Внебольничные инфекции нижних дыхательных путей
С момента открытия Alexander Fleming пенициллина до настоящего времени бета-лактамные антибиотики остаются одними из самых востребованных препаратов для лечения инфекций дыхательных путей.
Идея о том, что бета-лактамные структуры могут ингибировать продуцируемые микроорганизмами бета-лактамазы, воплотилась в жизнь в начале 70-х годов прошлого века, когда был получен первый ингибитор бета-лактамаз — клавулановая кислота [2]. В настоящее время в клинической практике доступны препараты, содержащие в своей структуре следующие ингибиторы бета-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота по своей структуре является производной Streptomyces clavuligeris, а сульбактам и тазобактам — полусинтетические производные пенициллановой кислоты (сульфоны) (рис.). Все ингибиторы бета-лактамаз имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо, что обусловливает возможность образования стабильного комплекса между ингибитором и бета-лактамазой бактерий; это приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика.
В целом клавуланат, тазобактам и сульбактам имеют сходный спектр ингибирующей активности, однако установлено, что сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами. Во-первых, сульбактам в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных бета-лактамаз, характеризуясь низкими темпами роста резистентности микроорганизмов [3]. Во-вторых, сульбактам обладает природной бактерицидной активностью в отношении Acinetobacter spp., Bacteroides fragilis и Neisseria gonorrhoeae [4, 5], в отношении других инфекционных агентов собственная активность ингибиторов бета-лактамаз минимальна и сопоставима между собой (табл. 1). В-третьих, сульбактам обладает значительно большей, чем клавуланат или тазобактам, устойчивостью к изменениям рН раствора. С практической точки зрения это означает, что в условиях актуального инфекционно-воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды, сульбактам активнее проникает в ткани [6]. В-четвертых, сульбактам обладает высокой степенью абсорбции в желудочно-кишечном тракте (биодоступность сульбактам пивоксила при приеме внутрь составляет 85%); в отличие от клавулановой кислоты устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей; устойчив в водных растворах (возможность длительного хранения).
До 2005 г. в арсенале российского врача присутствовал только один препарат, содержащий сульбактам, — ампициллин/сульбактам. Однако фармакокинетические недостатки ампициллина (низкая биодоступность при приеме внутрь и др.) оказались свойственны и комбинированному препарату, что значительно ограничило применение его пероральной формы.
Амоксициллин/сульбактам демонстрирует хороший профиль безопасности — по данным метаанализа (30 исследований по оценке эффективности и безопасности антибиотика) прием препарата сопровождался развитием нежелательных явлений (НЯ) в 9,8% случаев. Чаще всего наблюдались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), гиперчувствительность и кожная сыпь, при этом большинство НЯ носили транзиторный характер и не требовали отмены препарата [11]. Несомненным преимуществом препарата является меньшая, по сравнению с амоксициллином/клавуланатом, вероятность возникновения гепатотоксических реакций, ассоциированных с приемом антибиотика.
Высокая клиническая эффективность амоксициллина/сульбактама при различных инфекциях доказана в ходе контролированных клинических исследованиях и более чем 20-летней клинической практикой. Одним из основных показаний для назначения антибиотика являются инфекции дыхательных путей (ИДП).
Антибактериальная терапия внебольничных ИДП
Острый тонзиллофарингит (ОТФ). ОТФ в большинстве случаев (30–60% у взрослых, 15–40% у детей) имеет вирусную этиологию и не требует назначения антибиотиков [12, 13]. Среди же бактериальных возбудителей ОТФ ведущая роль принадлежит бета-гемолитическому стрептококку группы А (БГСА), реже (≤ 5%) ОТФ вызывают стрептококки групп C и G, а также другие микроорганизмы [14–17]. Наибольшую опасность при стрептококковом ОТФ представляют возможные осложнения, которые подразделяются на ранние (отит, синусит, паратонзиллярный абсцесс) и поздние (острый гломерулонефрит, острая ревматическая лихорадка), что, безусловно, требует назначения антибактериальной терапии (АБТ). Клиническими маркерами бактериальной инфекции являются: передний шейный лимфаденит, лихорадка, гиперемия и экссудат на задней стенке глотки и миндалинах. Показанием для назначения АБТ служит наличие всех четырех вышеуказанных критериев. Антибиотики показаны и в том случае, если присутствуют два или три из них в сочетании с положительным результатом тестирования на наличие стрептококкового антигена. Отсутствие этих критериев или наличие одного из них делают антибиотикотерапию тонзиллофарингита недостаточно обоснованной [15, 16].
Острый синусит (ОС). ОС — воспаление слизистой оболочки носовой полости и околоносовых пазух носа, развивающееся чаще всего как осложнение острой респираторной вирусной инфекции. В большинстве случаев этиология заболевания вирусная [20]. В случае же сохранения симптомов (гнойные выделения из носа и/или в ротоглотку, лихорадка, головная боль, боль и болезненность при пальпации в проекции синусов) более 7 дней можно предположить бактериальную природу синусита. Чаще всего возбудителями являются S. pneumoniae (20–43%) и H. influenzae (22–35%), реже встречаются M. catarrhalis, БГСА, S. aureus и другие микроорганизмы [20, 21].
При легком течении ОС (если клинические симптомы сохраняются более 10 дней без улучшения или прогрессируют) у пациентов, не получавших антибиотики в предшествующие 4 недели, препаратом выбора является амоксициллин. В качестве альтернативы могут использоваться ингибиторозащищенные аминопенициллины или цефуроксим аксетил [22].
Острый средний отит (ОСО). ОСО — воспаление среднего уха, обычно возникающее как осложнение вирусных инфекций дыхательных путей. О распространенности заболевания говорят следующие данные — только в США с развитием ОСО у взрослых пациентов ежегодно связаны около 31 млн обращений за медицинской помощью и 20–25% назначений антибиотиков [24]. Чаще всего ОСО имеет бактериальную этиологию, основные возбудители — S. pneumoniae и H. influenzae (60–80% всех случаев заболевания). Редкими возбудителями ОСО являются M. catarrhalis, БГСА, S. aureus [25]. До настоящего времени тактика ведения пациентов с ОСО остается неоднозначной, так как заболевание имеет склонность к самоизлечению без проведения антибиотикотерапии, в особенности если возбудителем является M. catarrhalis или H. influenzae. Однако саморазрешение ОСО, вызванного S. pneumoniae, отмечается менее чем в 20% случаев, при этом пневмококковая инфекция обусловливает ряд серьезных осложнений заболевания, таких как бактериальный менингит, абсцесс мозга, тромбоз сигмовидного синуса, лабиринтит, парез лицевого нерва, сепсис. В этой связи целесообразность назначения антибиотиков при ОСО требует тщательного анализа степени тяжести и длительности сохранения клинических симптомов заболевания. При появлении первых признаков болезни рекомендована выжидательная тактика: назначение симптоматической терапии и динамическое наблюдение за состоянием пациента в течение ближайших 24 ч. Абсолютными показаниями к применению антибиотиков считаются возраст до 2 лет, тяжелые формы ОСО, сопровождающиеся выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°C и сохранением симптомов более одних суток. Препаратом выбора при ОСО является амоксициллин. В случае отсутствия положительного эффекта (сохранение клинических симптомов и отоскопической картины ОСО) по прошествии 3 дней терапии рекомендуется отмена амоксициллина и назначение ингибиторозащищенных аминопенициллинов или цефуроксима аксетила внутрь либо 3-дневное назначение цефтриаксона в/м. В качестве альтернативы амоксициллину (особенно у детей, часто получающих АБТ) предлагается использование амоксициллина/сульбактама либо клавуланата, цефуроксима аксетила или цефтриаксона в качестве препаратов первого ряда. Продолжительность антибактериальной терапии при ОСО составляет 7–10 дней [26, 27].
Эпиглоттит — быстро прогрессирующее воспаление надгортанника и окружающих тканей, которое может привести к полной обструкции дыхательных путей. Чаще всего встречается у мальчиков 2–4 лет. Клиническими симптомами заболевания являются: боль в горле, лихорадка, дисфония и дисфагия при отсутствии видимых изменений со стороны ротоглотки. Основной возбудитель эпиглоттита — H. influenzae типа В, реже (у взрослых пациентов) — S. pneumoniae, БГСА, S. aureus и анаэробы [27, 28]. Лечение эпиглоттита направлено на поддержание проходимости дыхательных путей (трахеостомия, интубация эндотрахеальной или назотрахеальной трубками) и эрадикацию H. influenzae. Препаратами выбора являются ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины II (цефуроксим), III (цефотаксим, цефтриаксон) или IV поколений (цефепим). Рекомендован внутривенный путь введения (возможна ступенчатая терапия), длительность антибиотикотерапии составляет 7–10 дней [28].
Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). По современным представлениям до 75–80% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу и наиболее вероятными возбудителями обострения заболевания являются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, удельный вес которых, по данным различных исследователей, составляет 13–46%, 7–26% и 9–20% соответственно. Реже выделяются H. parainfluenzae, S. aureus, P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [29].
Классическими признаками, характеризующими обострение заболевания, являются: появление или усиление одышки; увеличение объема отделяемой мокроты; усиление гнойности мокроты. Наличие всех трех вышеуказанных критериев описывается как I тип, двух из них — как II тип, одного — как III тип обострения заболевания [30]. Показаниями для назначения АБТ являются: обострение ХОБЛ I типа; обострение ХОБЛ II типа при наличии гнойной мокроты; тяжелое обострение ХОБЛ, требующее проведения респираторной поддержки.
Важнейшее значение имеет разделение на простое (неосложненное) и осложненное обострение ХОБЛ. В первом случае у пациентов отсутствуют факторы риска неэффективности антибиотикотерапии и для этой категории больных наиболее вероятными возбудителями являются H. influenzae, M. сatarrhalis, H. parainfluenzae, S. pneumoniae с природным уровнем чувствительности к антибиотикам. В качестве препаратов выбора рекомендуются амоксициллин или современные макролиды (азитромицин, кларитромицин). Альтернативой им является применение ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) и респираторных фторхинолонов.
Внебольничная пневмония (ВП). В настоящее время ингибиторозащищенные аминопенициллины являются препаратами выбора в лечении нетяжелой ВП у амбулаторных больных в возрасте старше 60 лет и/или при наличии сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [31]. Именно у такого рода пациентов заболевание возникает в результате влияния пенициллинорезистентных S. pneumoniae, а также H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae.
Ингибиторозащищенные аминопенициллины являются препаратами первого ряда у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, страдающих сахарным диабетом. Кроме того, амоксициллин/сульбактам либо клавуланат применяются в режиме монотерапии или в комбинации с макролидом для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых [32].
Эффективность амоксициллина/сульбактама при лечении взрослых и детей с ВП продемонстрирована в ходе многих клинических исследований. Так, например, согласно результатам многоцентрового исследования, участниками которого стали 84 пациента с ВП, клиническая эффективность ингибиторозащищенного аминопенициллина, применявшегося в дозе 1000 мг (875 мг амоксициллина и 125 мг сульбактама) 2 раза в сутки в течение 7 дней составила 97,4%. Следует отметить, что у 6,5% пациентов, включенных в исследование, была диагностирована пневмококковая бактериемия [33].
Российские врачи также обладают опытом применения препарата при ВП. В собственном исследовании изучалась эффективность и безопасность амоксициллина/сульбактама при лечении нетяжелой ВП у пациентов старше 60 лет и/или у больных с сопутствующими заболеваниями (хронический бронхит, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность и др.). В исследование было включено 27 больных ВП, средний возраст которых составил 61,7 ± 5,1 года. По данным исследования амоксициллин/сульбактам продемонстрировал высокую клиническую (92,6%) и бактериологическую эффективность (88,9%), наряду с хорошим профилем безопасности — частота НЯ составила 14,8% [34].
Абсцесс легкого. Более чем в половине случаев возникновение заболевания обусловлено анаэробными микроорганизмами — Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., в остальных случаях выделяют ассоциации анаэробных и аэробных микроорганизмов (в первую очередь — K. pneumoniae и K. оxytoca, существенно меньшее значение имеют S. aureus, H. influenzae и S. pneumoniae). Общепринятым стандартом в лечении абсцесса легкого до настоящего времени остается применение бензилпенициллина по 2 млн ЕД внутривенно с интервалом 4 часа в комбинации с метронидазолом; в последующем, при достижении отчетливого клинико-рентгенологического улучшения, осуществляется переход на пероральную терапию амоксициллином и метронидазолом внутрь [35]. Однако слабой стороной такой терапии является тот факт, что 15–20% штаммов потенциальных возбудителей абсцесса легкого оказываются резистентными к бензилпенициллину (прежде всего, это фузобактерии и бактероиды). Кроме того, на сегодняшний день доказанным является преимущество линкосамидов (клиндамицин по 600 мг в/в с интервалом 6–8 ч с последующим переходом на прием антибиотика внутрь по 300 мг с интервалом 6 ч) по сравнению с традиционной терапией бензилпенициллином. В связи с этим российские эксперты в качестве препаратов выбора для эмпирической терапии абсцесса легкого рекомендуют ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) либо цефоперазон/сульбактам. При отсутствии этих антибиотиков либо их неэффективности могут использоваться карбапенемы, другие ингибиторозащищенные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) либо комбинации клиндамицина с аминогликозидами [36].
