Прокальцитонин диагностика бактериальных инфекций сепсиса

Исследование, направленное на выявление уровня прокальцитонина в крови для диагностики сепсиса, септических осложнений, тяжелых бактериальных инфекций и гнойно-воспалительных процессов.

Прокальцитонин; биологический маркер прокальцитонин.

Procalcitonin; PCT; biomarker.

Нг/мл (нанограмм на миллилитр)

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
• Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
• Детям в возрасте от 1 до 5 лет не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования.
• Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Прокальцитонин представляет собой прогормон, предшественник гормона кальцитонина, который участвует в метаболизме кальция и поддерживает его постоянный уровень в крови. Полипептид прокальцитонин состоит из 116 аминокислот и синтезируется С-клетками щитовидной железы. В норме его количество чрезвычайно мало и обнаруживается в крови в следовых количествах.

При наличии бактериальной инфекции, воздействии токсинов увеличивается экстратиреоидный синтез прокальцитонина нейроэндокринными клетками печени, почек, легких, мышечной ткани, адипоцитами, что приводит к значительному повышению его уровня. При системном воспалительном ответе, при воздействии провоспалительных молекул – эндотоксина, интерлейкинов-1 и 6, фактора некроза опухоли альфа – возрастает синтез прокальцитонина в макрофагах и моноцитарных клетках. Продукция данного биомаркера может нарастать в течение первых 2-4 часов, достигая максимума через 12 часов, период полувыведения составляет 22-26 часов. Следует отметить, что при вирусной инфекции синтез прокальцитонина отсутствует или подавлен.

Преимуществом определения прокальцитонина является то, что его синтез при системном воспалительном ответе достигает высоких уровней раньше, чем другие белки острой фазы. Синдром системного воспалительного ответа или реакции характеризуется изменением температуры тела более 38 °C или менее 36 °C, увеличением частоты сердечных сокращений более 90 ударов в минуту, увеличением частоты дыхания более 20 в минуту, изменением количества лейкоцитов в крови (менее 4×10 9 или более 12×10 9 клеток на литр крови) или смещением лейкоцитарной формулы влево.

Помимо бактериальных агентов к увеличению его содержания могут приводить тяжелые инфекции, вызванные грибковой инфекцией и простейшими. У больных, находящихся в отделениях интенсивной терапии, определение данного маркера важно при тяжелых инфекционных процессах различной локализации. В частности при тяжелом бронхите, пневмонии, панкреатите, аппендиците, перитоните. Локальный воспалительный процесс – тонзиллит, фарингит, гайморит, гастрит и другие – не приводят к диагностически значимому увеличению уровня прокальцитонина.

Важным диагностическим значением является увеличение концентрации прокальцитонина при синдроме полиорганной недостаточности, сепсисе, шоке, особенно у новорождённых и детей. Самые высокие значения отмечаются при сепсисе, септическом шоке, септицемии, менингите. Также уровни данного биомаркера повышаются после обширных хирургических вмешательств, операций в условиях искусственного кровообращения, множественных травм, при тяжелых ожогах, остром отторжении трансплантата, субарахноидальном кровоизлиянии, при хронической сердечной недостаточности. У тяжелых больных уровни прокальцитонина коррелируют с тяжестью патологического процесса, смертностью после заболевания.

Наряду с оценкой клинического течения заболевания, данными лабораторных и инструментальных методов исследования выявление уровня прокальцитонина может быть использовано для определения эффективности проводимой антибактериальной терапии, а также для определения момента для прекращения данного лечения. У больных с вирусными инфекциями, аллергическими, аутоиммунными заболеваниями повышение концентрации прокальцитонина происходит только в случае присоединения вторичной бактериальной инфекции.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики сепсиса, септицемии, септического шока;
• Для диагностики синдрома системной воспалительной реакции;
• Для диагностики синдрома полиорганной недостаточности;
• Для диагностики тяжелой бактериальной инфекции различной локализации;
• Для диагностики инфекционных осложнений у пациентов хирургических отделений и отделений интенсивной терапии;
• Для назначения и мониторирования эффективности проводимой антибактериальной терапии у больных с инфекционными и гнойно-септическими заболеваниями.

