Современная фармакотерапия ревматоидного артрита

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Рис. 1. Протокол исследования TICORA.

Рис. 2. Исследование TICORA: динамика рентгенологических изменений в суставах.

Таблица 2. Сравнение эффективности "интенсивной" и "стандартной" терапии БПВП

Ответ	"Интенсивная" группа n=55 (%)	Стандартная группа n=55 (%)	Отношение шансов
Хороший EULAR	45 (82)	24 (44)	5,8
Ремиссия EULAR	36 (65)	9 (16)	9,7
ACR20	50 (91)	35 (64)	5,7
ACR50	46 (84%)	22 (45)	6,1
ACR70	39 (71)	10 (18)	11

Рис. 3. Исследование "ASPIRE": частота ремиссий у пациентов с "ранним" РА на фоне лечения МТ и МТ+инфликсимабом.

Рис. 4. Исследование "ASPIRE": прогрессирование деструкции суставов на фоне монотерапии МТ и комбинированной терапии МТ и инфликсимабом.

Рис. 5. BEST: протокол.

Рис. 6. Best: характеристика исследования.

Рис. 7. Исследование "ASPIRE": изменение ширины суставной щели к 54-й неделе

Еще одно важное направление оптимизации фармакотерапии РА связано с тщательным подбором БПВП в зависимости от активности болезни. Принципиально важные результаты были получены в исследовании TICORA (Tight Control of Rheumatoid Arthritis) [32] (рис. 1). В это исследование были включены 110 пациентов с РА (длительность болезни менее 5 лет), которые были разделены на 2 группы. В основной группе целью терапии было достижение низкой активности болезни(DAS44 52 мм/ч), а также высоким суставным счетом. Примечательно, что у пациентов, получавших комбинированную терапию инфликсимабом и МТ, ни один из этих параметров не коррелировал с прогрессированием суставной деструкции (рис. 7), которая была минимальной на протяжении всего периода наблюдения. Предварительный анализ исследования BeST показал, что терапия раннего РА с использованием инфликсимаба (и высоких доз глюкокортикоидов) эффективно подавляет прогрессирование деструкции суставов у пациентов, имеющих такие маркеры неблагоприятного прогноза, как носительство HLA-DR4 ("shared" эпитопа), увеличение концентрации антител к циклическому цитруллинированному пептиду и ревматоидный фактор [43].
Эти данные убедительно свидетельствуют о том, комбинированная терапия инфликсимабом и МТ при раннем РА высокоэффективна, позволяет добиться ремиссии у трети больных и является методом выбора у пациентов с тяжелым быстро прогрессирующим РА, для которого характерна быстрая инвалидизация и в целом неблагоприятный прогноз.

Начало 21 века прошло под знаком стремительного развития фармакологии, иммунологии и молекулярной биологии, что отразилось на принципах терапии многих аутоиммунных заболеваний. К аутоиммунным болезням относится и ревматоидный артрит, лечение которого всегда считалось одной из наиболее актуальных проблем научной медицины. Как изменились взгляды на фармакотерапию РА за последние 10 лет, какие новые препараты появились в распоряжении ревматологов? Обзору прогрессивных методов лечения РА мы посвящаем этот материал.

Современное лечение ревматоидного артрита: общие принципы

ГИБП целенаправленно воздействуют на молекулярные мишени, участвующие в аутоиммунном воспалении. Иными словами, современные методы лечения направлены на глубинные молекулярные механизмы иммунных реакций, которые лежат в основе патогенеза РА. Блокируя определенные звенья иммунного ответа, ГИБП останавливают лавину патологических изменений в пораженных суставах, купируют воспаление и препятствуют прогрессированию болезни. А теперь поговорим обо всем этом подробнее.

Ниже мы рассмотрим основные группы биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и раскроем тезисы, озвученные в небольшом вступлении.

1. Блокаторы ФНО-α

Ингибиторы фактора некроза опухоли являются теми лекарственными средствами, с которых началось современное лечение ревматоидного артрита. ФНО-α – это белок из семейства цитокинов, участвующий в миграции лимфоцитов и стимулирующий синтез медиаторов воспаления. Блокируя ФНО-α, мы можем остановить каскад аутоиммунного воспаления на одной из ранних стадий – выделение медиаторов воспаления (цитокины) клетками иммунной системы.

Одним из первых препаратов таргетной терапии ревматоидного артрита был Ремикейд (МНН Инфликсимаб). Применяется инфликсимаб, как правило, в комбинации с метотрексатом (препарат из группы БПВП), назначается при тяжелых и среднетяжелых формах РА и считается препаратом 1-й линии антицитокиновой терапии. Это значит, что если лечение преднизолоном ревматоидного артрита (и/или другими БПВП) недостаточно эффективно, доктора включают в схемы терапии инфликсимаб. Если же инфликсимаб на дает желаемого результата, ревматологи могут принять решение о переводе пациента на ингибиторы ФНО-α нового поколения (пример – этанерцепт, или Энбрел).

