Синдром голодных костей при заболевание каком

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) и вследствие этого c повышением содержания кальция в сыворотке крови [1, 5, 7, 9]. ПГПТ является одной из причин гиперкальциемии — нарушения обмена веществ, проявляющегося повышением уровня кальция в сыворотке крови и сопровождающегося различной степени выраженности клинической картиной [9]. Кроме ПГПТ гиперкальциемией сопровождаются злокачественные новообразования (остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости); псевдогиперпаратиреоз; семейный изолированный гиперпаратиреоз; третичный гиперпаратиреоз; тиреотоксикоз; хроническая надпочечниковая недостаточность; феохромоцитома; ВИПома; заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз); медикаментозные гиперкальциемии; переломы костей; длительная неподвижность; острая почечная недостаточность и семейная гипокальциурическая гиперкальциемия [17, 18, 28, 33, 34, 35, 40, 41].

Эпидемиология ПГПТ

ПГПТ — самая частая причина гиперкальциемии [1, 14]. Частота встречаемости ПГПТ составляет примерно 25–28 случаев на 100 000 населения. Распространенность ПГПТ составляет 0,05–0,1%, при этом у женщин он встречается в 4 раза чаще, чем у мужчин [1]. Примерно половина всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет [26], пик заболеваемости — на 60–70 лет. Таким образом, в группе женщин старше 50 лет распространенность гиперпаратиреоза составляет 1–2%. За последние 50 лет клиническая картина этого заболевания претерпела существенные изменения [56]. В странах Западной Европы и Северной Америки к 1965 г. преобладали манифестные формы ПГПТ: 60% — патология почек, 25% — костной системы и только 2% — асимптомная форма ПГПТ [27]. К 1975 г. выявляли около 50% почечных форм, 15% — костных и 20% асимптомных или малосимптомных; к 1990 г. 18% составляла патология почек, костные проявления уменьшились до 2%, а доля асимптомных и мягких форм ПГПТ возросла до 80%. В России до 2000 года практически не выявляли и не лечили асимптомные и мягкие формы ПГПТ, в то время как манифестные, часто тяжелые формы ПГПТ диагностировались в 85–90% случаев. По предварительным данным, полученным в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий, среди 340 пациентов, наблюдающихся по поводу ПГПТ, доля манифестных форм сопоставима с долей малосимптомных. Таким образом, прослеживается тенденция в сторону увеличения удельного веса мягких и асимптомных форм ПГПТ и в России.

Этиология и патогенез ПГПТ

ПГПТ обусловлен аденомой или гиперплазией и, реже, карциномой околощитовидных желез (ОЩЖ) [1, 5, 7, 9]. В большинстве случаев выявляется солитарная паратирома (80–89%), реже — множественные аденомы (2–3%), гиперплазия (2–6%) и рак ОЩЖ (0,5–3%). Гиперпаратиреоз, сопровождающийся гиперплазией ОЩЖ или множественными аденомами, как правило, сочетается с наследственными синдромами: множественными эндокринными неоплазиями 1-го типа (МЭН-1), синдромом гиперпаратиреоза с опухолью нижней челюсти, синдромом семейного изолированного гиперпаратиреоза и семейной гиперкальциурией [13, 26]. Что касается спорадических форм, то, помимо возраста и пола, существенным фактором риска является облучение области шеи с диагностической или лечебной целью.

Аденомы ОЩЖ обычно доброкачественные. В соответствии с современными данными развитие аденомы ОЩЖ связано с двумя типами мутаций: I тип — мутация в митотическом контроле и II тип — мутация механизма конечного контроля секреции ПТГ кальцием. К моноклональным опухолям ОЩЖ относят и аденомы, наблюдаемые при МЭН-1, спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии ОЩЖ при хронической почечной недостаточности (ХПН) и уремии [22].

В других случаях под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток ОЩЖ, что может вызвать гиперплазию или гиперпластическую аденому. В таких случаях развивается поликлональная аденома [14].