Когда назначается исследование?

• При подозрении на сепсис, септический шок, развитие синдрома системной воспалительной реакции, синдрома полиорганной недостаточности;
• При симптомах тяжелых инфекционных, гнойно-воспалительных процессов различной локализации;
• При подозрении на развитие генерализованной бактериальной инфекции у взрослых, детей и новорождённых;
• При подозрении на развитие инфекционных осложнений у пациентов в условиях хирургических и реанимационных отделений;
• При подозрении на присоединение вторичной бактериальной инфекции у пациентов с вирусными инфекциями, аллергическими, аутоиммунными заболеваниями;
• После обширных хирургических вмешательств, операций в условиях искусственного кровообращения, множественных травм, при тяжелых ожогах, остром отторжении трансплантата, субарахноидальном кровоизлиянии, при хронической сердечной недостаточности;
• При назначении и мониторировании специфической антибактериальной терапии.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 - 0,064 нг/мл.

• Сепсис, септицемия, септический шок;
• Неонатальный сепсис;
• Синдром системной воспалительной реакции;
• Синдром полиорганной недостаточности;
• Инфекционные процессы различной локализации: тяжелый бронхит, пневмония, панкреатит, аппендицит, перитонит; менингит;
• Тяжелые инфекции, вызванные грибковой инфекцией, простейшими;
• Обширные хирургические вмешательства, операции в условиях искусственного кровообращения;
• Множественные травмы, ожоги;
• Острое отторжение трансплантата;
• У новорождённых в первые 2-3 дня жизни после рождения.

• Нормальные уровни прокальцитонина могут отмечаться при вирусных инфекциях, аллергических, аутоиммунных заболеваниях, локальных воспалительных процессах.

Что может влиять на результат?

• Применение лекарственных препаратов: иммуносупрессантов, гормональных препаратов.



• При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать клиническую картину заболевания, наличие сопутствующих заболеваний и осложнений, применение антибактериальной терапии.
• У новорождённых детей уровень прокальцитонина увеличивается в первые 12 часов после родов, достигая максимума в пределах 24-36 часов, снижаясь до нормального уровня к 4-5 суткам после рождения. В связи с этим рекомендуется повторное проведение исследования через 24 часа для исключения генерализованной бактериальной инфекции, неонатального сепсиса.
• Применение лекарственных препаратов, в частности иммуносупрессантов, увеличивающих синтез провоспалительных цитокинов, может повышать концентрацию прокальцитонина.

5 Клинический анализ крови: общий анализ, лейкоцитарная формула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

21 Лейкоцитарная формула (с микроскопией мазка крови при выявлении патологических изменений)

3 Общий анализ мочи с микроскопией осадка

92 С-реактивный белок, количественно (метод с нормальной чувствительностью)

Кто назначает исследование?

Врач – анестезиолог-реаниматолог, хирург, онколог, акушер-гинеколог, педиатр, терапевт, кардиолог, инфекционист.

Литература

• BréchotN, HékimianG, ChastreJ, LuytCE. Procalcitonin to guide antibiotic therapy in the ICU // Int J Antimicrob Agents. 2015 Dec;46 Suppl 1:S19-24.
• Henriquez-Camacho C, Losa J Biomarkers for sepsis // Biomed Res Int. 2014;2014:547818.
• Долгов В.В., Меньшиков В.В. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. – Т. I. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 928 с.

[youtube.player]

Краткое описание

Подробное описание

Трансплантации. В многочисленных исследованиях по пересадке сердца, легких или печени продемонстрирована высокая достоверность ПКТ маркера для дифференциации реакции отторжения и суперинфекции.

