соблюдения рекомендуемых доз. Суточная доза препарата при системном (внутривенном) применении не должна превышать 10 мг/кг (700 мг для больного с массой тела 70 кг). Необходимо также иметь в виду, что наиболее серьезным недостатком препарата является установленное в эксперименте на животных его повреждающее действие на надпочечные железы, характерное и для других соединений этого ряда веществ. Дозы диоксидина, в 10 раз превышающие терапевтическую дозу для человека (100 мг/кг), вызывают развитие дистрофических изменений в корковом слое надпочечных желез в виде деструктивных изменений, вплоть до потери клеточной структуры пучковой зоны (при повышении дозы), и резкое торможение синтеза глюкокортикоидных гормонов. Эффект дозозависимый. Соответственно при передозировке препарата у человека возможно появление побочных реакций, связанных с нарушением синтеза глюкокортикоидов (адреналовая токсичность), что требует немедленной отмены препарата. Диоксидин противопоказан при наличии в анамнезе недостаточности функции надпочечных желез.
Диоксидин оказывает тератогенное действие и с учeтoм всех токсикологических свойств противопоказан при беременности и при кормлении грудью. В длительном хроническом опыте (1,5 - 2 года) не установлено канцерогенных свойств препарата.
Диоксидин не был разрешен для применения у детей в связи с особенностями токсикологии, тем не менее были попытки по жизненным показаниям применять препарат у детей, в том числе раннего возраста. Анализировать результаты этого клинического опыта крайне сложно, так как отсутствуют необходимые подробные отчеты и публикации.
Для корректировки мутагенной активности препарата его применяли с определенным клиническим успехом совместно с антимутагеном актопротектором бемитилом по жизненным показаниям при лекарственно-устойчивых формах генерализованной инфекции, вызванной грамотрицательными бактериями, в том числе у детей раннего возраста. Однако этот опыт также окончательно не проанализирован. Мы полагаем, что применение диоксидина у детей, особенно раннего возраста и новорожденных, с целью системного действия в настоящее время не может быть оправдано, учитывая малую терапевтическую широту и возможное повреждающее действие на надпочечные железы. В особо тяжелых случаях гнойной раневой и ожоговой инфекции, при остеомиелитах, тяжелой осложненной инфекции мочевыводящих путей можно обсуждать только вопрос о местном применении препарата.

Диоксидин следует рассматривать как препарат резерва для лечения наиболее тяжелых, лекарственно-устойчивых форм гнойной инфекции различной локализации у взрослых больных, в первую очередь при неэффективности предшествующей антибактериальной терапии.

Диоксидин хорошо переносится тканью мозга, не вызывает судорожных реакций при местном приемнении и с этой точки зрения представляет интерес для нейрохирургической практики. Препарат оказывает ранозаживляющим действие; это свойство заслуживает специального дальнейшего изучения. Лекарственная резистентность к препарату развивается медленно и за период его применения пока не приобрела клинического значения. Механизм развития лекарственной резистентности к диоксидину не изучен.

Белых С.И. Имплантируемые терапевтические средства на основе биосовместимых полимеров. // Дисс. докт. М., 1990.
Большаков Л.В. Динамика чувствительности клинических штаммов бактерий к диоксидину с 1984 по 1988 г.г. // Антибиотики и химиотерапия, 1990, 35, 9, 17 - 8.

[youtube.player]

Читайте также: