Ювенильный ревматоидный артрит у детей стандарты лечения

Сегодня мы с вами поговорим о таком заболевании, как ювенильный артрит. В статье вы сможете найти ответы на множество вопросов: что это такое, как диагностируется, как лечится, каковы симптомы, прогнозы, разновидности. Самое главное, что необходимо знать всем родителям, – любая болезнь требует к себе особенного внимания. Это касается и артрита, в нашем случае болезнь очень сложная и системная. При ювенильном артрите происходит воспалительное поражение суставов. Даже при лечении у ребенка высока вероятность получения инвалидности, а при бездействии - тем более. Отметим также и то, что заболевание может появиться не только у деток, но и у взрослых людей, только проявляется оно совсем иначе.

Ювенильный артрит

Это заболевание не имеет установленной причины, но артрит все же проявляет себя на протяжении нескольких недель (более шести). Отличительная особенность ювенильного артрита у детей – развитие преимущественно в возрасте до шестнадцати лет. Обратите внимание на то, что данный диагноз ставят при отсутствии других патологий суставов, которые могут давать похожую симптоматику.

Приведем немного статистической информации:

Данное заболевание является одним из самых распространенных среди ревматических болезней.
Возраст до шестнадцати лет – до шестнадцати случаев на сто тысяч детского населения планеты.
Распространенность по странам – до шести десятых процентов.
Ювенильный артрит у детей РФ (до восемнадцати лет) – порядка 63 случаев на сто тысяч человек.
Распространенность у подростков – 116 случаев на 100 тысяч человек.
Более склонны к развитию болезни девочки.

Еще одна особенность ювенильного артрита у детей – мер профилактики нет! Для того чтобы понять причину развития болезни, необходимо учитывать множество факторов за месяц до постановки диагноза. К таковым относят травмы, инфекции, прививки. О причинах более подробно вы можете узнать далее.

ЮА (то есть ювенильный артрит) – это не одно, а целый ряд заболеваний ревматического характера, проявляющихся в возрасте до шестнадцати лет. Рубрики по МКБ-Х, в которых представлены разновидности болезни – М.08 и М.09. Какие виды сюда включены:

ЮРА (ювенильный ревматоидный артрит);
ЮАС (анкилозирующий спондилоартрит);
ЮХА (хронический);
ЮПА (псориатический);
артрит, вызванный заболеваниями кишечника.

Варианты течения

В этом разделе мы предлагаем немного поговорить о возможных вариантах течения ЮРА. К таковым относятся:

системный;
полиартикулярный;
олигоартикулярный;
другие варианты.

Рассмотрим каждый более детально. Первая группа составляет порядка десяти – двадцати процентов всех случаев. И мальчики, и девочки относятся к группе риска, то есть у всех полов оно одинаково распространено, болезнь способна развиться абсолютно в любом возрасте. По новой классификации ювенильного идиопатического артрита, ЮРА – это системный артрит. Критерии характеристики:

когда началось заболевание (возраст);
длительность;
характер;
наличие АНФ и РФ;
отсутствие АНФ и РФ.

Данный диагноз ставят при наличии нескольких условий:

лихорадка от двух недель и более;
наличие минимум двух признаков (сыпи, гепатомегалия, спленомегалия, лимфаденопатия, серозит).

Вторая группа – до сорока процентов больных. В данном случае вид делится на подвиды:

Характеризуется по критериям:

когда началась болезнь (возраст);
симметрия или асимметрия;
наличие АНФ;
отсутствие АНФ.

Подтип РФ (+) – порядка тридцати процентов. Возраст от восьми до пятнадцати лет, в 80 процентах случаев болеют именно девочки. Есть видимые признаки (деформация суставов), которые развиваются в течении полугода.

Подтип РФ (-) или серонегативный – меньше десяти процентов случаев. Недуг может появиться в возрасте от одного года, так же, как и в предыдущем варианте, 90% случаев – девочки. При болезни происходит симметричное поражение суставов, есть риск увеита.

Следующий вид, рассматриваемый нами, – олигоартикулярный, возникающий в пятидесяти процентах всех случаев. Болезнь также подразделяется на подвиды:

персистирующий (поражено не более четырех суставов);
прогрессирующий (поражение суставов происходит вместе с развитием заболевания).

К другим видам ювенильного идиопатического артрита относят:

энтезитный;
псориатический.

Развитие и причины болезни

Как уже говорилось ранее, причины ювенильного артрита сейчас неизвестны. Даже врачи не могут объяснить, почему происходит поражение суставов. После этого внутри синовиальной оболочки нарушается микроциркуляция, естественно, клетки начинают разрушаться.