Прокальцитонин и вирусная инфекция. При вирусной инфекции, как и в случае воспалительных заболеваний соединительной ткани, ПКТ не повышается, если не присоединилась суперинфекция. Это преимущество принципиально отличает ПКТ от других диагностических маркеров воспаления. В случае вирусных менингитов у взрослых и детей в плазме содержание ПКТ менее 1 нг/мл.
По данным Gendrel и др. при обследовании 240 детей, госпитализированных с лихорадкой в отделение неотложной помощи, у которых выявлены вирусы как единственная причина заболевания, только 5% детей имели ПКТ более 1 нг/мл и 0,8% детей более 2 нг/мл. Самые высокие концентрации ПКТ не превышали 5 нг/мл и были отмечены только у пациентов, которые имели активированные макрофаги, т.е. в тех случаях, когда провоспалительные цитокины продуцируются в избытке. В этих исследованиях ПКТ оказался более чувствительным и специфичным для подтверждения вирусной природы инфекции, чем ЦРБ, ИЛ-6 или ИФ-альфа. Для неотложной педиатрии быстрая диагностика вирусной инфекции позволяет предупреждать необоснованное назначение антибиотиков. Так, по данным Joey и др., Vuori и др., Hatherill и др., в случаях, когда вирусные инфекции дают тяжелую клиническую картину, напоминающую бактериальный шок, только ПКТ способствует корректной диагностике и назначению правильной терапии.

Менингиты. Определение ПКТ в сыворотке крови - наиболее чувствительный метод для дифференциации вирусных и бактериальных менингитов у взрослых и детей. Наблюдение за поведением показателей ПКТ в процессе лечения бактериального менингита показало его быстрое снижение и, по мнению Assicot и др., Gendrel и др., определение ПКТ можно использовать как тест, подтверждающий эффективность лечения больных. ПКТ не продуцируется в СМЖ, и при бактериальном менингите уровни ПКТ в ней остаются низкими.

Септицемия и бактериемия. При септицемии уровень ПКТ повышен, обычно выше 2 нг/мл. В исследовании бактериальных менингитов у детей Gendrel и др. сообщают о 2-х случаях из 46, при которых зарегистрированы низкие уровни ПКТ, но это были случаи лечения антибиотиками с положительным клиническим результатом. Возможно, что транзиторные случаи бактериемии у детей могут не сопровождаться значительным повышением ПКТ. Высокие уровни ПКТ при бактериемии всегда предсказывают тяжелое течение и прогноз. Пороговое значение для ПКТ в случае бактериемии у детей, не леченных антибиотиками, по данным Gendrel и др. и Hatherill и др., составляет 2 нг/мл. На основании изучения взрослых, госпитализированных по экстренным показаниям, Bossink и др. считает, что концентрация ПКТ в 1,6 нг/мл является пороговой для разделения лихорадок бактериальной и небактериальной природы. Для больных с нейтропениями этот порог ниже: между 0,5 и 1 нг/мл. Генерализация инфекции при кандидозах и аспиргилезах сопровождается повышением уровней ПКТ. Для диагностирования бактериемии у детей с лихорадкой предложены пороговые показатели ПКТ: 1 нг/мл (94% -специфичность), 2 нг/мл (99% - специфичность). Уровни ПКТ выше 5 нг/мл, в т.ч. у больных с иммунодефицитом или СПИДом, всегда указывают на генерализацию инфекции и бактериемию. Исследования показали целесообразность повторных исследований ПКТ с интервалом в 12-24 ч для оценки динамики инфекционного процесса в тяжелых клинических случаях. Очень высокие значения ПКТ выявлены при тяжелых тропических инфекциях (мелиоидозе), при этом высокие показатели ПКТ имеют неблагоприятный прогноз для жизни больного. Так, по данным Smith и др., из 19 больных с мелиоидозом, имевших уровень ПКТ в крови более 100 нг/мл, умерло 16, тогда как из 16 больных с уровнем ПКТ меньше 100 нг/мл умерло только двое.