2. Блокаторы CD20 рецепторов В-лимфоцитов

Ранее считалось, что в патогенезе РА главную роль играют цитотоксические Т-лимфоциты, однако исследования, проведенные в начале 21 века, показали, что и значение В-звена иммунитета тоже достаточно велико. В клинических испытаниях, посвященных изучению роли ингибитора CD20 (ритуксимаб, или Мабтера) в схемах химиотерапии неходжкинских лимфом, был обнаружен позитивный ответ у пациентов с лейкозом, страдающих одновременно и ревматоидным артритом. Дальнейшее изучение свойств ингибитора CD20 подтвердило огромный потенциал лекарства при РА.

Масштабные клинические испытания (REFLEX и DANCER) препарата ритуксимаб доказали, что он достоверно замедляет прогрессирование РА, позволяет достичь стойкого ответа по критериям ACR, купирует болевой синдром, улучшает функциональное состояние суставов и повышает качество жизни. Отзывы пациентов, которые уже получают лечение этим уникальным лекарством (Мабтера разрешен в РФ с 2006 года), являются лишним доказательством его высокой эффективности.

3. Блокаторы CD80 и CD86 рецепторов Т-лимфоцитов

Активация Т-лимфоцитов – важнейшее звено патогенеза РА. Происходит эта активация при участии специфических рецепторов CD80 и CD86, расположенных на поверхности Т-лимфоцитов. Заблокировав эти клеточные маркеры, мы препятствуем активации Т-лимфоцитов цитокинами и тем самым останавливаем каскад патологических изменений в суставах. На эту мишень (CD80 и CD86) нацелено действие препарата абатацепт (Орсения), еще одного инновационного средства из группы ГИБП для лечения ревматоидного артрита. Как правило, абатацепт назначается в качестве второй линии терапии, то есть при отсутствии желаемого терапевтического отклика на ФНО-α.

4. Блокатор JAK-киназ Т-лимфоцитов

Наконец, мы добрались до наиболее прогрессивной группы таргетных препаратов – блокатор JAK-киназ тофацитиниб (Яквинус). Чтобы не слишком усложнять и без того непростой для понимания материал, скажем, что JAK-киназы – это сигнальные мембранные белки, влияющие на активность клеточного звена иммунитета. Взаимодействие с этими белками различных цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкины) приводит к активации Т-лимфоцитов, что, как вы уже понимаете, ведет к обострению аутоиммунного воспаления в суставах. Блокировка JAK-киназ, напротив, останавливает аутоиммунные реакции и улучшает состояние пациента с РА.

Перед нами поистине новое слово в лечении РА, наиболее инновационная группа лекарств. Масштабные клинические испытания (ORAL Scan) завершены только в конце 2013 года. Клинические эксперименты, в которых участвовало более 5000 пациентов с РА, доказали отличный профиль безопасности тофацитиниба и высокую эффективность при тяжелых формах ревматоидного артрита. Еще одним достоинством препарата является таблетированная форма выпуска, что делает длительное лечение тофацитинибом максимально комфортным и избавляет человека от необходимости регулярных инъекций лекарственных средств.

На примере четырех групп антицитокиновых препаратов мы познакомились с основными направлениями современной фармакотерапии ревматоидного артрита. Читатель, который смог дочитать этот материал до конца, должен понимать две вещи. Во-первых, эти препараты назначаются при тяжелой и среднетяжелой форме РА, лечить легкую форму столь мощными (и дорогостоящими) средствами нецелесообразно.

Во-вторых, при всей эффективности эти лекарства не являются панацеей, именно поэтому ученые продолжают искать новые мишени для фармакотерапии. Терапевтический отклик на определенный ГИБП достигается примерно у 70 % пациентов с тяжелым РА, а оставшимся 30 % приходится искать другой препарат таргетной терапии. Это означает, что при лечении РА одним из ключевых факторов остается опыт лечащего ревматолога и его умение выбрать из множества возможностей оптимальный, наиболее эффективный лекарственный препарат!

• Лечим ревматоидный артрит без НПВС
• Снятие боли уже через 2-3 сеанса!
• Полный курс лечения 7-12 процедур

Дата публикации: 13.05.2014
Дата обновления: 24.04.2020
Все врачи клиники

Особенности развития болезни

Это хроническое воспалительное заболевание суставов аутоиммунного характера с системными проявлениями и поражением сердца, печени и других органов. Основной причиной его считается наследственная предрасположенность, но болезнь может и не проявиться в течение жизни, если не будет наличия предрасполагающих факторов в виде перенесенных инфекций, стрессов, травм, гормональных нарушений и т.д.

Механизм развития заболевания и его проявления связаны с образованием антител, оказывающих разрушающее воздействие на клетки органов и тканей собственного организма (ревматоидного фактора – РФ), а также резкого увеличения провоспалительных цитокинов – информационных молекул, поддерживающих воспалительный процесс. Заболевание обычно начинается после 40 – 45 лет, чаще у женщин.