Эмпиема плевры. В этиологии заболевания ведущую роль занимают грамотрицательные бактерии (15–32%) и анаэробы (5–19%) — так называемая подострая/хроническая эмпиема плевры. На долю S. aureus приходится от 7 до 15% случаев, S. pneumoniae выделяется у 5–7% больных, еще реже встречается H. influenzae — острая, постпневмоническая эмпиема. В 20–25% случаев обнаруживают микробные ассоциации, прежде всего, анаэробов и аэробов, представленных грамотрицательными бактериями [37]. В большинстве случаев проводится именно целенаправленная антибактериальная терапия с учетом данных микробиологического исследования содержимого плевральной полости. Однако если гнойный выпот оказывается стерильным, назначаются антибиотики, активные в отношении вероятных возбудителей острой постпневмонической эмпиемы плевры, это, прежде всего, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus и H. influenzae. В данной клинической ситуации целесообразно применение цефалоспоринов II–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим).
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. А. Зайцев, кандидат медицинских наук
Е. В. Колобанова
А. И. Синопальников, доктор медицинских наук, профессор
ГИУВ МО РФ, Москва
Инфекции нижних дыхательных путей являются одной из наиболее частых причин назначения антибиотиков врачами общей практики. В России и за рубежом экспертными группами разработаны рекомендации по использованию этиотропных препаратов при данной патологии [1 – 4]. В настоящей статье рассматриваются микробиологические и стоимостные факторы, определяющие адаптацию перечисленных Рекомендаций к условиям многопрофильного стационара (МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, 1080 коек, 18 клинических отделений).
Для анализа антибиотикотерапии в амбулаторном звене медицинской помощи изучались записи в историях болезней пациентов, имевших диагноз "пневмония" при поступлении в терапевтические отделения МСЧ № 1 АМО ЗИЛ, вне зависимости от уточняющих формулировок. Те истории болезней, по которым оценить антибиотический анамнез было невозможно, из анализа исключались.
Этиология внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Эффективность антибактериального средства зависит от соответствия его противомикробного спектра структуре возбудителей и их резистентности. На основании данных, представленных в табл. 1, можно сделать вывод, что препараты, используемые для лечения пневмонии, должны быть активны в основном против пневмококков и гемофильной палочки. Поэтому возникает вопрос о целесообразности применения бензилпенициллина и макролидов для эмпирической терапии пневмоний в связи с их низкой активностью в отношении последнего возбудителя. Для лечения обострений хронического бронхита необходимы средства со спектром активности, включающим пневмококки, стафилококки, гемофильные палочки и моракселлы, а также другие грамотрицательные возбудители. Это также ставит под сомнение эффективность макролидов и незащищенных пенициллинов.
Таблица 1
Структура этиологически значимых возбудителей, выделяемых при госпитализации пациентов с инфекцией нижних дыхательных путей
Обострение хронического бронхита: n=181
Частота выделения Haemophilus после рекомендованной терапии по сравнению с не лечеными пациентами почти не меняется. Объяснением может служить то, что среди рекомендованных препаратов преобладали ампициллин и макролиды (72,1 % случаев, таблица 4), не обладающие достаточной активностью против гемофильной палочки.
Таблица 2
Структура микрофлоры в мокроте у пациентов, госпитализированных с диагнозом “пневмония”, в зависимости от антибактериального анамнеза
Не рекомендуемая терапия
Антибактериальная терапия не проводилась
Из представленных данных следует, что в случае неудачной стартовой терапии ампициллином, амоксициллином или макролидами необходимо использовать препараты, включающие в свой спектр гемофильную палочку. После ко-тримоксазола, фторхинолонов, гентамицина следует назначать антипневмококковые средства. Нужно отметить, что сегодня имеются возможности минимизировать неудачи стартовой терапии. Так, цефалоспорины второй генерации обеспечивают активность против пневмококков и гемофильной палочки, а азитромицин, в добавление к двум указанным патогенам, активен также против внутриклеточных патогенов. Если пациенту необходима парентеральная терапия, то альтернативной ампициллину может являться цефазолин. Во-первых, его преимуществом является высокая активность против стафилококков, во-вторых, в отличие от ампициллина, он вводится не 4, а 2 раза в сутки.