Малярия. Концентрация ПКТ при малярии повышена, но механизмы повышения здесь другие, чем при бактериальной инфекции. Концентрация ПКТ может достигать 20 нг/мл, даже при простом обострении и без неврологических осложнений. ПКТ, а не ИЛ-6, оказался лучшим маркером начальной фазы и эффективности лечения тяжелой малярии. По данным исследований Richard-Lenoble и др. в Габоне высокие показатели ПКТ при малярии имеют неблагоприятный прогноз, для жизни: больные, имевшие концентрацию ПКТ более 100 нг/мл, умерли от церебральных осложнений малярии.

Постнатальный период. ПКТ в крови новорожденных проявляется через 12 ч после родов и продолжает возрастать до 24-36 ч (возраста) до уровня 10 нг/мл, затем к 5-м суткам снижается до 1 нг/мл. Механизм феномена не известен, выдвинута гипотеза, что это ответ на микробное заселение пищеварительного тракта. Рекомендуется проводить повторно определения ПКТ (через 12-24 ч) для исключения возможной генерализованной бактериальной инфекции.

Пациенты, находящиеся в палате интенсивной терапии. Определение ПКТ сразу завоевало одобрение врачей в работе интенсивной терапии для быстрой дифференциации бактериальных и прочих воспалительных реакций, а также для оценки эффективности лечения.

Наблюдение за послеоперационными больными. Много исследований было сфокусировано на оценке ПКТ, на сравнении с другими маркерами у послеоперационных больных. Разнородность пациентов, систематическое применение антибиотиков и трудности распознавания инфекционных осложнений затрудняют интерпретацию результатов определения ПКТ. Meisner и др. показали умеренное повышение уровня ПКТ у каждого 3-го пациента после асептической операции, сопровождавшейся небольшим повреждением коллатерального кровообращения, и у каждого второго - после кардиохирургических и торокальных вмешательств. Однако, именно ПКТ, а не ИЛ-6 и ЦРБ, является лучшим маркером в случае инфекционных осложнений после больших хирургических вмешательств. Многочисленные исследования продемонстрировали диагностические возможности определения ПКТ: быстрое повышение или отсутствие снижения через 12-24 ч при тяжелых клинических случаях. По данным Schroder и др., ПКТ является не только надежным диагностическим показателем септического шока, но и ценным прогностическим параметром для жизни хирургического больного: ПКТ снижался только у выживших больных, в отличие от ИЛ-6 и ЦРБ.

Шок и острый респираторный дистресс.Многие исследования показали, что ПКТ является принципиальным маркером для дифференциальной диагностики септического шока. По данным Werra и др., именно ПКТ, а не ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО и растворимые рецепторы к цитокинам, позволил дифференцировать кардиогенный и септический шок. При остром респираторном дистресс синдроме, как отмечают Bmnkhorst и др., ПКТ был повышен только в случае инфекционного генеза. Высокие уровни ПКТ отмечены при пневмококковой пневмонии у детей, особенно в случае бактериемии и низкие уровни при вирусных пневмониях, даже в случаях с тяжелой гипоксией. Чувствительность метода определения ПКТ при бактериальных инфекциях у больных, находящихся в палате интенсивной терапии, сходна с ЦРБ или несколько выше, но, при этом, определение ПКТ - более специфично. У пациентов с неопределенными состояниями мониторинг с помощью ПКТ поможет сформировать более адекватную терапию и предупредить прогрессирование инфекции. Отсутствие снижения ПКТ при этом является индикатором плохого прогноза.

Острый панкреатит. В развернутом наблюдении Rau и др. за больными с острым панкреатитом продемонстрировано, что низкие уровни ПКТ определялись при отечном или токсическом панкреатите, а высокие - при инфицированном панкреатите. Это особенно ценно для мониторирования за подобными больными, например, выявление очага вторичного инфицирования, который требует хирургического вмешательства.