Современный подход к лечению болезни

Клинические рекомендации по лечению ревматоидного артрита (РА) включают в себя совместную работу терапевта и больного. Врачу следует своевременно назначать необходимое лечение, а пациенту скрупулезно выполнять назначения. Только в этом случае можно будет добиться результата: ремиссии или снижения активности заболевания. Клинические рекомендации:

1. Главная цель лечения – подавление воспаления и разрушения суставов. Это приводит к стойкой ремиссии или, если это невозможно из-за большой продолжительности воспаления, - к снижению активности патологического процесса.
2. Пока главная цель не достигнута, раз в три месяца должна проводиться оценка активности процесса (полная диагностика с проверкой состояния суставов) и пересматриваться назначенный курс лечения.
3. Пациента следует ознакомить со стратегией лечения ревматоидного артрита для активного участия в лечебном процессе.

Лечение

Перед началом лечебных мероприятий необходимо провести диагностику и уточнить диагноз больного. Терапия должна быть комплексной и включать в себя:

• режим;
• диету;
• медикаментозную терапию;
• физиолечение, лечебную физкультуру, массаж;
• народные средства;
• ортопедические и хирургические методы.

Курс может занимать длительное время, продолжаясь несколько лет.

Пациент должен соблюдать постельный режим только при активном воспалении. Как только активность хронического патологического процесса снижается, объем движений может увеличиваться за счет упражнений лечебной физкультуры (ЛФК). Необходимо также устранить все стрессы, высыпаться, чаще гулять на свежем воздухе.

Диета является составной частью комплексного лечения. Организм больного ревматоидным артритом теряет много белка и кальция, поэтому в рационе больного должны присутствовать блюда, богатые этими ингредиентами. Организмом лучше усваивается белок животного происхождения, поэтому можно употреблять молоко, йогурт, сыр, творожные, мясные, рыбные блюда. Необходимы отварные и свежие овощи, несладкие фрукты. Готовить можно на пару, отваривать и запекать продукты.

Лечение ревматоидного артрита медикаментозными средствами – основной вид помощи. Правильно подобранные лекарства позволяют подавить воспалительную реакцию, приостановить разрушение суставов и нарушение работы внутренних органов.

Медикаментозная терапия ревматоидного артрита должна подбираться индивидуально для каждого больного. По результатам обследования назначают следующие группы препаратов для лечения ревматоидного артрита:

• Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – Диклофенак, Найз, Кетопрофен . Лекарства этой группы значительно уменьшают отек и боль, их используют в начале лечения. Это чисто симптоматическое воздействие, задачей которого является облегчение состояния больного. НПВС применяют в виде инъекций и ректальных свечей (например, Диклофенак), таблеток (Найз, Целекоксиб), гелей и мазей для местного применения (Диклофенак, Кетопрофен). Но как только боль стихают, их отменяют, так как при длительном применении начинают проявляться побочные эффекты: изменения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и свертываемости крови.
• Глюкокортикостероидные гормоны (ГКС – Гидрокортизон, Дексаметазон, Бетаметазон) – применяются наряду с НПВС для устранения отека и болевого синдрома короткими курсами, так как они имеют множество побочных эффектов, а при длительном применении требуют постоянного наращивания дозировок. ГКС сразу же купируют болевой синдром, поэтому при острых состояниях делают уколы внутрь суставов.
• Базисные противовоспалительные препараты (БПВП - Метотрексат, Сульфасалазин, Циклоспорин А, Азатиоприн, Лефлуномид,). Базисные препараты, оказывающие воздействие на механизм развития болезни (патогенез), являются главным средством лечения РА. Механизм действия и формы выпуска БПВП:
  1. Метотрексат - лечение ревматоидного артрита этим лекарством имеет давние традиции; он подавляет повышенную активность иммунной системы; назначают уколы, таблетки для приема внутрь; действие Метотрексата проверено временем; но длительное применение Метотрексата приводит к нарушению содержания фолиевой кислоты и осложнениям со стороны ЖКТ, в виде облысения и др.; поэтому клинические рекомендации по применению Метотрексата включают также назначение фолиевой кислоты на протяжении всего курса;
  2. Сульфасалазин – оказывает противовоспалительное действие; лечение ревматоидного артрита этим средством проводится давно и успешно;
  3. Лефлуномид – современный таблетированный препарат для базисной терапии, подавляющий иммунные реакции, образование и разрастание внутрисуставной соединительной ткани, оказывающий противовоспалительное действие.
• Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) - созданные искусственно молекулы и антитела, механизм действия которых направлен на подавление определенных этапов иммунитета и воспаления.Недостатком этих средств является значительное подавление иммунитета и опасность развития инфекций:
  1. Инфликсимаб – один из первых лекарств этой группы; это антитела к цитокину ФНО-альфа, поддерживающему воспаление и аутоиммунные реакции; показан при острых и хронических болях; вводится в виде внутривенных капельных инъекций по схеме; аналогичным механизмом действия обладают Адалимумаб, Этанерцепт, Цертолизумаба пэгол, Голимумаб;
  2. Ритуксимаб – подавляет аутоиммунные воспалительные процессы за счет уничтожения В-лимфоцитов; уколы лекарства делают по схеме; лечебный курс продолжается в течение нескольких месяцев; хорошо подавляет признаки заболевания; недостатком являются достаточно частые аллергические реакции;
  3. Тоцилизумаб – подавляет действие цитокина интерлейкина-6, подавляет системные нарушения и прогрессирование патологического процесса; вводится внутривенно по схеме;
  4. Абатацепт – подавляет аутоиммунные реакции за счет блокировки активности Т-лимфоцитов; вводится внутривенно капельно один раз в месяц; хорошо переносится больными, снимает утреннюю скованность.
  • Избирательно действующие (селективные) иммунодепрессанты (Тофацитиниб) – относятся к таргетным лекарствам, оказывающим целенаправленное действие на определенные механизмы воспаления и звенья иммунной системы. Так, действие Тофацитиниба связано с подавлением активности ферментов, участвующих в передаче сигналов, активизирующих воспалительный процесс.