Определенная роль в мутации гена, кодирующего ПТГ, принадлежит специфическому PRAD1-гену, относящемуся к протоонкогенам и локализующемуся на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий ПТГ, — 11p15. В последующем было доказано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам — регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S-фазы, а циклин В — в регуляции С2-М-фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, избыточно экспрессируется в аденомах ОЩЖ [36].

В последние годы установлено, что, помимо вышеприведенных факторов образования опухолей ОЩЖ, этому способствует микросателлитная нестабильность [55, 63]. Микросателлиты — это короткие тандемные повторы в полиморфных участках ДНК (обычно СА-повторы). Вариации количества тандемно повторяющихся нуклеотидов в опухолях, но не в нормальной ткани называют микросателлитной нестабильностью. Микросателлитную нестабильность L. A. Loeb определил как маркер мутагенного фенотипа при раке [46]. Подтверждением этой концепции является исследование, проведенное М. Sarquis и соавт., в котором впервые было показано, что спорадическая большая аденома ОЩЖ, удаленная у девочки в возрасте 8,5 лет, содержала нестабильность 4 динуклеотидных маркеров в трех различных локусах 1-й, 10-й и 11-й хромосомы [63].

Высказывается предположение, что нарушение физиологического действия витамина D является одним из факторов, предрасполагающих к развитию аденомы ОЩЖ. Это предположение было подтверждено исследованием Т. Carling и соавт., которые считают, что уровень мРНК рецептора к витамину D был достоверно снижен при аденомах или гиперплазии ОЩЖ (42 ± 2,8 и 44,0 ± 4,0% соответственно) по сравнению с его содержанием в нормальных ОЩЖ [20, 21]. Сниженная экспрессия гена рецептора витамина D, вероятно, ухудшает 1,25(ОН)2D3-опосредованный контроль паратиреоидных функций, и это имеет значение в патогенезе не только вторичного гиперпаратиреоза при ХПН, но и ПГПТ.

Клиническая картина ПГПТ

Клинически ПГПТ может проявляться бессимптомной формой, мягкой формой, клинически манифестирующей формой без осложнений и клинически манифестирующей формой с развитием осложнений [5, 8, 9, 10, 14].

Развитие клинических проявлений ПГПТ обусловлено гиперкальциемией, которая является следствием гиперсекреции ПТГ [1, 5, 7, 9]. При бессимптомной форме гиперкальциемия, как правило, умеренная, а клинические проявления неспецифичны [15, 16, 29].

Гиперкальциемия проявляется многочисленными симптомами и признаками заболевания, которые можно представить следующими группами [1, 5, 7, 9, 14, 38, 50, 69]:

1) проявления системного характера (общая слабость, дегидратация, кальцификация роговой оболочки, мягких и других тканей);
2) нарушения деятельности ЦНС (снижение концентрации внимания, депрессия, психозы, изменения сознания — от сумеречного сознания до комы);
3) патология костно-мышечной системы (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы, проксимальная миопатия);
4) расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, запор, боль в животе при панкреатите и пептической язве);
5) нарушения функции почек (полиурия, полидипсия, изостенурия, снижение клубочковой фильтрации, почечнокаменная болезнь, нефрокальциноз);
6) нарушения функции сердечно-сосудистой системы (гипертензия, укорочение интервала QT, повышение чувствительности к препаратам дигиталиса).

Различают несколько клинических (манифестных) форм ПГПТ:

костную — остеопоротическую, фиброзно-кистозный остеит, поджетоидную;
висцеропатическую — с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы;
смешанную.

Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратиреоза [10, 18, 31, 32, 42, 65]. Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя [10]. Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратиреозе является генерализованный фиброзно-кистозный остеит, который наблюдали более чем у 50% больных [14]. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляют реже (10–15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и обнаруживаются при рентгенографии. Кисты также находят в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов фиброваскулярной тканью [14]. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой [13]. При ПГПТ часто фиксируют диффузное снижение минеральной плотности кости (МПК), которое бывает трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза связано с более ранней диагностикой гиперпаратиреоза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остеита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают влияние невысокой концентрации ПТГ, вызывающего диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у отдельных больных выявляют характерную субпериостальную резорбцию костной ткани, чаще всего локализующуюся в фалангах пальцев кисти. При этом резорбция преобладает над остеообразованием, что находит свое отражение в изменении уровней маркеров костной резорбции [1].

