Интерлейкин 6 при сепсисе
Интерлейкин 6 (ИЛ-6, IL-6) – цитокин, показатель иммунного ответа при заболеваниях сопровождающихся воспалением. Медиатор воспаления.
Основные показания к применению: исследование иммунного статуса при тяжелых воспалительных заболеваниях и бактериальных инфекциях. Подтверждения бактериального сепсиса у новорожденных (маркер внутриматочной инфекции при беременности).
Интерлейкин-6 представляет собой гликопротеин молекулярной массы 26 кДа. Является цитокином, координирующим иммунный и острофазный воспалительный ответы, а также онкогенез и гемопоэз.
Цитокинами называют специфические белки, с помощью которых клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Цитокины включают в себя некоторые белковые молекулы - интерфероны, фактор некроза опухоли (TNF), ряд интерлейкинов, колонии стимулирующий фактор (CSF) и другие.
Считается, что количественные соотношения цитокинов определяют направление развития иммуновоспалительного ответа.
Синтез ИЛ-6 осуществляется как лимфоидными, так и нелимфоидными клетками (лимфоцитами, макрофагами, фибробластами, гепатоцитами, васкулярными, эндотелиальными, опухолевыми и другими). Основным источником ИЛ-6 являются макрофаги. Он продуцируется моноцитами и эндометриальными стромальными клетками. Его продукция стимулируется другими цитокинами: ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа, интерфероном-альфа, а также вирусами и липополисахаридами бактерий. Быстрое формирование реакции организма на внедрение чужеродных патогенов или при повреждении тканей позволяет причислить этот цитокин к ранним медиаторам воспаления.
Одной из основных функций ИЛ-6 является регуляция процессов созревания антителообразующих клеток и продукция ими иммуноглобулинов. Основное действие ИЛ-6 связано с участием в дифференцировке В-лимфоцитов, их созревании и преобразовании в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины, а так же в стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов, их активации в реакциях костномозгового гемопоэза.
Считается, что ИЛ-6 является одним из главных регуляторов иммунного ответа, реакций острой фазы воспаления и гемопоэза. Он выполняет функцию медиатора защитных процессов от инфекций и повреждения тканей. Кроме того, он способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО), может оказывать гормоноподобное действие на печень, поддерживая гомеостаз глюкозы. ИЛ-6 повышает содержание триглицеридов и глюкозы в крови и стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.
ИЛ-6 считают важнейшим медиатором острой фазы воспаления поскольку он индуцирует синтез острофазных белков: фибриногена, альфа1-антихемотрипсина, С-реактивного белка, гаптоглобина, сывороточного амилоида А. ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции.
В норме происходит минимальная выработка ИЛ-6. Но при встрече с патогенами его содержание в кровяном русле увеличивается. ИЛ-6 активирует в печени синтез белков острой фазы, в то время как ИЛ-1 и ФНО стимулируют их синтез опосредовано.
ИЛ-6 является маркером внутриматочной инфекции во время беременности, при этом обнаруживается его высокое содержание в амниотической жидкости и пуповинной крови новорожденных. Определение в амниотической жидкости может иметь большое прогностическое значение. Повышенная экспрессия свидетельствует о повышенной вероятности наступления преждевременных родов и или преждевременного разрыва плодных оболочек.
Повышенная продукция Ил-6 и ФНО вызывает нарушение регуляции клеточного энергообмена и метаболизма у детей с ишемией миокарда при тяжелой перинатальной гипоксии. В ответ на внедрение патогенов начинается повышенная продукция ИЛ-6 плацентарными макрофагами. Определение содержания ИЛ-6 у новорожденных необходимо для подтверждения бактериального сепсиса, так как этот цитокин имеет высокую чувствительность и специфичность при таких состояниях.
Повышенное содержание ИЛ-6 наблюдаются при многих патологических состояниях человека:
- Бактериальные и вирусные инфекции.
- Воспалительные процессы.
- Травмы.
- Инфаркт миокарда.
- Острый панкреатит .
- Артриты.
- Болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов).
- Гломерулонефрит.
- Псориаз.
- Воспаление кишечника.
Возрастание содержания отмечают при онкологических процессах - злокачественные плазмоцитома, миелома , лимфома, лейкемия, рак яичников.