  Боль в суставах в состоянии покоя

  Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

  Так как большинство препаратов для лечения ревматоидного артрита имеет побочные действия, на фоне медикаментозного лечения раз в 3 месяца обязательно проводится контрольное обследование пациента. Иногда такой контроль по решению лечащего врача проводится чаще для того, чтобы проверить качество лечения и изменить комбинацию назначенных лекарств.

  
  

  Упражнения лечебной гимнастики назначают с самого начала лечения ревматоидного артрита, когда у больных людей еще есть все симптомы болезни. Применять ЛФК противопоказано при:

  • сильных суставных болях;
  • симптомах тяжелых системных внесуставных проявлений ревматоидного артрита с поражением внутренних органов;
  • тяжелых формах сопутствующих заболеваний.

  Назначает упражнения при ревматоидном артрите только врач, а первые тренировки проходят под контролем инструктора по лечебной физкультуре. Вначале используют строго определенное количество упражнений с дозированной нагрузкой для улучшения кровообращения и предупреждения атрофии мышц.

  По мере улучшения состояния нагрузки увеличиваются, постепенно вводятся кардиотренировки (тренируются не только мышцы, но и сердечно-сосудистая система) и силовые упражнения. Нагрузки строго дозируются – это очень важно. Нельзя делать упражнения самостоятельно, ориентируясь на видео в интернете: так можно нанести организму непоправимый вред.

  
  

  Инструктор ЛФК часто вводит в программу тренировок также упражнения, повторяющие движения, необходимые для самообслуживания и некоторых видов трудовой деятельности – это позволяет пациенту развивать мелкую моторику и в дальнейшем без туда заниматься домашними делами или продолжать прерванную трудовую деятельность. Применяемые методики:

  • при ревматоидном артрите колена, голеностопа - должны включать в себя изометрические (на растяжением мышц) и динамические упражнения; такое сочетание позволит сохранить достаточный объем суставных движений; очень полезно проводить такие упражнения в воде;
  • при ревматоидном артрите рук, кистей, пальцев; это самые частые поражения, которые сопровождаются деформацией пальцев и кисти; упражнения корректируют положение кисти, подавляют ее наклон в сторону мизинца, уменьшают нагрузку на подушечки пальцев, снижают риск дальнейшего прогрессирования деформации;
  • при ревматоидном артрите плечевых, тазобедренных суставов; назначаются изометрические и динамические упражнения, их можно проводить, как без снарядов, так и со снарядами; есть аппараты, позволяющие дозировать нагрузки и регулировать объем движений, увеличивая или снижая их в зависимости от состояния больного.

  Курсы лечебного массажа усиливают эффект ЛФК за счет активизации кровообращения и восстановления мышечной силы. Проводится щадящий массаж, не касаясь тканей над пораженными суставами.

  Лечение ревматоидного артрита народными средствами проводится только по назначению врача. Специалист так встраивает их в состав комплексной терапии, что они частично заменят некоторые лекарства и уменьшают медикаментозную нагрузку на больного. Для снятия болевого синдрома:

  • лавровый лист – из него готовят отвар из расчета 20 г сырья на 500 мл воды; доводят до кипения, держат на медленном огне 5 минут и затем выпивают в течение дня; курс лечения – неделя.
  • мазь из тополиных почек; сухие почки растолочь в порошок, смешать с равным количеством сливочного масла и втирать в кожу при поражении суставов; отличное обезболивающее средство;
  • согревающие компрессы из коры ивы; отвар готовится из расчета 15 г коры на 500 мл воды; его нужно выдержать на водяной бане 30 минут; наибольший обезболивающий и противовоспалительный эффект при наложении компресса на ночь.