Висцеральная форма с преимущественным поражением почек встречается более чем в 60% случаев первичного манифестного гиперпаратироза, иногда поражение почек может быть единственным его проявлением и чаще протекает в виде мочекаменной болезни [43, 58]. В 13–15% случаев выявляются одиночные камни, в 25–30% — множественные и в 30–32% случаев — конкременты в обеих почках. В случаях висцеральных проявлений гиперпаратиреоза, например, в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, конкременты могут образоваться и в другой почке, а нередко и в оперированной [53]. Однако прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН [81]. Конкременты в почках при гиперпаратиреозе состоят из оксалата или фосфата кальция [1, 14, 53].

При висцеральной форме с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы ПГПТ сопровождается гипертензией, кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка и отложением солей кальция в мышцу сердца и др. [71]. Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда. В проспективном исследовании Т. Stefenelli et al. установили, что ПТГ per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда [71]. После паратиреоидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца, авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6–21% [6].

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10–15% случаев, панкреатит — в 7–12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз [8]. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратиреоза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ [57]. Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами.

Кроме вышеописанных симптомов при ПГПТ наблюдается, в редких случаях, некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин, ободковый кератит (линейная кератопатия), развивающийся вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза [14].

Одним из серьезных осложнений ПГПТ является гиперкальциемический криз. Увеличение содержания кальция выше 3,49–3,99 ммоль/л (14–16 мг/100 мл) приводит к развитию признаков интоксикации, свойственной гиперкальциемии.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (карбонат кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают тошнота, неукротимая рвота, жажда, острая боль в животе, боль в мышцах и суставах, высокая лихорадка, судороги, спутанность сознания, ступор, кома. Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60% [8]. На фоне анурии появляется сердечно-сосудистая недостаточность. Если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), то угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.

Диагностика и дифференциальная ПГПТ

Диагноз гиперпаратиреоза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторных исследований [1, 5, 7, 8, 9, 14].

Лабораторные исследования

В ходе лабораторного исследования кардинальным признаком при подозрении на ПГПТ служит повышение уровня ПТГ, которое в большинстве случаев сопровождается гиперкальциемией. Постоянным признаком гиперпаратиреоза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Реже встречается гипомагнезиемия [74]. Наряду с этим повышена экскреция кальция, фосфора с мочой.

У некоторых больных с повышенным уровнем ПТГ концентрация общего кальция в сыворотке оказывается нормальной. Это состояние принято называть нормокальциемическим вариантом ПГПТ.

Причины нормокальциемического варианта ПГПТ [4]:

почечная недостаточность (нарушение канальцевой реабсорбции кальция);
нарушение всасывания кальция в кишечнике;
авитаминоз D.

Чтобы отличить гиперпаратиреоз с авитаминозом D от изолированного авитаминоза D, проводят пробное лечение витамином D. На фоне заместительной терапии витамином D у больных с гиперпаратиреозом возникает гиперкальциемия, а у больных с изолированным авитаминозом D восстанавливается нормокальциемия. Преходящая нормокальциемия может встречаться на ранних стадиях развития ПГПТ. Чтобы подтвердить диагноз гиперпаратиреоза у больных с рецидивирующей мочекаменной болезнью и нормокальциемией, проводят провокационную пробу с тиазидными диуретиками [4].

Для костной и смешанной форм ПГПТ характерно значительное повышение костного метаболизма с увеличением частоты активаций и преобладанием процессов резорбции. При манифестной форме ПГПТ [10] средний уровень остеокальцина превышал нормативные значения в 2,6–20 раз, а также выявлена достоверная корреляция между активностью щелочной фосфатазы и ПТГ (r = 0,53, p

Л. Я. Рожинская, доктор медицинских наук
ЭНЦ Росмедтехнологий, Москва

Гипокальциемию диагностируют при концентрации общего Ca в сыворотке + ,К + -АТФазы (ингибиторов протонной помпы), и/или при злоупотреблении алкоголем. Дефицит магния блокирует секрецию ПТГ, а также нарушает действие ПТГ на кости и почки, что и вызывает гипокальциемию.