Его концентрация также возрастает при травмах или обширных хирургических операциях, ишемии и ожогах.
Концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови человека коррелирует с индексом массы тела, возрастая при ожирении и атеросклерозе .
Сепсис — наиболее частая причина смерти в некоронарных отделениях интенсивной терапии. На сегодняшний день в мире ежегодно регистрируется более 18 млн случаев сепсиса. В развивающихся странах случаи сепсиса составляют 2 % всех госпитализаций и 6–30 % госпитализаций в отделения реанимации и интенсивной терапии. Летальность при сепсисе, по данным литературы, достигает 30–50 %.
За последние 10 лет значительно улучшились методы диагностики, что позволило начинать лечение сепсиса раньше, но летальность продолжает увеличиваться. G. Martin и соавт. (2009) проанализировали более 11 000 пациентов с тяжелым сепсисом, среди которых 57 % страдали от грамотрицательной, 44 % — от грамположительной и 11 % — от грибковой инфекции. Легкие были первичным источником инфекции у 47 % больных, абдоминальная инфекция — у 23 %, инфекция мочевыводящих путей — у 8 %. Общая смертность достигала почти 50 %.
Приоритетом продолжают быть ранняя диагностика и наблюдение за больными с риском развития сепсиса.
Первым шагом к пониманию патогенеза сепсиса стало определение таких понятий, как синдром системной воспалительной реакции (ССВР), сепсис, тяжелый сепсис, септический шок и синдром полиорганной недостаточности, которое впервые было дано на Конференции American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus в 1991 г.
ССВР развивается в результате взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов воспалительного ответа. Термин ССВР соответствовал широкому спектру этиологических факторов, помимо инфекции. Неинфекционные причины ССВР — лихорадка, хирургическое вмешательство, травма, панкреатит и др. Клиническая практика показала, что концепция ССВР была слишком чувствительна и недостаточно специфична. Группа пациентов с диагнозом ССВР была гетерогенна для выработки критериев диагностики и лечения.
В 2003 г. была предложена новая концепция условий для определения сепсиса — PIRO (Р — predisposition (предрасположение), I — infection (инфекция), R — response (ответ), О — organ dysfunction (органная дисфункция)). Данная концепция позволила более точно определять пациентов с сепсисом и оценивать степень тяжести заболевания.
Однако изменения концепции сепсиса не позволяют окончательно решить существующие проблемы ранней постановки диагноза.
Более того, из-за применения антибиотиков, предшествовавшего взятию крови, гемокультура часто дает ложноотрицательный результат. Отсутствует возможность оценки вклада некультивируемых микроорганизмов в инфекционно-воспалительный процесс, что ограничивает диагностические возможности метода.
Существуют более современные высокоточные методики диагностики инфекций, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР), которые позволяют идентифицировать микроорганизмы за счет многократного копирования специфических последовательностей генетического материала.
Методом ПЦР можно обнаружить бактериальную и грибковую ДНК намного быстрее и с более высокой чувствительностью. Более того, не требуется предшествующая инкубация или получение чистой культуры, вследствие чего лаборатория может выдать результат в течение нескольких часов (1—6 ч) с момента взятия образца на исследование. Кроме этого, именно генетический код определяет резистентность микроорганизмов к действию антибиотиков, например, ген mec для метициллин-резистентного золотистого стафилококка.
Дополнительным преимуществом диагностики является независимость от проводимой антимикробной терапии, а также большая вероятность получения достоверного результата в случае микст-инфекции по сравнению с классическим исследованием крови на стерильность. К сожалению, эта методика еще не получила должного распространения в связи со своей относительно высокой стоимостью.
Данные проблемы привели к поиску лабораторных маркеров, которые могут быть связаны с наличием инфекции в организме, уровнем воспалительной реакции и сепсисом. На настоящий момент основными из этих маркеров являются С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), прокальцитонин (РСТ), пресепсин (P-SEP) и новый биологический маркер neutrophil CD64.
С-реактивный белок, открытый в 1930 г., — белок, относящийся к пентраксинам, синтез которого происходит в печени под влиянием ИЛ-6 и других цитокинов. При воспалении концентрация СРБ в плазме крови увеличивается в сотни раз, и существует прямая связь между изменением уровня СРБ, тяжестью и динамикой клинических проявлений воспаления. Однако данный механизм делает его крайне неспецифичным маркером, уровни которого могут повышаться при ССВР без наличия инфекции.
Такая же проблема характерна для измерения уровня ИЛ-6, который синтезируется активированными макрофагами и Т-клетками. Как показывает исследование J. Schrode и соавт. (1999), повышение его уровня может быть связанно с тяжелым течением заболевания без инфекционных осложнений.
Прокальцитонин, который был открыт в 1984 г., является предшественником кальцитонина, пептидного гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы, не имеющим собственной функции. При массивном воспалительном инфекционном процессе, вызванном бактериальной и грибковой микрофлорой, уровень РСТ повышается без дальнейшего повышения уровня кальцитонина.
Также было доказано, что при обширной воспалительной реакции инфекционного генеза РСТ вырабатывается разными типами клеток вне щитовидной железы. Этот процесс запускается после появления в крови большого количества провоспалительных цитокинов, в особенности ИЛ-6 и фактора некроза опухоли альфа, на фоне эндотоксемии.
За 30 лет использования РСТ как маркера ССВР накопился большой опыт как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Как показывают работы В. Uzzan и соавт. (2006) и S. Hunziker и соавт. (2010), уровень РСТ может повышаться без наличия инфекции при массовой гибели клеток. В частности, после тяжелой травмы и хирургического вмешательства уровень РСТ быстро повышается, а затем, при отсутствии инфекции, снижается и приходит к норме через 3—5 дней.
Также в работе М. Christ-Crain и соавт. (2005) было отмечено, что повышение РСТ при генерализации инфекции и развитии сепсиса часто происходит со значительной задержкой, что ведет к ложноотрицательным результатам.
Пресепсин, или sCD14-ST, — относительно новый высокоэффективный маркер сепсиса, который был открыт 10 лет назад. CD14 — это поверхностный мембранный гликопротеин моноцитов/макрофагов, являющийся рецептором для комплексов липополисахарида и липополисахаридсвязывающего белка (LPS—LPB). Он активирует Toll-подобный рецептор 4 провоспалительного каскада для презентации антигена.
Существуют 2 формы CD14: мембранная (mCD14) и растворимая (sCD14). Комплекс LPS— LPBP—sCD14 циркулирует с потоками крови, где расщепляется катепсином D и другими протеазами плазмы с высвобождением N-терминального фрагмента молекулярной массой 13 кДа — молекулы sCD14-subtype (sCD14-ST), названной P-SEP. Данному маркеру в последнее время уделяется особое внимание в связи с его высокой чувствительностью, специфичностью и малым временем реакции для появления в крови.
По сравнению с другими маркерами P-SEP более чувствителен и специфичен в диагностике сепсиса. Проведенные исследования показали, что концентрация P-SEP в плазме значительно выше у инфицированных пациентов, чем у неинфицированных.
Shozushima и соавт. (2011) обнаружили, что концентрация P-SEP составляла 333,5 + 130,6 пг/мл в группе ССВР, 721,0 + 611,3 пг/мл в группе с ограниченной инфекцией, 817,9 + 572,7 пг/мл в септической группе и 1992,9 + 1509,2 пг/мл в группе с тяжелым сепсисом. Концентрация P-SEP в крови между группами возрастала последовательно.
Spanuth и соавт. (2011) изучали концентрацию P-SEP у больных, поступающих в приемный покой, и обнаружили, что она была значительно выше при тяжелом сепсисе, чем у септических пациентов средней тяжести. Более того, концентрация P-SEP коррелировала со шкалами APACHE II и SOFA.
Для оценки значения 4 маркеров в диагностике сепсиса была использована ROC-кривая. AUC P-SEP составила 0,845. P-SEP был предпочтительнее РСТ (0,652), ИЛ-6 (0,672), и СРБ (0,815). При пороговом значении концентрации P-SEP 399 пг/мл чувствительность диагностики сепсиса была равна 80,3 %, а специфичность — 78,5 %, в то время как при пороговом значении 600 пг/мл чувствительность диагностики сепсиса составила 87,8 %, специфичность — 81,4 %, позитивная прогностическая величина — 88,6 %, негативная прогностическая величина — 80,3 %. Чувствительность P-SEP для диагностики сепсиса была равна 91,9 %, РСТ — 89,9 %, ИЛ-6 — 88,9 %, культуры крови — 35,4 %. Результаты проведенных исследований позволяют считать, что маркер P-SEP перспективен при диагностике сепсиса.
P-SEP как биомаркер подходит не только для ранней диагностики сепсиса, но также для оценки его тяжести и прогноза. В исследовании ALBIOS у 100 пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком определяли концентрацию P-SEP и РСТ. Средняя концентрация P-SEP в 1-й день мониторинга составила 2268 (1145—4305) пг/мл у умерших пациентов, что существенно выше, чем у выживших (1184 (855—2158) пг/мл; р = 0,001). На 7-й день у выживших пациентов уровень P-SEP существенно снизился — до 974 (674—1927) пг/мл, а у умерших он составлял 2551 (1438—5624) пг/мл (р = 0,02). Более того, уровень P-SEP коррелировал со шкалами SOFA, MOF и стабильностью гемодинамики. Девяностодневная смертность пациентов с высоким уровнем P-SEP была существенно выше, чем у больных с низким его уровнем (75 и 42 % соответственно). P-SEP опережал РСТ в оценке прогноза (AUC 0,69 и 0,56; р = 0,07).
Другое исследование показало, что уровень P-SEP существенно различался в группах выживших и умерших пациентов, среди групп пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. P-SEP был точнее, чем ИЛ-6, СРБ и РСТ, в оценке риска смерти в течение 30 дней с момента начала развития сепсиса. Когда пороговое значение P-SEP составляло 1622 пг/мл, а пороговое значение РСТ — 13,43 нг/мл, в группе РСТ 23 % выживших пациентов и 40 % умерших не попадали в соответствующие группы.
Основные принципы терапии сепсиса — это ранняя диагностика очага инфекции и раннее начало интенсивной терапии, в том числе антибактериальной (в течение 1 ч). Анализ на приборе PATHFAST (Япония) занимает 21 мин для обнаружения P-SEP, в качестве образцов в этом исследовании могут использоваться как цельная кровь с антикоагулянтами гепарином или этилендиаминтетраацетатом, так и сыворотка крови.
В нескольких исследованиях показано, что циркулирующие уровни P-SEP повышаются при развитии системных инфекций и сепсиса, вызываемых грамположительными, грамотрицательными и грибковыми инфекциями. P-SEP имеет 100 % чувствительность к инфекциям, подтвержденным гемокультурами. Исследования показали, что чувствительность P-SEP, РСТ, и ИЛ-6 составляет 95,5; 95,5 и 100 % у пациентов с грамположительной бактериальной инфекцией и 77,8; 86,1 и 88,9 % соответственно при грамотрицательной микрофлоре.
Чувствительность P-SEP существенно не различается между пациентами с грамположительной и грамотрицательной бактериальной инфекцией. Уровень P-SEP возрастал у больных с грибковой инфекцией, но не у пациентов с вирусной инфекцией. При вирусных инфекциях и при воспалительных процессах, не связанных с системными инфекциями, уровень P-SEP не повышался.
При развитии сепсиса повышение циркулирующих концентраций P-SEP происходит раньше и быстрее, чем других маркеров сепсиса, а именно в течение 1,5—2,0 ч после начала системного ответа на инфекцию — раньше, чем повышение цитокина ИЛ-6, РСТ и СРВ. Время полужизни P-SEP в крови составляет 0,5—1,0 ч. Поэтому при мониторинге его уровень быстро и надежно отражает степень эффективности терапии, что позволяет оперативно принимать объективные клинические решения.
Neutrophil CD64 — мембранный белок, гликопротеин, Fc-рецептор к мономерным иммуноглобулинам изотипа IgG с высокой аффинностью. CD64 постоянно экспрессирован только на макрофагах и моноцитах. Может экспрессироваться на гранулоцитах после активации клеток цитокинами, такими как интерферон-гамма и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Наличие CD64 на поверхности нейтрофилов является признаком инфекции и сепсиса.
Метаанализы по клиническому применению данного маркера продемонстрировали уровни его чувствительности и специфичности 85 и 76 % соответственно. Открытым остается вопрос о возможности применения биологических маркеров в контроле эффективности эмпирически назначенной антибиотикотерапии ж у больных сепсисом.
В работе V. Nobre и соавт. (2008) сравнивали стандартный алгоритм назначения и отмены антибиотиков у больных сепсисом и алгоритм, ориентированный на уровень РСТ. Результаты демонстрируют, что при применении алгоритма, ориентированного на уровень РСТ, длительность антибиотикотерапии снижалась в среднем на 3,5 дня, время нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии уменьшалось в среднем на 2 дня. Различий в летальности в контрольной и основной группах не наблюдалось.
По результатам ретроспективного рандомизированного исследования A. Hohn и соавт. (2013), за исследуемый период времени с появления РСТ в клинической практике — с 2005 по 2009 г. — средняя продолжительность антибиотикотерапии у больных с хирургическим сепсисом снижалась на 24 ч, а продолжительность искусственной вентиляции легких — на 48 ч за год.
Хотя более высокая чувствительность и специфичность P-SEP по сравнению с РСТ у различных групп больных была продемонстрирована неоднократно, работы по клиническому использованию P-SEP при контроле эффективности антибиотикотерапии в доступной литературе не найдены.
Сепсис является жизнеугрожающей проблемой, на решение которой приходится значительная часть расходов здравоохранения. Это гетерогенный процесс с выраженной индивидуальной вариабельностью, что усложняет его диагностику и лечение. Биологические маркеры и их комбинации помогают верифицировать диагноз вовремя и контролировать эффективность процесса лечения. Определение алгоритма практического применения маркеров сепсиса является перспективной клинической задачей.
| Стоимость услуги: | 1690 руб.* Заказать |
Взятие крови проводится не ранее, чем через 3 часа после последнего приема пищи, допускается употребление негазированной воды.
Метод исследования: Электрохемилюминесцентный анализ
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) плейотропный цитокин широкого спектра действия. Продукция ИЛ-6 существенно повышается на фоне острых воспалительных реакций, связанных с ранениями, травмами, стрессами, инфекциями и другими ургентными ситуациями. Мониторинг уровня ИЛ-6 в сыворотке крови показан для оценки выраженности синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), сепсиса и септического шока, служит в качестве раннего маркера неонатального сепсиса. Имеет значение при составлении прогноза на исход заболевания. Также ИЛ-6 играет важную роль в оценке неопластических и хронических воспалительных процессов (например, при ревматоидном артрите).
ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
- Оценка активации иммунитета на фоне острых и хронических воспалительных процессов различной этиологии и локализации (при инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваниях);
- Определение выраженности (серьезности) синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) при сепсисе, септическом шоке;
- Мониторинг повреждений и прогноз риска развития осложнений на фоне обширных хирургических вмешательств, при тяжелых ранениях, травмах, ожогах;
- Оценка иммунологических нарушений при неопластических процессах;
- Диагностика и мониторинг различных видов иммунопатологических процессов.
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:
Референсные значения (вариант нормы):
| Параметр | Референсные значения | Единицы измерения | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Интерлейкин 6 | string(4) "1690" ["cito_price"]=> NULL ["parent"]=> string(2) "29" [10]=> string(1) "1" ["limit"]=> NULL ["bmats"]=> array(1) < [0]=>array(3) < ["cito"]=>string(1) "N" ["own_bmat"]=> string(2) "12" ["name"]=> string(43) "Замороженная сыворотка" > > > | ||||
| Биоматериал и доступные способы взятия: |
| ||||
| Подготовка к исследованию: |
Взятие крови проводится не ранее, чем через 3 часа после последнего приема пищи, допускается употребление негазированной воды. Метод исследования: Электрохемилюминесцентный анализ Интерлейкин-6 (ИЛ-6) плейотропный цитокин широкого спектра действия. Продукция ИЛ-6 существенно повышается на фоне острых воспалительных реакций, связанных с ранениями, травмами, стрессами, инфекциями и другими ургентными ситуациями. Мониторинг уровня ИЛ-6 в сыворотке крови показан для оценки выраженности синдрома системной воспалительной реакции (SIRS), сепсиса и септического шока, служит в качестве раннего маркера неонатального сепсиса. Имеет значение при составлении прогноза на исход заболевания. Также ИЛ-6 играет важную роль в оценке неопластических и хронических воспалительных процессов (например, при ревматоидном артрите). ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ:
ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ:Референсные значения (вариант нормы):
|