  Гомеопатические средства также хороши только в руках лечащего врача. Самостоятельно для лечения ревматоидного артрита эти препараты не применяются, но вместе с другими лекарствами усиливают положительный эффект. Прием препаратов поможет уменьшить болевой синдром, подавить разрастание соединительной ткани и прогрессирование болезни:

  • Бриония – гомеопатическое средство из корня брионии; выпускается в гранулах для рассасывания и виде мази; способствует устранению отека и боли в теле;
  • Цель Т – многокомпонентный гомеопатический препарат, выпускается в виде таблеток для рассасывания и мази; уменьшает неприятные симптомы;
  • Ледум – мазь на основе багульника болотного; снижает болевые ощущения.

  
  

  В состав комплексного лечения ревматоидного артрита обязательно должны входить физиотерапевтические процедуры. На разных стадиях РА назначаются следующие курсы:

  • электрофорез или фонофорез с Гидрокортизоном – для устранения боли в суставах, а также для предупреждения разрастания соединительной ткани и прогрессирования суставных деформаций;
  • лазеротерапия, магнитотерапия, синусоидальные модулированные токи – для устранения длительно протекающего воспалительного процесса и утренней скованности;
  • электростимуляция мышц – позволяет вылечить мышечную атрофию, приводит к увеличению диапазона движений;
  • бальнео- и грязелечение – назначают в состоянии ремиссии для предупреждения рецидивов заболевания и прогрессирования суставных деформаций.

  Для предупреждения и коррекции деформации конечностей больным ревматоидным артритом проводится ортопедическое лечение, С этой целью назначают прерывистое ношение ортезов – специальных приспособлений, поддерживающих правильное положение конечности. Постоянно носить ортез нельзя – это приведет к атрофии мышц, а при прерывистом ношении наблюдается восстановление правильного положения конечности.

  Когда встает вопрос, как лечить ревматоидный артрит с тяжелой степенью утраты функции конечности, на помощь приходит хирургическое лечение: проводится операция эндопротезирования – замены полностью изношенного сустава на искусственный. Это позволяет вылечить пациента, вернуть ему достойное качество жизни. Иногда для предупреждения прогрессирования деформации достаточно провести операцию иссечения суставной оболочки.

  Отличительные особенности лечения в нашей клинике – это:

  • обязательное проведение диагностики перед назначением лечения;
  • применение индивидуально подобранного для каждого пациента сочетания передовых эффективных европейских методик для лечения ревматоидного артрита с традиционными восточными методами лечения этого заболевания, столетиями с успехом применяемыми китайскими и тибетскими врачами.

  Наши врачи для лечения ревматоидного артрита с успехом применяют:

  • медикаментозную терапию и новейшие лекарственные препараты по разработанным учеными международным схемам; регулярно каждому больному проводится контрольное обследование и, при необходимости, – корректировка лечебных схем и назначенных препаратов в зависимости от стадии заболевания и состояния пациента;
  • фитотерапию, гомеопатию, народные средства – выбирается все, что пойдет на пользу больному, поможет облегчить его состояние и снизить лекарственную нагрузку;
  • физиотерапию, ЛФК, кинезитерапию, лечебный массаж – применяются самые передовые западные и восточные методики;
  • PRP-терапию – самый современный метод лечения, позволяющий восстанавливать функции пораженных суставов; метод основан на введении пациенту особым способом обработанных собственных тромбоцитов;
  • методы рефлексотерапии (РТ) - воздействия на особые точки (акупунктурные точки, АТ) на теле человека, рефлекторно связанные с различными органами и тканями; уникальные методики лечения позволяют полностью устранить симптомы ревматоидного артрита при минимальном использовании лекарственной терапии;
  • фармакотерапия – введение в АТ растворов новейших лекарственных препаратов, что значительно увеличивает эффективность лечения.

  Видео - лечение заболеваний суставов

  Видеоотзыв о лечении артрита

  • 4961
  • 4,1
  • 0
  • 5

  Моноклональные антитела — новая надежда в лечении ревматических заболеваний.

  • 
    Анна Огородник
• • 
    Антон Чугунов
  • 
    Андрей Панов

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  Теорию аутоиммунитета сформулировал еще столетие назад немецкий исследователь Пауль Эрлих. За последующие годы описано множество аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия, миопатии, васкулиты и прочие патологии .

  Болезни, ассоциированные с аутоиммунным компонентом, — серьезная проблема современного общества . Их распространенность в мировой популяции составляет примерно 5%. Заболевания быстро переходят в хроническую форму, из-за чего снижается качество жизни пациентов. Аутоиммунные патологии часто приводят к инвалидизации больных [1], [4].

  Несмотря на многолетний поиск новых путей фармакотерапии, современная медицина не может предложить способов лечения, непосредственно влияющих на причину возникновения аутоиммунитета. Врачи способны лишь замедлить прогрессирование патологии и снизить выраженность клиники — провести патогенетическое и симптоматическое лечение. Для этого разработана базисная терапия, которая применяется уже многие годы. Однако не всегда проверенные препараты работают так, как надо.