Локализованные бактериальные инфекции. При всех ограниченных воспалениях уровень ПКТ редко повышается выше порога, но у взрослых больных в терминальном состоянии с выявленным инфекционным очагом он может повышаться. Нами показано, что при очаговых инфекциях, в том числе у больных со средним отитом и инфекциях нижних дыхательных путей, уровни ПКТ остаются низкими, ниже, чем при генерализованных формах, и составляют в среднем 0,5-2 нг/мл. Однако, уровни ПКТ могут повышаться, если инфекция начинает распространяться на соседние ткани, а также при замкнутых воспалительных очагах – артритах.

Заключение
ПКТ является хорошим показателем, дополняющим клинические и биологические исследования в патологии. В отличие от всех известных маркеров воспаления, метод определения ПКТ более чувствителен и высокоспецифичен для тяжелой бактериальной инфекции. К достоинству теста относится его пригодность для экстренных клинических ситуаций (у постели больного), при мониторировании больных в палатах интенсивной терапии и в качестве прогностического маркера при прогрессировании инфекционного процесса. Тест отличается высокой точностью измерения в диапазоне низких значений от 0,1 до 5 нг/мл, что особенно важно при очаговых инфекциях без признаков бактериемии. Несмотря на то, что точная функция ПКТ в воспалительной реакции и цитокиновом каскаде остается неизвестной, его использование в клинике уже сейчас оценивается чрезвычайно высоко. Отмечается стабильность этого белка, его устойчивость при комнатной температуре и к замораживанию, постоянство присутствия в плазме в течение 24ч, простота его определения. Отмечается быстрота выполнения теста, что важно в условиях экстренной медицинской помощи. В последнее время тест ПКТ все шире входит в клиническую практику, имея очевидные преимущества перед обычно применяемыми тестами.

[youtube.player]

Сепсис — наиболее частая причина смерти в некоронарных отделениях интенсивной терапии. На сегодняшний день в мире ежегодно регистрируется более 18 млн случаев сепсиса. В развивающихся странах случаи сепсиса составляют 2 % всех госпитализаций и 6–30 % госпитализаций в отделения реанимации и интенсивной терапии. Летальность при сепсисе, по данным литературы, достигает 30–50 %.

За последние 10 лет значительно улучшились методы диагностики, что позволило начинать лечение сепсиса раньше, но летальность продолжает увеличиваться. G. Martin и соавт. (2009) проанализировали более 11 000 пациентов с тяжелым сепсисом, среди которых 57 % страдали от грамотрицательной, 44 % — от грамположительной и 11 % — от грибковой инфекции. Легкие были первичным источником инфекции у 47 % больных, абдоминальная инфекция — у 23 %, инфекция мочевыводящих путей — у 8 %. Общая смертность достигала почти 50 %.

Приоритетом продолжают быть ранняя диагностика и наблюдение за больными с риском развития сепсиса.

Первым шагом к пониманию патогенеза сепсиса стало определение таких понятий, как синдром системной воспалительной реакции (ССВР), сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и синдром полиорганной недостаточности, которое впервые было дано на Конференции American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus в 1991 г.

ССВР развивается в результате взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов воспалительного ответа. Термин ССВР соответствовал широкому спектру этиологических факторов, помимо инфекции. Неинфекционные причины ССВР — лихорадка, хирургическое вмешательство, травма, панкреатит и др. Клиническая практика показала, что концепция ССВР была слишком чувствительна и недостаточно специфична. Группа пациентов с диагнозом ССВР была гетерогенна для выработки критериев диагностики и лечения.

В 2003 г. была предложена новая концепция условий для определения сепсиса — PIRO (Р — predisposition (предрасположение), I — infection (инфекция), R — response (ответ), О — organ dysfunction (органная дисфункция)). Данная концепция позволила более точно определять пациентов с сепсисом и оценивать степень тяжести заболевания.

Однако изменения концепции сепсиса не позволяют окончательно решить существующие проблемы ранней постановки диагноза.