Гипопаратиреоз. Транзиторный гипопаратиреоз после субтотальной тиреоидэктомии встречается часто, но постоянный (если операция выполняется опытным хирургом) - меньше, чем в 3% случаев.

Идиопатический гипопаратиреоз - это редкое спорадическое или наследуемое состояние, характеризующееся отсутствием или атрофией околощитовидных желез.

Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреозом называют редко встречающуюся группу расстройств, для которых характерна не недостаточность ПТГ, а резистентность органов-мишеней к нему. Эти расстройства передаются по наследству.

У больных с псевдогипопаратиреозом Ia типа имеется мутация в гене, кодирующем белок Gs-α1 аденилатциклазного комплекса GNAS1). В результате почки не реагируют на ПТГ усилением экскреции фосфата и цАМФ. Из-за гиперфосфатемии возникает гипокальциемия. Может иметь место вторичный гиперпаратиреоз с соответствующим поражением костей. Сопутствующие аномалии включают низкорослость, округлое лицо, умственную отсталость с кальцинозом базальных ганглиев, легкий гипотиреоз и слабо выраженные другие эндокринные нарушения.

Псевдогипопаратиреоз Ib типа изучен хуже.У больных определяется гипокальциемия, гиперфосатемия и вторичный гиперпаратиреоз, но отсутствуют сопутствующие аномалии.

Псевдогипопаратиреоз II типа встречается еще реже. У таких больных введение экзогенного ПТГ сопровождается нормальным повышением уровня цАМФ в моче, но концентрация Ca в сыворотке или содержание фосфата (PO₄) в моче не возрастают. Предполагают, что в этих случаях имеет место резистентность внутриклеточных процессов к цАМФ.

Дефицит витамина D и связанные с ним расстройства. Витамин D поступает в организм с продуктами, исходно содержащими его большое количество или обогащенными им. Дефицит витамина D может быть также следствием нарушения его метаболизма, как это происходит под влиянием некоторых фармакологических средств (фенитоина, фенобарбитала, рифампицина), или сниженного образования в коже из-за недостатка солнечного освещения. Синтез витамина в коже снижается и при старении. Снижение синтеза витамина D в коже является частой причиной приобретенного его дефицита у людей, мало бывающих вне дома, проживающих в высоких северных или южных широтах или носящих одежду, полностью закрывающую тело. Соответственно очень часто встречается скрытый дефицит витамина D. Наибольшему риску подвержены люди преклонного возраста, так как у них снижена способность кожи синтезировать витамин, они получают малые его количества с пищей и редко бывают на солнце. Действительно, большинство случаев дефицита витамина D обусловлено одновременно снижением его синтеза в коже и недостаточным его потреблением.

Витамин D-зависимый рахит I типа наследуется аутосомным рецессивным путем; в его основе лежит мутация в гене, кодирующем фермент Iα-гидроксилазу. Этот фермент, который в норме экспрессируется в почках, необходим для превращения неактивного витамина D в активный кальцитриол.

При витамин D-зависимом рахите II типа органы-мишени не реагируют на кальцитриол.

Заболевания почек. Заболевания канальцевого аппарата почек могут сопровождаться тяжелой гипокальциемией, которая связана с усиленной потерей Ca через почки и нарушением образования в почках 1,25(OH)₂D. Особенно повреждает почечные канальцы и метаболизм витамина D кадмий.