Таблица 3
Антибактериальный анамнез у пациентов, госпитализированных с диагнозом “пневмония”
| Антибактериальный анамнез | Кол-во пациентов |
| Рекомендуемая терапия, в т.ч. | 61 (45,8 %) |
|
| 28 |
|
| 16 |
|
| 13 |
|
| 10 |
| Не рекомендуемая терапия, в т. ч. | 72 (54,1 %) |
|
| 38 |
|
| 26 |
|
| 15 |
|
| 5 |
| Итого | 133 (100 %) |
К сожалению, как следует из таблицы 3, пока не рекомендованная терапия носит массовый характер. Это ведет к большей частоте госпитализаций пациентов после лечения ко-тримоксазолом, фторхинолонами, гентамицином, линкомицином.
Резистентность возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Определение резистентности микроорганизмов позволяет сделать более определенные выводы о применимости тех или иных этиотропных средств. Так, анализ устойчивости возбудителей (таблица 4) позволяет прогнозировать микробиологическую эффективность аминопенициллинов (ампициллина, амоксициллина) примерно у 50 % больных, госпитализированных в МСЧ № 1 AMО ЗИЛ с обострением хронического бронхита. Это не удовлетворяет потребностям эмпирической терапии. Азалид азитромицин и цефалоспорин второй генерации цефуроксим для обсуждаемой категории пациентов представляются намного более привлекательными антибиотиками. Их микробиологическую эффективность можно ожидать примерно в 75 % и в более чем 8 5% случаев соответственно.
Таблица 4
Прогнозируемая микробиологическя эффективность антибиотиков при обострении хронического бронхита
| Количество штаммов, n | Чуствительность к ампициллину | Чувствительность к цефуроксиму | Чувствительность к азитромицину | ||||||
| M.catarrhalis | 15 | 0 % |
| Стартовая терапия | Терапия при неэффективности стартового препарата* | |
| Сумамед | Зиннат, Амоксиклав | |
| Парентеральная терапия | Ампициллин + гентамицин, цефазолин + гентамицин | Инъекционные цефалоспорины 2, 3 генерации |
*У ограниченного круга пациентов с обострениями хронического бронхита этиологическим фактором являются неферментирующие грамотрицательные бактерии, поэтому может возникнуть потребность в ципрофлоксацине. Однако применение фторхинолонов следует строго ограничить узким кругом показаний для предотвращения резистентности возбудителей тяжелой госпитальной инфекции к этой группе препаратов.
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова
И нфекционные заболевания, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Большая часть этих инфекций встречается в амбулаторной практике, то есть относится к внебольничным. Они имеют важное значение не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой как у детей, так и взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, наибольшая частота назначаемых антибиотиков приходится на амбулаторную практику, и в этой связи необходимо учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Хотя проблемы резистентности микроорганизмов ранее обычно обсуждали в аспекте госпитальных инфекций, тенденции 90-х годов прошлого столетия заставили обратить внимание на проблему резистентности в популяции, как на результат широкого, иногда чрезмерного использования антибактериальных препаратов. Примером может служить глобальный рост резистентности S. pneumoniae к пенициллину, макролидам и многим антибиотикам других групп, пиогенного стрептококка - к макролидам, гемофильной палочки - к аминопенициллинам и ко-тримоксазолу (табл. 1).
Указанные тенденции заставляют, с одной стороны, пересмотреть программы антибактериальной терапии внебольничных инфекций, с другой стороны, постараться глобально ограничить назначение антибиотиков, по крайней мере в тех ситуациях, когда они не жизненно необходимы или не показаны (например, при остром бронхите, ларинго-трахеите, острых респираторных вирусных инфекциях). Также важной задачей является рационализация выбора антибиотиков при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения этих препаратов, более полному клиническому и бактериологическому излечению больного, и в конечном итоге - к ограничению роста резистентности в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных о клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препарата вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения. Понятно, что с учетом всех перечисленных факторов, стоимость антибиотика должна учитываться в последнюю очередь.