Более того, из-за применения антибиотиков, предшествовавшего взятию крови, гемокультура часто дает ложноотрицательный результат. Отсутствует возможность оценки вклада некультивируемых микроорганизмов в инфекционно-воспалительный процесс, что ограничивает диагностические возможности метода.

Существуют более современные высокоточные методики диагностики инфекций, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые позволяют идентифицировать микроорганизмы за счет многократного копирования специфических последовательностей генетического материала.

Методом ПЦР можно обнаружить бактериальную и грибковую ДНК намного быстрее и с более высокой чувствительностью. Более того, не требуется предшествующая инкубация или получение чистой культуры, вследствие чего лаборатория может выдать результат в течение нескольких часов (1—6 ч) с момента взятия образца на исследование. Кроме этого, именно генетический код определяет резистентность микроорганизмов к действию антибиотиков, например, ген mec для метициллин-резистентного золотистого стафилококка.

Дополнительным преимуществом диагностики является независимость от проводимой антимикробной терапии, а также большая вероятность получения достоверного результата в случае микст-инфекции по сравнению с классическим исследованием крови на стерильность. К сожалению, эта методика еще не получила должного распространения в связи со своей относительно высокой стоимостью.

Данные проблемы привели к поиску лабораторных маркеров, которые могут быть связаны с наличием инфекции в организме, уровнем воспалительной реакции и сепсисом. На настоящий момент основными из этих маркеров являются С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), прокальцитонин (РСТ), пресепсин (P-SEP) и новый биологический маркер neutrophil CD64.

С-реактивный белок, открытый в 1930 г., — белок, относящийся к пентраксинам, синтез которого происходит в печени под влиянием ИЛ-6 и других цитокинов. При воспалении концентрация СРБ в плазме крови увеличивается в сотни раз, и существует прямая связь между изменением уровня СРБ, тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Однако данный механизм делает его крайне неспецифичным маркером, уровни которого могут повышаться при ССВР без наличия инфекции.

Такая же проблема характерна для измерения уровня ИЛ-6, который синтезируется активированными макрофагами и Т-клетками. Как показывает исследование J. Schrode и соавт. (1999), повышение его уровня может быть связанно с тяжелым течением заболевания без инфекционных осложнений.

Прокальцитонин, который был открыт в 1984 г., является предшественником кальцитонина, пептидного гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы, не имеющим собственной функции. При массивном воспалительном инфекционном процессе, вызванном бактериальной и грибковой микрофлорой, уровень РСТ повышается без дальнейшего повышения уровня кальцитонина.

Также было доказано, что при обширной воспалительной реакции инфекционного генеза РСТ вырабатывается разными типами клеток вне щитовидной железы. Этот процесс запускается после появления в крови большого количества провоспалительных цитокинов, в особенности ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа, на фоне эндотоксемии.

За 30 лет использования РСТ как маркера ССВР накопился большой опыт как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Как показывают работы В. Uzzan и соавт. (2006) и S. Hunziker и соавт. (2010), уровень РСТ может повышаться без наличия инфекции при массовой гибели клеток. В частности, после тяжелой травмы и хирургического вмешательства уровень РСТ быстро повышается, а затем, при отсутствии инфекции, снижается и приходит к норме через 3—5 дней.

Также в работе М. Christ-Crain и соавт. (2005) было отмечено, что повышение РСТ при генерализации инфекции и развитии сепсиса часто происходит со значительной задержкой, что ведет к ложноотрицательным результатам.

Пресепсин, или sCD14-ST, — относительно новый высокоэффективный маркер сепсиса, который был открыт 10 лет назад. CD14 — это поверхностный мембранный гликопротеин моноцитов/макрофагов, являющийся рецептором для комплексов липополисахарида и липополисахаридсвязывающего белка (LPS—LPB). Он активирует Toll-подобный рецептор 4 провоспалительного каскада для презентации антигена.