  Почему необходимо искать новые способы лечения?

  Для лечения аутоиммунных заболеваний используют широкий арсенал противоревматических лекарств. Классическая терапия включает нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, цитостатики. В зависимости от особенностей развития заболевания подбирают препараты из той или иной группы [4].

  1. Большие иммунодепрессанты:
     • глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон);
     • антибиотики (циклоспорин, такролимус);
     • антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн, меркаптопурин);
     • цитостатики (циклофосфан).
  2. Малые иммунодепрессанты:
     • плаквенил, хингамин;
     • купренил;
     • препараты золота (ауронофин);
     • гепарин;
     • нестероидные противовоспалительные средства.

  
  

  Рисунок 2. Структурные формулы метотрексата и фолиевой кислоты. Препарат (а) по строению похож на фолиевую кислоту (б). Он состоит из птеридиновых групп и парааминобензойной кислоты. Действующий компонент метотрексата отличается от структуры фолата отсутствием гидроксильной группы (–OH) и наличием дополнительного метильного радикала (–CH₃).

  По механизму действия метотрексат относится к антиметаболитам. Препараты этой группы тормозят физиологические реакции в организме, связываясь с ферментами и выключая их активность. Вещество, которое в норме участвует в реакции, уже не может попасть в биохимический круговорот из-за повышенной конкуренции с компонентами лекарства. Основной мишенью для действия метотрексата является фермент, расщепляющий фолиевую кислоту, — дигидрофолатредуктаза (ДГФ). Этот белок воздействует на поступающий в организм фолат, переводя его в активную форму. При этом образуется тетрагидрофолиевая кислота. Она участвуют в синтезе строительного материала для ДНК — пуриновых оснований и тимидилата.

  Метотрексат вклинивается в цепочку реакций благодаря структурному сходству с молекулой фолиевой кислоты (рис. 2). Конкуренция за фермент приводит к тому, что содержание активного фолата в ткани значительно снижается. Нет строительного материала — нет и новых молекул ДНК, без которых клетки не могут размножаться. Повышенной чувствительностью к воздействию лекарства обладают те ткани, структурные элементы которых постоянно делятся. К ним относятся и компоненты костного мозга, из которых формируются будущие иммунные клетки.

  Еще один важный момент в работе метотрексата связан с активностью его полиглутамированных метаболитов. Эти молекулы формируются после активации препарата непосредственно в клетках человеческого организма. Они ингибируют другие ферменты, которые взаимодействуют с фолиевой кислотой. В эту группу входят тимидилсинтетаза и АИКАР-трансамилаза. Активность производных метотрексата запускает процесс выработки аденозина. Он оказывает мощное противовоспалительное действие, благодаря чему снижается выраженность симптомов ревматоидного артрита [7].

  Метотрексат удобно использовать — он легко дозируется и может назначаться длительными курсами. Кроме того, важное преимущество этого препарата — низкая цена, в сравнении с современными лекарствами импортных фармкомпаний [8]. Несмотря на все достоинства, лечение метотрексатом не всегда приводит к снижению активности заболевания. У многих пациентов использование препарата неэффективно даже в комбинации с другими классическими средствами [5]. Это подтверждается при анализе статистики. Исследования показали, что при проведении лечения метотрексатом и комбинациями базисных препаратов только половина пациентов достигла ремиссии [9], [10].

  Несостоятельность классической терапии заставляет ученых искать новые способы лечения ревматоидного артрита. Стоит отметить, что, несмотря на новые разработки, борьбу с заболеванием все же начинают с назначения метотрексата и его аналогов. Дополнительные препараты используют только при высокой активности аутоиммунного процесса. У таких пациентов применение одного лекарства часто бывает неэффективно [7]. В зависимости от особенностей течения патологии подбирают подходящую схему терапии (рис. 3).

  
  

  Рисунок 3. Тактика ведения пациента с ревматоидным артритом при неэффективности использования метотрексата.

  Неэффективность препаратов базисной терапии встречается не только при ревматоидном артрите, но и при других заболеваниях аутоиммунного происхождения (системной красной волчанке, склеродермии, болезни Бехтерева). Это мотивирует специалистов-ревматологов разрабатывать другие лекарства и подбирать новые схемы терапии.

  Генно-инженерные препараты: дополнение к базисной терапии

  По-новому взглянуть на лечение аутоиммунных заболеваний позволила разработка терапевтических моноклональных антител [11]. Принципиально новый класс препаратов получен благодаря достижениям генной инженерии. Для понимания механизма действия этих лекарств стоит вспомнить о том, как работают иммунные клетки в норме и при патологии [1], [12].