В настоящей работе будут представлены современные рекомендации по выбору антибиотиков при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей.
Инфекции нижних дыхательных путей относятся к частым инфекционным заболеваниям человека.
Этиология внебольничных респираторных инфекций обычно обусловлена нормальной микрофлорой верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila.
Streptococcus pneumoniae - самый частый возбудитель внебольничной пневмонии (30-50% случаев) у лиц всех возрастных групп и второй по частоте возбудитель обострения хронического бронхита. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину превышает 50%.
Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в нашей стране не проводилось. По данным локальных исследований, в Москве и некоторых других городах страны частота устойчивых штаммов пневмококка составляет около 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью - 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией b-лактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке - пенициллинсвязывающих белков. Анализ некоторых публикаций позволяет сделать вывод, что даже в случае выделения устойчивых штаммов пневмококка аминопенициллины сохраняют клиническую эффективность при инфекциях нижних дыхательных путей.
Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколений, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу. Устойчивость к парентеральным цефалоспоринам III поколения регистрируется в последние годы (в пределах 2-3%), однако практического значения это не имеет, и препараты до сих пор остаются одними из самых надежных средств при пневмококковой пневмонии. Устойчивость пневмококков к цефалоспоринам IV поколения и карбапенемам не отмечена.
В отношении устойчивых штаммов пневмококков клиническая и бактериологическая эффективность макролидных антибиотиков (в отличие от пенициллинов) заметно снижается. На модели острого среднего отита было показано, что эффективность азитромицина снижается почти в три раза при выделении штаммов пневмококка, устойчивых к эритромицину. Следует отметить, что новые макролиды с пролонгированной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) не имеют преимуществ по сравнению с эритромицином в отношении эритромициноустойчивых пневмококков. Некоторая часть эритромициноустойчивых штаммов S. pneumoniae может сохранять чувствительность к 16-членным макролидам (спирамицину и мидекамицину), однако клиническое значение этих различий не изучено.
Учитывая клинически значимый рост устойчивости пневмококков к макролидам, значение этих антибиотиков при респираторных инфекциях снижается в последние годы.
Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бак териологического неуспеха лечения), в последние годы отмечено увеличение частоты резистентных штаммов. Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются более высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности в настоящее время нет. С позиций фармакодинамики наиболее оптимальным фторхинолоном в отношении пневмококка является моксифлоксацин, который в терапевтических концентрациях надежно обеспечивает эрадикацию возбудителя из очага инфекции и не способствует селекции устойчивых штаммов. Левофлоксацин несколько уступает моксифлоксацину по уровню антипневмококковой активности.
Haemophilus influenzae - ведущий возбудитель обострения хронического бронхита и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курильщиков. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины (амоксициллин), амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H. influenzae связан с продукцией b -лактамаз, гидролизующих природные пеницилины и аминопенициллины.
Moraxella catarrhalis - этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, и особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует b -лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны. В то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны и макролиды.
Staphylococcus aureus - нечастый возбудитель пневмонии и бронхита (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, наркоманов, алкоголиков, после перенесенного гриппа; препаратами выбора при стафилококковых пневмониях являются пенициллиназостабильные пенициллины (оксациллин - парентерально, клоксациллин - внутрь), также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины I-II поколений (цефазолин, цефадроксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил), фторхинолоны.
Klebsiella pneumoniae - редкий возбудитель внебольничной пневмонии и бронхита (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III-IV поколений, карбапенемы, фторхинолоны.
Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующиеся особыми биологическими свойствами - Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Реальный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания. Наибольшей природной активностью обладают макролиды и тетрациклины, несколько менее активны ранние фторхинолоны; новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются высокой активностью.
В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (амоксициллин), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин). Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением.
Аминопенициллины (амоксициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S. pneumoniae, однако возрастающая проблема пенициллин-резистентных пневмококков отмечена выше. Имеются данные, что амоксициллин в высоких дозах (2-3 г в сутки) пока сохраняет клиническую эффективность в отношении штаммов пневмококка с промежуточной чувствительностью, а также в отношении устойчивых штаммов.
Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних дыхательных путей, причем в большинстве отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по лечению внебольничной пневмонии в амбулаторной практике амоксициллин позиционируется, как средство выбора. Амоксициллин неэффективен при инфекциях дыхательных путей, вызванных S. aureus, K. pneumoniae и атипичными микроорганизмами.