Существуют 2 формы CD14: мембранная (mCD14) и растворимая (sCD14). Комплекс LPS— LPBP—sCD14 циркулирует с потоками крови, где расщепляется катепсином D и другими протеазами плазмы с высвобождением N-терминального фрагмента молекулярной массой 13 кДа — молекулы sCD14-subtype (sCD14-ST), названной P-SEP. Данному маркеру в последнее время уделяется особое внимание в связи с его высокой чувствительностью, специфичностью и малым временем реакции для появления в крови.

По сравнению с другими маркерами P-SEP более чувствителен и специфичен в диагностике сепсиса. Проведенные исследования показали, что концентрация P-SEP в плазме значительно выше у инфицированных пациентов, чем у неинфицированных.

Shozushima и соавт. (2011) обнаружили, что концентрация P-SEP составляла 333,5 + 130,6 пг/мл в группе ССВР, 721,0 + 611,3 пг/мл в группе с ограниченной инфекцией, 817,9 + 572,7 пг/мл в септической группе и 1992,9 + 1509,2 пг/мл в группе с тяжелым сепсисом. Концентрация P-SEP в крови между группами возрастала последовательно.

Spanuth и соавт. (2011) изучали концентрацию P-SEP у больных, поступающих в приемный покой, и обнаружили, что она была значительно выше при тяжелом сепсисе, чем у септических пациентов средней тяжести. Более того, концентрация P-SEP коррелировала со шкалами APACHE II и SOFA.

Для оценки значения 4 маркеров в диагностике сепсиса была использована ROC-кривая. AUC P-SEP составила 0,845. P-SEP был предпочтительнее РСТ (0,652), ИЛ-6 (0,672), и СРБ (0,815). При пороговом значении концентрации P-SEP 399 пг/мл чувствительность диагностики сепсиса была равна 80,3 %, а специфичность — 78,5 %, в то время как при пороговом значении 600 пг/мл чувствительность диагностики сепсиса составила 87,8 %, специфичность — 81,4 %, позитивная прогностическая величина — 88,6 %, негативная прогностическая величина — 80,3 %. Чувствительность P-SEP для диагностики сепсиса была равна 91,9 %, РСТ — 89,9 %, ИЛ-6 — 88,9 %, культуры крови — 35,4 %. Результаты проведенных исследований позволяют считать, что маркер P-SEP перспективен при диагностике сепсиса.

P-SEP как биомаркер подходит не только для ранней диагностики сепсиса, но также для оценки его тяжести и прогноза. В исследовании ALBIOS у 100 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком определяли концентрацию P-SEP и РСТ. Средняя концентрация P-SEP в 1-й день мониторинга составила 2268 (1145—4305) пг/мл у умерших пациентов, что существенно выше, чем у выживших (1184 (855—2158) пг/мл; р = 0,001). На 7-й день у выживших пациентов уровень P-SEP существенно снизился — до 974 (674—1927) пг/мл, а у умерших он составлял 2551 (1438—5624) пг/мл (р = 0,02). Более того, уровень P-SEP коррелировал со шкалами SOFA, MOF и стабильностью гемодинамики. Девяностодневная смертность пациентов с высоким уровнем P-SEP была существенно выше, чем у больных с низким его уровнем (75 и 42 % соответственно). P-SEP опережал РСТ в оценке прогноза (AUC 0,69 и 0,56; р = 0,07).

Другое исследование показало, что уровень P-SEP существенно различался в группах выживших и умерших пациентов, среди групп пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. P-SEP был точнее, чем ИЛ-6, СРБ и РСТ, в оценке риска смерти в течение 30 дней с момента начала развития сепсиса. Когда пороговое значение P-SEP составляло 1622 пг/мл, а пороговое значение РСТ — 13,43 нг/мл, в группе РСТ 23 % выживших пациентов и 40 % умерших не попадали в соответствующие группы.