Прочие причины. Прочие причины гипокальциемии включают:

снижение уровня Mg;
острый панкреатит;
гипопротеинемию;
синдром голодных костей (гипокальциемия и гипофосфатемия после хирургической или медикаментозной коррекции гиперпаратиреоза у больных, у которых кости под влиянием избытка ПТГ усиленно высвобождали Са; синдром голодных костей наблюдался после паратиреоидэктомии, после трансплантации почки);
септический шок;
гиперфосфатемия (механизм гипокальциемии не совсем понятен; к ней особенно предрасположены больные с задержкой в организме РО4 вследствие почечной недостаточности);
прием некоторых фармакологических средств, в том числе противосудорожных (фенитоина, фенобарбитала), а также рифампицина, который нарушает метаболизм витамина D, и препаратов, применяемых для коррекции гиперкальциемии;
переливание >10 единиц цитратной крови и применение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих этилендиаминтетрауксусную кислоту, хелирующую двухвалентные ионы (снижение концентрации биологически активного ионизированного Ca без изменений уровня общего уровня Ca в сыворотке);
инфузию гадолиния (может вызывать ложное снижение концентрации Са).

Хотя гипокальциемию можно было бы ожидать и при избыточной секреции кальцитонина, при медуллярном раке щитовидной железы (и очень высоких концентрациях кальцитонина в крови) низкий уровень Ca в сыворотке находят очень редко.

Симптомы и признаки гипокальциемии

Нарушение бодрствования, внимания и концентрации
Судорожные припадки
Парестезия, тетания
Спутанность сознания, состояния страха, ажитация, галлюцинации, депрессия
Синдром хореи и синдром Паркинсона при хронической гипокальциемии
АВ-блокады, остановка кровообращения

Гипокальциемия часто протекает бессимптомно. Главные клинические проявления самой гипокальциемии связаны с изменениями мембранного потенциала клеток, обусловливающими нейромышечную возбудимость.

Неврологические проявления. Часто возникают спазмы мышц спины и ног.

Тетания в типичных случаях связана с тяжелой гипокальциемией, но встречается и при снижении только ионизированной фракции Ca в отсутствие явной гипокальциемии.

Тетания может быть как явной, проявляющейся спонтанными симптомами, так и латентной, которая выявляется только с помощью провокационных манипуляций. Латентная тетания обычно встречается при меньшем снижении концентрации Ca в сыворотке.

Другие проявления. Для хронической гипокальциемии характерны и другие проявления: сухость и шелушение кожи, ломкость ногтей и жесткость волос. Иногда развиваются кандидозные инфекции (особенно часто при идиопатическом гипопаратиреозе). При длительной гипокальциемии отмечаются и катаракта, причем коррекция уровня Ca в сыворотке не приводит к ее обратному развитию.

Диагностика гипокальциемии

Лабораторные данные: пониженный уровень кальция, креатинин повышен/СКФ понижена, почечная недостаточность? Анализ газов крови (показатель рН).
КТ или МРТ черепа: обызвествления паренхимы головного мозга
ЭКГ: удлинение интервала QT, инверсия Т-волны.
Расчет или измерение уровня ионизированного Ca.
Определения уровней Mg, ПТГ, PO₄, щелочной фосфатазы и витамина D в крови, а также цАМФ и PO₃ в моче.

Поскольку симптомы гипокальциемии и гипомагниемии похожи, следует всегда одновременно определять концентрацию магния в сыворотке

Диагноз гипокальциемии устанавливают при концентрации общего Ca в сыворотке

Гиперкальциемия – это увеличение в сыворотке в крови концентрации общего кальция больше 2,8 ммоль/л или ионизированного кальция выше 1,3 ммоль/л. Причиной данного состояния могут быть гиперпаратиреоз, злокачественное новообразование, длительное применение лекарственных препаратов. Симптомы включают инсипидарный синдром (полиурия, полидипсия), общую мышечную слабость, нервно-психические расстройства. Для постановки диагноза большее значение имеет уровень ионизированного кальция (Ca2+). Для лечения применяют 0,9% NaCl, петлевые диуретики, бифосфонаты.