  При аутоиммунных заболеваниях можно подавлять сразу весь сложный механизм иммунитета, что и делают препараты классической терапии. Но это оставляет человека без защиты от вражеских агентов — бактериальных инфекций, вирусов и прочих патогенов. Поэтому предпочтительнее сохранить активность иммунной системы в целом, избавив человека от аутоагрессии определенных ее компонентов. Именно так работают новые препараты — моноклональные антитела.

  1. Ингибиторы ФНО (фактора некроза опухолей) — инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.
  2. Блокаторы интерлейкиновых рецепторов — тоцилизумаб (ИЛ-6R), канакинумаб (ИЛ-1R), секукинумаб (ИЛ-17R).
  3. Анти-В-клеточные антитела (антитела к мембранным молекулам CD20) — ритуксимаб, белимумаб [17].
  4. Анти-Т-клеточные антитела (антитела к молекулам CD80 и CD86) — абатацепт [18].

  
  

  Ингибиторы фактора некроза опухолей — это первые моноклональные антитела, внедренные в ревматологическую практику. В эту группу входят инфликсимаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, адалимумаб.

  Фактор некроза опухолей (ФНО) — это провоспалительный цитокин (вещество, которое стимулирует развитие воспалительной реакции). В норме при его выделении происходит пролиферация клеток сосудов, активация макрофагов, лизис опухолевых агентов. Эти эффекты играют важную роль в защите организма от патогенов. Воспаление можно считать ответной реакцией на воздействие повреждающих факторов.

  
  

  Рисунок 5. Патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите. Аутоиммунный процесс вызывает появление эрозий, синовит (воспаление синовиальной оболочки), разрушение суставного хряща.

  Такое строение связано с механизмом получения препарата. Первоначально синтезируют антитело к фактору некроза опухолей в организме мыши. Полученный иммуноглобулин специфичен к ФНО и уже может его обезвреживать, но полностью чужеродные белки вводить в организм пациентов, конечно, нельзя. Это вызовет активную иммунную реакцию — выработку антител уже против терапевтических агентов. Поэтому домены мышиного иммуноглобулина заменяют сходными участками человеческих белков. Антитела, имеющие фрагменты разного происхождения, называются химерными. Фактически, они берут лучшие качества своих предшественников. Мышиная часть обеспечивает высокую чувствительность к ФНО, а человеческие фрагменты снижают иммуногенность — вероятность развития иммунного ответа.

  
  

  Рисунок 6. Основные эффекты ФНО и блокирующие его моноклональные антитела (инфликсимаб и этанерцепт). Мишенями для моноклональных антител являются свободная и мембраноассоциированная формы фактора некроза опухолей. Лекарства препятствуют связыванию цитокина с рецептором, благодаря чему снижается активность ревматоидного артрита.

  В развитии аутоиммунного воспаления важную роль играют интерлейкины, которые, как и ФНО, относятся к провоспалительным цитокинам (рис. 7). Основными представителями этой группы являются ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-17. Функция интерлейкинов — это контроль процессов дифференцировки, пролиферации и гибели (апоптоза) иммунных клеток, который осуществляется через соответствующие гены-мишени [20].

  
  

  Рисунок 7. Механизм действия интерлейкинов при аутоиммунном воспалении (на примере ИЛ-6). Цитокин влияет на T- и B-лимфоциты, гемопоэтические клетки, гепатоциты. Он стимулирует выработку аутоантител В-клетками, а также формирование аутореактивных Т-клонов, которые непосредственно участвуют в аутоиммунном процессе. Влияние на костный мозг заключается в стимуляции выработки новых клеток крови — повышается число лейкоцитов и тромбоцитов. Воспаление сопровождается ответной реакцией клеток печени, появлением характерных симптомов аутоиммунного заболевания.

  Тоцилизумаб — это препарат, который блокирует работу ИЛ-6. Рецептор этого вещества состоит из двух компонентов — мембранного ИЛ-6R (α-цепь) и гликопротеина g130 (β-цепь). Мембранная часть рецептора связывается с ИЛ-6, образуя устойчивый комплекс. Вместе они активируют компонент g130, вызывая изменение его структуры (гомодимеризацию). Образуется рецепторный комплекс из двух молекул g130, который в свою очередь активирует JAK1-киназу. Этот фермент запускает каскад реакций в клетке, который приводит к появлению биологического эффекта цитокина — развитию воспаления. В некоторых случаях ИЛ-6 связывает не мембранная, а растворимая форма α-цепи (рис. 8). Механизм действия рецептора при этом не меняется [21].

  В основе работы тоцилизумаба лежит конкуретное ингибирование. Сигнальные молекулы активно связываются с моноклональным антителом. Вакантное место занято — интерлейкин не может образовать комплекс с рецептором, а значит, он не способен активировать процесс воспаления.

  
  

  Рисунок 8. Механизм действия тоцилизумаба. Препарат связывает растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6, блокируя передачу сигналов.