Один из возможных вариантов ответа организма на атаку инородных тел – выработка цитокинов, которые способны их уничтожить, но вместе с защитой происходит и разрушение суставных тканей. Это воспаление является барьером между питательными веществами и суставной полостью. Зато антиген может спокойно распространяться по всему организму с кровью. Так болезнь может перейти в более тяжелую форму.

Причинами могут служить перенесенные вирусные или бактериальные инфекции, к которым можно отнести даже ОРЗ. Еще один фактор – травма (даже если ей уже больше месяца). Переохлаждение или нервный стресс у ребенка тоже могут привести к развитию болезни. Стоит к этому относиться крайне внимательно. Все мамы обязаны знать, что запущенная форма ювенильного артрита у деток может привести к инвалидности.

Симптомы

В зависимости от разновидности заболевания, симптоматика может быть самой разнообразной. Как уже упоминалось, в половине всех случаев развивается именно олигоартикулярный вариант. Его можно встретить у деток до 6 лет на следующих суставах:

коленный;
голеностопный.

Помимо крупных, болезнь поражает и мелкие суставы. Характерные признаки (симптомы):

боль;
отек;
плохая подвижность;
отказ от игр;
бездействие;
лихорадка;
озноб;
общее недомогание;
возможная асимметрия поражения суставов;
иногда происходит удлинение конечности;
в двадцати процентах случаев развивается увеит.

При полиартикулярном варианте возникают симптомы:

помимо поражения крупных суставов, постепенно включаются мелки;
лихорадка;
острая боль;
припухлость;
скованность по утрам;
повышенная температура кожи в месте поражения;
деформация мелких суставов;
снижение массы тела;
поражение сердца, почек и легких.

Следующий вид в нашем списке – псориатический. Заболевание напрямую связано с псориазом. При данном варианте возможно семейное заболевание. К симптомам относят:

поражения кожи (например, сыпь);
проблемы с ногтями;
ювенильный моноартрит;
лихорадка;
увеличенные лимфатические узлы, селезенка и печень;
боль в мышцах.

Диагностика

Ювенильный артрит – это довольно серьезное заболевание, которое может привести к пожизненной инвалидности. Кроме этого, симптомов достаточно много, что позволяет спутать болезнь с другими проблемами. Сейчас мы немного поговорим о рекомендациях. Ювенильный артрит (диагноз) ставится только в том случае, если болезнь длится более шести недель и исключены все другие заболевания. Критерии диагностики следующие:

Продолжительный артрит (более шести месяцев)

Три и более пораженных суставов, поражение шейного отдела, симметрия, скованность по утрам, увеит, суженая суставная щель, повышение СОЭ, обнаружение РФ в сыворотке крови

Если обнаружено три дополнительных признака, то болезнь вероятна, четыре – определенная, семь – классическая. Обратите внимание на то, что в любом случае является обязательным признак, расположенный в левой колонке. При подозрении на ЮРА необходимо провести ряд обследований, куда включаются:

общеклинические исследования;
рентгенография;
определение ревматоидного фактора;
исследование антинуклеарного фактора;
осмотр окулиста.

Самый первый признак ЮРА, который обнаруживается во время проведения рентгенографии, – это отек тканей, периостит. Эрозивное поражение наступает немного позже, так же, как и деструктивные изменения. Хотя в подростковом возрасте ускорен рост скелета, что приводит к более быстрому поражению.

Еще стоит упомянуть, что во время некоторых заболеваний необходимо проводить мероприятия по диагностике ЮРА. К таким проблемам относятся:

краснуха;
корь;
гепатит В;
сепсис;
туберкулез.

Эти заболевания у детей встречаются намного чаще, нежели у взрослых. Кроме этого, под маской ЮРА могут прятаться:

опухоли костей;
острый лейкоз;
агаммаглобулинемия.

Лечение

массаж;
ванны;
УФ-облучения.

Помимо этого, необходимо следить за активностью ребенка и правильным питанием. Полностью обездвиживать малыша категорически нельзя, необходимо:

гулять;
плавать;
кататься на велосипеде;
делать специальные упражнения.

Стоит избегать игр, которые предусматривают резкие движения. Врач может посоветовать применять специальные коррекционные приборы (аппараты, корсеты), не стоит пренебрегать советами, чтобы избежать осложнений.

Диета составляется индивидуально, исходя из особенностей организма ребенка. В рационе должны присутствовать продукты, содержащие:

кальций;
витамин D;
белок.

Диета необходима, так как она является мерой профилактики осложнения ЮРА, а именно – остеопороза. Комплексный подход в лечении помогает избавиться от недуга и предотвратить возможные последствия.

Медикаменты

Сейчас мы продолжим разбирать вопрос лечения ювенильного артрита у детей. В прошлом разделе мы поговорили о диете, подвижности и процедурах. Сейчас речь пойдет о необходимых медикаментах.

Во-первых, врач назначает нестероидные противовоспалительные препараты. Их применяют для нескольких целей:

обезболивание;
уменьшение отечности;
повышение функциональности.

Ведение пациента с ювенильным ревматоидным артритом

Рекомендации при данном заболевании следующие:

Также детям, страдающим ювенильным артритом, врачи рекомендуют придерживаться следующих ограничений:

вакцинации;
введение гаммаглобулинов;
долгое пребывание на солнце;
смена климата;
переохлаждение;
купание в водоемах;
физические травмы;
психические травмы;
контакт с домашними животными;
прием иммуномодуляторов.

Прогноз

Сейчас коротко о том, каковы прогнозы ювенильного артрита у детей. Сразу стоит сказать, что примерно в пятидесяти процентах случаев системного варианта ЮА прогнозы благоприятные. Как правило, наступают ремиссии на несколько месяцев, а в некоторых случаях и лет. Но болезнь может дать о себе знать, спустя несколько лет. В одном случае из трех наблюдается непрерывный рецидив. Если наблюдается постоянная лихорадка при ювенильном артрите – прогноз менее благоприятный. В половине случаев развивается деструктивный артрит, 20% - развитие амилоидоза во взрослом возрасте, 60% - развитие тяжелой формы функциональной недостаточности.

Если вам поставили диагноз "серопозитивный полиартрит", то высока вероятность развития деструктивного артрита и получения инвалидности. Олигоартрит (раннее начало) грозит симметричным полиартритом или (позднее начало) трансформацией в анкилозирующий спондилоартрит. Кроме этого, высока вероятность развития увеита, что может привести к слепоте.

Смертность от заболевания крайне мала, она связана с развитием амилоидоза или инфекционных осложнений. Часто к этому приводит длительная глюкокортикоидная терапия.

Modern recommendations on treatment of patients suffering from juvenile idiopathic arthritis were considered. Use of cytostatic therapy of different forms of juvenile idiopathic arthritis with methotrexat is a "gold standard" of treating patients suffering from this disease.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) это наиболее распространенное ревматическое заболевание среди детей. В классификации Международной лиги ревматологических ассоциаций (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) выделяют следующие типы артрита. Системный вариант — это артрит, сопровождающийся лихорадкой в сочетании с летучей эритематозной сыпью, и/или серозитом, и/или генерализованной лимфаденопатией, и/или гепатомегалией, и/или спленомегалией. Олигоартикулярный вариант — это артрит с поражением от 1 до 4 суставов в течение первых 6 месяцев болезни, эта форма артрита является типичной для детей и не наблюдается у взрослых. Выделяется два подтипа олигоартрита: персистирующий олигоартрит — поражается от 1 до 4 суставов за весь период болезни и прогрессирующий олигоартрит — поражается 5 суставов и более после 6 месяцев болезни. Полиартикулярный вариант (негативный/позитивный по ревматоидному фактору) — это артрит с поражением 5 суставов или более в течение первых 6 месяцев болезни, ревматоидный фактор отрицательный/положительный соответственно. Псориатический артрит — поражение, проявляющееся артритом и псориазом или артритом и двумя из следующих симптомов: дактилитом/изменением ногтей/семейным псориазом, подтвержденным дерматологом у лиц 1-й степени родства. Энтезитный артрит — основными клиническими проявлениями являются артрит и энтезит или артрит, либо энтезит с двумя из следующих признаков: чувствительность сакроилеальных сочленений и/или боль в спине (воспаление)/обнаружение HLA-B27 в крови/семейный анамнез (HLA-B27-ассоциированные болезни у лиц 1-й или 2-й степени родства). Другие артриты — это артриты, причина возникновения которых неизвестна, персистирующие в течение 6 недель, не укладывающиеся в характеристику какой-либо категории или отвечающие критериям более чем одной категории. Группа неопределенных артритов включает пациентов, которые не удовлетворяют критериям включения в любую из категорий или которые отвечают критериям более чем одной категории [1].

У больных ЮИА часто встречается устойчивость к терапии различными препаратами, в том числе нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), а также к внутрисуставным инъекциям и физиотерапии [2]. Для лечения ЮИА используется несколько групп препаратов: НПВС, глюкокортикоиды (ГК), иммуносупрессивные препараты и биологически-активные вещества, полученные генно-инженерным путем. Применение НПВС и ГК оказывает обезболивающий и противовоспалительный эффекты, но не способствует предотвращению деструкции суставов и инвалидизации больных.

Известно, что иммуносупрессивная и биологическая терапии зачастую приостанавливают развитие системных проявлений и прогрессирование деструкции суставов. Иммуносупрессивная терапия должна быть дифференцированной, длительной и непрерывной, начинаться сразу после верификации диагноза в течение первых 3–6 месяцев болезни [3].

МТХ оказывает выраженное иммуносупрессивное действие даже в относительно низких дозах, не характеризующихся заметной гематологической токсичностью. Несмотря на это, при приеме МТХ рекомендовано проводить клинико-лабораторный мониторинг, который необходим для предупреждения побочных эффектов [4]. По данным различных авторов около 70% пациентов, получающих терапию МТХ, входят в ремиссию по заболеванию.

Ретроспективные данные о терапии метотрексатом у детей и подростков впервые были опубликованы в 1986 г. В метаанализе Giannini и соавт. сравнили МТХ (5–10 мг/м 2 /нед) с пенициламином, гидроксихлорокином и ауранофином. Только при применении МТХ в дозе 10 мг/м 2 /нед была отмечена положительная динамика по сравнению с плацебо. Эффективность терапии МТХ у детей была оценена в контролируемом исследовании, которое показало, что МТХ несколько эффективнее лефлуномида. В ходе исследования дети, в том числе подростки, в возрасте 3–17 лет, получали лефлуномид или МТХ в течение 16 недель. Группа, получающая МТХ, дала лучший ответ на терапию [2].

В 2011 г. Американской коллегией ревматологии (American College of Rheumatology, ACR) были выпущены рекомендации по лечению ювенильного идиопатического артрита. Авторами были рассмотрены 4 схемы терапии [8].

Первая схема относится к больным с поражением до 4 суставов. При отсутствии высокой активности рекомендуется начинать с монотерапии НПВС, в случае неэффективности и прогрессирования рекомендовано переходить к внутрисуставному введению ГК, в дальнейшем предусматривалось назначение МТХ. МТХ может быть заменен на сульфасалазин, у больных с энтезитассоциированной формой ЮИА. В случае высокой активности или быстрого прогрессирования рекомендовано начинать с внутрисуставных введений ГК или назначения в/м МТХ. При неэффективности этих схем или прогрессирования заболевания назначаются блокаторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа).

Вторая схема предназначена для больных с поражением 5 суставов и более, таким пациентам рекомендовано назначение МТХ (или лефлуномида), а также возможно назначение НПВС и ГК (локально). Через 3–6 месяцев при отсутствии положительной динамики или сохранении активности рекомендуется назначать ингибиторы ФНО-альфа. В случае, если в течение 4 месяцев положительная динамика не получена, авторы предлагают назначение другого препарата анти-ФНО-альфа или абатацепта.

Для лечения детей с системным вариантом ЮИА используются две вышеописанные схемы. Третья схема предусматривает терапию пациентов с активными системными проявлениями, таким детям рекомендовано назначение системных ГК, в случае невысокой активности можно начинать с курса НПВС. В дальнейшем рекомендован переход на ингибитор интерлейкина-1 (ИЛ-1) (анакинру). В тяжелых случаях заболевания ингибитор ИЛ-1 предлагается как препарат выбора для начального лечения. В четвертой схеме описывается терапия пациентов с системным ЮИА, в настоящий момент имеющих активный артрит. Таким больным рекомендовано начинать терапию с МТХ в сочетании с НПВС и ГК (локально), затем через 3 месяца решать вопрос о назначении блокаторов ФНО-альфа или ингибитора ИЛ-1 (рис. 1).

По рекомендациям Американской коллегии ревматологии по лечению ЮИА 2011 г., больным, получающим терапию МТХ, необходимо проводить клинический анализ крови, определять уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и креатинина в сыворотке крови перед назначением терапии, а также через 1 месяц после первого введения препарата. При повышении дозы МТХ необходимо контролировать показатели крови через 1–2 месяца после изменения дозировки. При нормальном течении заболевания и стабильной дозе МТХ рекомендовано повторять анализ крови 1 раз в 3–4 месяца [8].

Ruperto и соавт. [10] провели исследование по применению более высоких доз для парентерального введения метотрексата (средняя доза 15 мг/м 2 /нед и высокая доза 30 мг/м 2 /нед). Результатом исследования стало, что больные, получившие высокие (30 мг/м 2 /нед) дозы МТХ, не дали большего терапевтического ответа, чем те пациенты, кто получил в средней дозе по 15 мг/м 2 .

Для корректного назначения МТХ необходимо рассчитать площадь поверхности тела (ППТ), для этого можно использовать формулу — ППТ = (рост × вес/3600), где ППТ — это площадь поверхности тела (м 2 ), рост — рост (см), вес — масса тела (кг), кроме того, для определения ППТ можно использовать специальные таблицы (табл. 1).

Для достижения лучшего эффекта от терапии метотрексатом рекомендуется комбинирование с НПВС, а также с биологическими препаратами [2]. В 2011 г. в Финляндии K. J. Aaltonen и соавт. было проведено большое исследование по применению анти-ФНО-препаратов у детей с различными формами ЮИА. Результатом этого исследования стал вывод, что при комбинации препаратов анти-ФНО с МТХ эффективность значительно выше, чем после применения этих препаратов по отдельности [11].

В клинических рекомендациях для педиатров по детской ревматологии под редакцией А. А. Баранова и Е. И. Алексеевой изложены общепринятые схемы лечения ювенильного артрита и дозирования основных препаратов. Согласно этим рекомендациям у больных с олигоартритом МТХ применяется в дозе 10–15 мг/м 2 /нед, при полиартритическом варианте в дозе 15–25 мг/м 2 /нед, а при системном варианте рекомендовано назначать МТХ в дозе 20–25 мг/м 2 /нед (в случае неэффективности у больных с системным артритом назначается пульс-терапия с МТХ в дозе 50 мг/м 2 /нед, в течение 8 недель) [12].

Нами было проведено исследование, целью которого стала попытка определения эффективной концентрации МТХ в сыворотке крови у больных с ЮИА.

Было обследовано 103 ребенка больных ЮИА, среди которых — 65 (63,11%) девочек и 38 (36,89%) мальчиков с различными формами ювенильного идиопатического артрита. Детей с полиартритом — 46 (44,66%), с олигоартритической формой ЮИА — 25 детей (24,27%), системный вариант артрита диагностирован у 14 детей (13,59%), энтезитассоциированный артрит встречался у 18 больных (17,48%) (рис. 3).

Все дети, включенные в исследование, получали базисную терапию метотрексатом в дозе 15 мг/м2 в течение трех месяцев и более. У 35 пациентов (34%) к терапии МТХ добавлена биологически активная терапия (тоцилизимуб, этанерцепт, инфликсимаб, голимумаб, абатацепт), 11 пациентов (10,68%) получают в дополнение к терапии МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 ребенка (23,3%) — циклоспорин А (ЦсА), 37 детей (35,92%) — получают преднизолон или метилпреднизолон (в таблетках или в виде пульс-терапии). Обращает внимание, что у 46 (44,66%) пациентов наблюдается положительный эффект от монотерапии МТХ, не требующий назначения дополнительных препаратов (рис. 4).

По полученным нами данным, концентрация МТХ в сыворотке крови находилась в диапозоне от 0,76 ммоль/л до 3,96 ммоль/л. Достоверных различий в зависимости от активности заболевания, вида артрита, длительности терапии МТХ получено не было. Таким образом, определение концентрации МТХ в сыворотке крови у больных ЮИА не позволяет прогнозировать эффективность проводимой терапии.

МТХ обладает хорошим профилем безопасности. Для снижения риска развития побочных эффектов больным назначают фолиевую кислоту (в дозе 1–5 мг) в те дни, когда МТХ не используется, так как при одновременном приеме фолиевая кислота может снижать эффективность МТХ [12]. Важной особенностью применения этого препарата является использование 1 раз в неделю.

Литература

Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767–778.
Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347–356.
Алексеева Е. И., Бзарова Т. М. Ювенильный артрит: возможности медикаментозного и немедикаментозного лечения на современном этапе // Лечащий Врач. 2011. № 8.
Khan Z. A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151–169.
Wallace C. A., Sherry D. D. Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604–1607.
Ruperto N., Murray K. J., Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191–2201.
Becker M. L., Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870–875.
Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465–482.
Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176–193.
Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009, 67 (3). P. 291–302.
Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1–14.
Клинические рекомендации для педиатров: детская ревматология. Лекарственные средства, применяемые для лечения ревматических болезней у детей. Баранов А. А., Алексеева Е. И. 2011, с. 206–207.
Wallace C. A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279–300.

Ф. В. Рохлина
Г. А. Новик, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МЗ РФ, Санкт-Петербург