Гиперкальциемия

Кальций – это жизненно важный макроэлемент, выполняющий множество функций в организме человека (обеспечение мышечного сокращения, свертывания крови, проведение нервного импульса). Также кальций является основным компонентом костной ткани. В регуляции его метаболизма наиболее важное участие принимают кальцитриол (витамин Д), паратгормон. Гиперкальциемия – это довольно распространенное электролитное нарушение, оно возникает с частотой примерно 0,17 до 3,9 случая на 100 человек. Гендерные различия варьируют у людей разных возрастов. Этому состоянию больше подвержены мужчины молодого возраста, женщины старше 45 лет.

Причины гиперкальциемии

Гиперкальциемия практически всегда свидетельствует о каком-либо заболевании или патологическом процессе. Однако иногда она развивается вследствие физиологических причин (у новорожденных на 4 день жизни, у взрослых после приема пищи). Патологические причины данного состояния следующие:

Гиперпаратиреоз. Это эндокринное заболевание, характеризующееся гиперсекрецией паратиреоидного гормона (ПТГ). Оно является наиболее частой причиной гиперкальциемии. Гиперпаратиреоз обусловлен аденомой, гиперплазией паращитовидных желез, почечной недостаточностью. Иногда гиперпаратиреоз возникает в рамках аутоиммунного полингландулярного синдрома или множественных эндокринных неоплазий.
Онкологические заболевания. Признаны второй по частоте причиной данного электролитного нарушения. При раке оно возникает по двум механизмам. Первый - деструкция кости метастазами или первичным очагом (лейкозы, лимфомы, миеломная болезнь). Второй механизм заключается в синтезе раковыми клетками ПТГ-подобного пептида (рак легких, молочной железы, мочевого пузыря).
Гранулематозные процессы. Хронические заболевания, характеризующиеся образованием в тканях (прежде всего в легких) клеточных гранулем, тоже могут являться причиной гиперкальциемии. К ним относятся туберкулез, саркоидоз, гистоплазмоз. Мононуклеарные фагоциты, входящие в состав гранулем, благодаря экспрессии 1-альфа гидроксилазы способны превращать витамин Д в активную форму (кальцитрирол, 1,25OH-D3), который усиливает всасывание кальциевых ионов тонким кишечником.
Длительная иммобилизация. В результате длительного отсутствия двигательной активности активизируются остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань путем растворения минеральных соединений). Это приводит к выходу кальциевых ионов из костей. Такое явление происходит при вынужденной иммобилизации после травм, нахождении в условиях невесомости (при полетах в космос).
Прием лекарственных препаратов. В первую очередь это относится к витамину Д, препаратам кальция. Другие медикаменты (тиазидные диуретики, теофиллин, литий) тоже могут вызвать кальциевый дисбаланс путем усиления остеодеструкции или процессов реабсорбции в канальцах нефронов почек.
Другие эндокринные расстройства. Помимо патологии паращитовидных желез, причиной гиперкальциемии иногда выступают другие эндокринные заболевания. Например, избыток тиреоидных гормонов при гипертиреозе усиливает деструкцию костной ткани. При надпочечниковой недостаточности снижается ингибирующее действие глюкокортикоидов на кальциевый метаболизм.

Патогенез

Увеличение в крови содержания кальция изменяет мембранный потенциал клеток, что приводит к угнетению нервно-мышечной проводимости в скелетных мышцах, миокарде, желудочно-кишечном тракте. Патогенез психоневрологических симптомов не до конца ясен. Предполагается роль замедления проведения нервных импульсов. Развивается кальцификация сосудов, внутренних органов, дистрофия, сморщивание тканей.

Вследствие гиперкальциурии (увеличения фильтрации кальция в канальцах нефрона) повышается риск нефролитиаза. Кальций ингибирует аденилатциклазу, что подавляет почечный эффект антидиуретического гормона. Также из-за высокой внеклеточной концентрации этого катиона усиливается секреция соляной кислоты обкладочными клетками желудка, что ведет к развитию пептических язв.

Классификация

По течению выделяют хроническую и острую гиперкальциемию (гиперкальциемический криз). По уровню катиона (в ммоль/л) различают следующие степени тяжести гиперкальциемии:

Легкая. Содержание общего Ca меньше 3, ионизированного - меньше 1,5.
Умеренная. Уровень общего Ca до 3,5, ионизированного- до 1,8.
Тяжелая. Общий Ca выше 3,5, ионизированный - более 1,8.