Основные принципы терапии сепсиса — это ранняя диагностика очага инфекции и раннее начало интенсивной терапии, в том числе антибактериальной (в течение 1 ч). Анализ на приборе PATHFAST (Япония) занимает 21 мин для обнаружения P-SEP, в качестве образцов в этом исследовании могут использоваться как цельная кровь с антикоагулянтами гепарином или этилендиаминтетраацетатом, так и сыворотка крови.

В нескольких исследованиях показано, что циркулирующие уровни P-SEP повышаются при развитии системных инфекций и сепсиса, вызываемых грамположительными, грамотрицательными и грибковыми инфекциями. P-SEP имеет 100 % чувствительность к инфекциям, подтвержденным гемокультурами. Исследования показали, что чувствительность P-SEP, РСТ, и ИЛ-6 составляет 95,5; 95,5 и 100 % у пациентов с грамположительной бактериальной инфекцией и 77,8; 86,1 и 88,9 % соответственно при грамотрицательной микрофлоре.

Чувствительность P-SEP существенно не различается между пациентами с грамположительной и грамотрицательной бактериальной инфекцией. Уровень P-SEP возрастал у больных с грибковой инфекцией, но не у пациентов с вирусной инфекцией. При вирусных инфекциях и при воспалительных процессах, не связанных с системными инфекциями, уровень P-SEP не повышался.

При развитии сепсиса повышение циркулирующих концентраций P-SEP происходит раньше и быстрее, чем других маркеров сепсиса, а именно в течение 1,5—2,0 ч после начала системного ответа на инфекцию — раньше, чем повышение цитокина ИЛ-6, РСТ и СРВ. Время полужизни P-SEP в крови составляет 0,5—1,0 ч. Поэтому при мониторинге его уровень быстро и надежно отражает степень эффективности терапии, что позволяет оперативно принимать объективные клинические решения.

Neutrophil CD64 — мембранный белок, гликопротеин, Fc-рецептор к мономерным иммуноглобулинам изотипа IgG с высокой аффинностью. CD64 постоянно экспрессирован только на макрофагах и моноцитах. Может экспрессироваться на гранулоцитах после активации клеток цитокинами, такими как интерферон-гамма и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Наличие CD64 на поверхности нейтрофилов является признаком инфекции и сепсиса.

Метаанализы по клиническому применению данного маркера продемонстрировали уровни его чувствительности и специфичности 85 и 76 % соответственно. Открытым остается вопрос о возможности применения биологических маркеров в контроле эффективности эмпирически назначенной антибиотикотерапии ж у больных сепсисом.

В работе V. Nobre и соавт. (2008) сравнивали стандартный алгоритм назначения и отмены антибиотиков у больных сепсисом и алгоритм, ориентированный на уровень РСТ. Результаты демонстрируют, что при применении алгоритма, ориентированного на уровень РСТ, длительность антибиотикотерапии снижалась в среднем на 3,5 дня, время нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии уменьшалось в среднем на 2 дня. Различий в летальности в контрольной и основной группах не наблюдалось.

По результатам ретроспективного рандомизированного исследования A. Hohn и соавт. (2013), за исследуемый период времени с появления РСТ в клинической практике — с 2005 по 2009 г. — средняя продолжительность антибиотикотерапии у больных с хирургическим сепсисом снижалась на 24 ч, а продолжительность искусственной вентиляции легких — на 48 ч за год.

Хотя более высокая чувствительность и специфичность P-SEP по сравнению с РСТ у различных групп больных была продемонстрирована неоднократно, работы по клиническому использованию P-SEP при контроле эффективности антибиотикотерапии в доступной литературе не найдены.

Сепсис является жизнеугрожающей проблемой, на решение которой приходится значительная часть расходов здравоохранения. Это гетерогенный процесс с выраженной индивидуальной вариабельностью, что усложняет его диагностику и лечение. Биологические маркеры и их комбинации помогают верифицировать диагноз вовремя и контролировать эффективность процесса лечения. Определение алгоритма практического применения маркеров сепсиса является перспективной клинической задачей.

[youtube.player]