  Тоцилизумаб считается одним из самых безопасных препаратов, входящих в группу моноклональных антител. Это позволяет применять его при ювенильном идиопатическом артрите, который возникает в возрасте до 16 лет. Дети особенно остро реагируют на токсические воздействия, поэтому препараты, которые используют при их лечении, должны иметь минимальное число побочных реакций. Применение тоцилизумаба позволяет достигнуть необходимого эффекта лечения, не вызвав тяжелых осложнений.

  Препараты из группы анти-B-клеточной терапии (ритуксимаб и белимумаб) блокируют активность В-лимфоцитов путем связывания их мембранных молекул CD20. Эти вещества есть только у определенных категорий В-клеток. Они специфичны для пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. CD20 нет у стволовых элементов и про-В-клеток, из которых будут образовываться новые лимфоцитарные элементы. Мембранные молекулы данного типа не содержатся и у плазматических клеток, которые вырабатывают иммуноглобулины [22].

  
  

  Рисунок 9. Механизм работы ритуксимаба. Fab-фрагмент моноклонального антитела связывается с CD20 на поверхности B-лимфоцита. Это запускает лизис клетки, который может осуществляться несколькими путями: через систему комплемента, программу апоптоза или агрессию натуральных киллеров и макрофагов.

  Блокировка действия Т-лимфоцитов возможна благодаря особенностям их активации. Чтобы Т-лимфоцит вступил в аутоиммунный процесс и связался с антигеном, он должен получить два сигнала от антигенпрезентирующих клеток (АПК). Первый сигнал обеспечивает распознавание специфического аутоантигена Т-клеточными рецепторами. Второй сигнал — это неспецифический процесс связывания мембранных молекул CD80 и CD86 на поверхности АПК с рецептором CD28 лимфоцита. Сочетание этих взаимодействий вызывает активацию Т-клеток, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Это и есть основной вклад Т-лимфоцитов в аутоиммунный процесс.

  Знания о механизме активации Т-клеток использовали при разработке моноклональных антител. Основной представитель анти-Т-клеточных агентов — это абатацепт. Препарат представляет собой белок, состоящий из двух частей. Специфическая часть образована молекулой CTLA-4 (антиген 4 цитотоксических лимфоцитов). Неспецифическая область — это Fc-фрагмент человеческого иммуноглобулина G1 [23].

  Воздействие абатацепта направлено как раз на неспецифический (костимулирующий) сигнал. Компонент CTLA-4 связывает белки CD80 и CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Рецептор лимфоцита CD28 уже не может взаимодействовать с ними, из-за чего активация Т-клетки не завершается (рис. 10).

  
  

  Рисунок 10. Механизм действия абатацепта. Абатацепт модулирует иммунный ответ через связывание с CD80/CD86 на антигенпрезентирующих клетках. Это препятствует связыванию CD80/CD86 с CD28 T-клеток, то есть активация Т-клеток отменяется через блокировку костимуляции.

  Не всё так просто: возможные проблемы при использовании моноклональных антител

  Например, одна пачка метотрексата стоит примерно 200 рублей. Цена упаковки инфликсимаба — около 43 тыс. рублей. Разница очевидна. За год лечения метотрексатом даже в максимальной дозировке пациент потратит на лекарство 1–2 тыс. рублей (в зависимости от фирмы-производителя, схемы лечения и стоимости препарата в местных аптеках). Цена годовой терапии инфликсимабом составляет примерно 700 тыс. рублей. Понятно, что самостоятельно обеспечить себя этим лекарством сможет только очень ограниченная группа пациентов.

  Использование биологических препаратов допустимо в тех случаях, когда к базисным средствам у пациента развивается непереносимость. Больные испытывают тяжелое побочное воздействие лекарства, которое еще сильнее ухудшает их состояние. Применение препаратов с другим механизмом действия, в том числе и моноклональных антител, позволяет минимизировать побочные эффекты [18].

  Другая сложность, с которой можно столкнуться при использовании биологических препаратов, — это побочные реакции. Параллельно с накоплением данных об эффективности использования лекарств выявляют все новые нежелательные эффекты от их применения. Большая часть таких реакций связана с процессом иммуносупрессии. Подавляя активность иммунных клеток, моноклональные антитела снижают защитную функцию организма. В первую очередь страдают противоинфекционный и противоопухолевый иммунитеты [18], [24].

  Парадоксально, но применение новых лекарств против аутоиммунитета может вызвать острые аутоиммунные реакции. Все биологические препараты представляют собой белковые молекулы, которые в той или иной степени чужеродны для организма. Поэтому при проникновении терапевтических агентов в тело больного иммунитет может распознать их как антигены. Появляется активный иммунный ответ — вырабатываются антитела уже против компонентов препарата.

  Несмотря на все возможные сложности, моноклональные антитела прочно вошли в регистр лекарств, применяющихся в ревматологии. Перспектива использования биологических препаратов и их место в ревматологии будет зависеть от результатов многолетних исследований, которые еще предстоит провести. Но даже сейчас можно сказать, что разработка терапевтических моноклональных антител является важным шагом на пути к победе над аутоиммунным воспалением.