Отдельно рассматривается псевдогиперкальциемия. Часть кальция связывается с белками плазмы, поэтому такие заболевания как парапротеинемические гемобластозы (множественная миелома), характеризующиеся высоким содержанием белка в крови, сопровождаются увеличением уровня общего кальция. Исключить ложную гиперкальциемию помогает определение ионизированного кальция.

Симптомы гиперкальциемии

При легкой степени патологии симптомы могут вообще отсутствовать. При умеренной, тяжелой степени появляются мышечная слабость, иногда достигающая такой выраженности, что пациенту трудно подняться с постели. Характерны симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота абдоминальные боли. Значительно снижается аппетит, возникают запоры. Часто наблюдаются кардиологические симптомы (повышение артериального давления, тахикардия).

Даже при гиперкальциемии неонкологического происхождения вследствие анорексии и мышечной дистрофии больной сильно теряет вес, приобретает кахектичный вид, из-за чего может сложиться ложное впечатление о наличии у него злокачественного новообразования. Ослабление действия антидиуретического гормона на почки обусловливает появление таких симптомов как сильная жажда, увеличение мочеотделения до 5-6 литров за сутки.

Особенно ярко представлены нервно-психологические симптомы. Сначала возникает эмоциональная нестабильность, нарушение концентрации внимания, небольшая сонливость. При тяжелом течении патологии развивается спутанность сознания, делирий, психозы. Возможны галлюцинации. При длительно сохраняющемся высоком уровне кальция, он начинает откладывается в тканях суставов (хондрокальциноз), что вызывает артралгию.

Осложнения

Гиперкальциемия имеет широкий спектр неблагоприятных последствий. Наиболее частыми осложнениями являются остеопороз (из-за усиленного выхода из костей кальциевых ионов), патологические переломы, мочекаменная болезнь. Реже возникают острый панкреатит и кишечная непроходимость. Самым опасным для жизни состоянием считается гиперкальциемический криз, при котором летальность достигает 60%. Причиной смерти становятся сердечная или почечная недостаточность.

Еще одним тяжелым, но редким осложнением, признана кальцифилаксия (кальцифицирующая уремическая артериолопатия), характеризующаяся ишемическим некрозом кожи, подкожной жировой клетчатки. Она развивается у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Длительное повышение кальция в крови также может привести к ленточной кератопатии, кальцификации аорты и клапанов сердца с формированием сердечного порока.

Диагностика

Профиль врача-специалиста, курирующего пациента с этой патологией, определяется причиной, вызвавшей данное состояние. Чаще всего такие больные наблюдаются у эндокринологов, нефрологов, онкологов. При опросе пациента обязательно уточняется, какие лекарственные препараты он принимает. Во время осмотра врач обращает внимание на такие симптомы, как снижение мышечного тонуса, угнетение сухожильных рефлексов. Назначается дополнительное обследование, включающее:

Лабораторные исследования. В биохимическом анализе крови измеряется уровень альбумина, мочевины, креатинина. Из электролитов, кроме общего и ионизированного Ca, определяется концентрация фосфора, хлоридов. Исследуется содержание витамина Д (25OH-D). ПТГ, ПТГ-подобных пептидов. Проверяется суточная экскреция Ca с мочой. При подозрении на тиреотоксикоз или гипокортицизм проводится анализ крови на гормоны (ТТГ, свободный Т4, кортизол).
Функциональные пробы. Неоценимую помощь для дифференциальной диагностики причин данного расстройства оказывают специальные провоцирующие тесты. К ним относят пробы с нативным витамином Д, тиазидными диуретиками, кальцитонином. Исключить процесс, не связанный с повышенной секрецией ПТГ, позволяет проба стероидного подавления с преднизолоном.
Инструментальные исследования. Для поиска аденомы или гиперплазии околощитовидных желез выполняется их УЗИ, компьютерная томография, сцинтиграфия. С целью определения минеральной плотности костной ткани проводится денситометрия, для диагностики нефролитиаза - УЗИ почек. При наличии симптомов, вызывающих подозрения на воспалительный процесс в легких или злокачественное новообразование, для их идентификации следует назначить рентгенографию, КТ легких, органов брюшной полости, маммографию.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить по преобладающим симптомам. Инсипидарный синдром нужно дифференцировать с сахарным и несахарным диабетом. Мышечную слабость, гипотонию следует отличать от таковой при мышечных дистрофиях, миастении, полимиозите. Нервно-психические симптомы требуют исключения психиатрических заболеваний.