Амоксициллин/клавуланат и цефуроксим аксетил включены в большинство международных и отечественных стандартов лечения внебольничной пневмонии и бронхита ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков. С фармакодинамических позиций цефуроксим аксетил существенно уступает амоксициллин/клавуланату в отношении S. pneumoniae. Амоксициллин/клавуланат в настоящее время рассматривается, как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций.
Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий, и низкую - в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира, в том числе и в нашей стране. Резистентность пневмококков обычно ассоциируется с неуспехом терапии макролидами. В последние годы значение макролидов при внебольничной пневмонии и обострении хронического бронхита пересматривается. По всей видимости, эти препараты могут быть рекомендованы только в случае нетяжелой пневмонии при подозрении на атипичную этиологию. При других респираторных инфекциях макролиды рассматриваются, как альтернативные средства при непереносимости b -лактамных антибиотиков.
Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Эти препараты проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях было ограниченным из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя - S. pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококков составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии.
Определенные перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением в последние годы препаратов нового поколения фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S. pneumoniae. Препараты нового поколения фторхинолонов по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P. aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК90 составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК90 для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Препараты нового поколения фторхинолонов проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий - наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина - в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам.
Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны - умеренной, а новые - высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина).
Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S. pneumoniae, H. influenzae) достаточно высокий, что не позволяет более рекомендовать эти препараты при инфекциях дыхательных путей. Кроме того, следует учитывать риск возникновения жизнеопасных осложнений на фоне применения ко-тримоксазола.
Тетрациклины также не являются оптимальными средствами при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S. pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой. В то же время доксициклин до сих пор рекомендуется для лечения внебольничной пневмонии в амбулаторной практике у взрослых из-за невысокой стоимости и отсутствия убедительных данных о снижении его клинической эффективности.
Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть полностью исключено. К таким препаратам относятся:
- гентамицин (не активен против S. pneumoniae, токсичен);
- ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических);
- пероральные цефалоспорины I поколения (цефалек син, цефадроксил - не активны против H. influenzae, низкая активность против S. pneumoniae);
- пероральные цефалоспорины III поколения (прежде всего, цефтибутен из-за низкой антипневмококковой активности).
Современные рекомендации по выбору антибиотиков при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей представлены в таблице 2.
При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации не часты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей (табл. 3).
Однозначных взглядов на продолжительность лечения антибактериальными препаратами внебольничных респираторных инфекций нет. Однако современные рекомендации по длительности применения антибактериальных препаратов при этих инфекциях базируются на данных контролируемых клинических исследований. Эти рекомендации могут быть резюмированы так:
1. Внебольничная пневмония:
а) критерием прекращения антибиотикотерапии являются:
- 3-4 дня нормальной температуры тела (менее 37,5°С);
- положительная динамика основных симптомов заболевания;
б) при таком подходе продолжительность антибактериальной терапии пневмонии обычно составляет 5-7 дней, реже - до 10 дней;
в) при установленной стафилококковой этиологии пневмонии продолжительность антибактериальной терапии должна быть увеличена до 10-14 дней.
2. Обострение хронического бронхита:
рекомендованная длительность антибактериальной терапии составляет 7-10 дней.
Следует подчеркнуть, что при внебольничной пневмонии не являются показанием для смены антибиотика или продолжения антибиотикотерапии следующие ситуации:
- сохранение субфебрильной температуры (37,0-37,5°С) при отсутствии других признаков бактериального воспаления;
- сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легочного рисунка) на рентгенограмме;
- сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты;
- сохранение хрипов при аускультации;
- сохраняющаяся слабость, потливость.
Это объясняется тем, что собственно небактериальная воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клинико-рентгенологическими признаками, регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, некоторые клинические симптомы после перенесенной пневмонии (субфебрилитет, слабость, потливость, снижение работоспособности) обычно обусловлена вегетативной дисфункцией (постинфекционная астения) и могут сохраняться в течение нескольких недель.
Читайте также:
- После мышиной лихорадки что будет с почками отзывы
- Лечить инфекцию у ребенка сопли
- Клинические формы инфекционных болезней это
- Цитомегаловирусная инфекция прямой кишки
- Что за инфекция ходит с высокой температурой