Лечение гиперкальциемии

Пациентов с любой степенью тяжести для проведения лечения следует госпитализировать в стационар (эндокринологическое, нефрологическое отделение). Больные с тяжелыми неврологическими симптомами, гиперкальциемическим кризом должны быть переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии. Требуется отменить все лекарственные препараты, которые могут вызвать повышение уровня кальция. Лечение гиперкальциемии имеет следующие направления:

Усиление выведения кальция мочой. Сначала необходимо обеспечить адекватную регидратацию физиологическим раствором NaCl (0,9%). Это позволит улучшить перфузию почек, увеличить фильтрацию кальциевых ионов почечными клубочками. Дополнительно проводится форсированный диурез с помощью петлевых диуретиков (фуросемид). Необходимо постоянно мониторировать уровень электролитов крови.
Снижение всасыванияCaв кишечнике. Для этой цели хорошо подходят фосфатные соли натрия или калия. Фосфаты строго противопоказаны для лечения вторичного гиперпаратиреоза, вызванного почечной недостаточностью. Также для подавления абсорбции Ca в ЖКТ применяются глюкокортикостероиды (преднизолон, гидрокортизон), синтетические противомалярийные препараты (гидроксихлорохин, хлорохин).
Подавление резорбции костной ткани. Важный этап лечения гиперкальциемии, причиной которой стал гиперпаратиреоз или онкологическое заболевание. Наиболее эффективными препаратами для препятствования прогрессирования остеопороза являются бифосфонаты (памидроновая, золедроновая кислота), которые ингибируют активность остеокластов. Схожим механизмом действия, но более быстрым эффектом, обладает пептидный гормон кальцитонин, цитотоксический антибиотик митрамицин.
Подавление выработки ПТГ и ПТГ-подобного белка. Для патогенетического лечения первичного и вторичного гиперпаратиреоза используются кальцимиметики (цинакальцет), которые повышают чувствительность рецепторов клеток ОЩЖ, тем самым уменьшая продукцию ПТГ. В качестве лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, применяют нитрат галлия, ингибирующий секрецию клетками опухоли ПТГ-подобного протеина.
Интенсивная терапия. Для лечения тяжелых жизнеугрожающих состояний (гиперкальциемический криз, кальцифилаксия), а также при неэффективности других консервативных методов терапии мерой экстренного снижения Ca в сыворотке является гемодиализ с использованием низкокальциевого диализирующего раствора.

В настоящее время ведутся разработки новых лекарственных средств для лечения этого состояния. На стадии клинических испытаний находится препарат остеопротегерин, который является цитокином из семейства факторов некроза опухоли. Он тормозит дифференцировку остеокластов, стимулирует их апоптоз. В экспериментах in vitro аналог кальцитриола EB 1089 подавлял экспрессию гена ПТГ-пептида.

Прогноз и профилактика

Гиперкальциемия – это тяжелое, а в некоторых случаях (особенно при остром течении) жизнеугрожающее патологическое состояние. При гиперкальциемическом кризе смертность очень высокая (60%). Частота летальных исходов при хроническом течении в среднем составляет 20-25%. Однако в большей степени прогноз определяется причиной повышения уровня Ca.

Профилактика данной патологии заключается в своевременной диагностике и правильном лечении заболеваний, на фоне которых она развивается. Перед началом применения витамина Д или других лекарственных препаратов, которые могут увеличить содержание Ca в крови, необходимо провести анализ крови для оценки его концентрации.

Читайте также: