Пожизненное введение иммуноглобулинов показано при сепсисе

Обзор: применение поликлональных препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения снижает смертность при бактериальном сепсисе

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from: "Review: Polyclonal intravenous immunoglobulin reduced mortality in bacterial sepsis". ACP J Club 1999;131:70. Abstract of: Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F., Mantaring J.B. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Review, latest version 22 Feb 1999. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software, and from the accompanying Commentary by Xizhong Cui and P.Q. Eichacker.

Оценить, может ли применение препаратов иммуноглобулина для внутривенного введения (ИГВВ) при бактериальном сепсисе или септическом шоке снизить продолжительность пребывания в стационаре, уровень смертности и частоту случаев неэффективности терапии, подтвержденной при бактериологическом исследовании.

Базы данных Registry of Cochrane Infectious Diseases Group, Cochrane Library, MEDLINE и EMBASE/Excerpta Medica — поиск исследований по ключевым словам: препараты иммуноглобулинов, септицемия, сепсис и септический шок; личные контакты с авторами, исследователями и представителями фирм-производителей, библиографические списки в статьях по соответствующей тематике.

В обзор включали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), если в них были включены больные с бактериальным сепсисом или септическим шоком; сравнивалась эффективность применения моноклональных или поликлональных препаратов ИГВВ и плацебо или отсутствия лечения; содержались сведения об общей смертности, смертности от септического шока, числе случаев неэффективности терапии, подтвержденной при бактериологическом исследовании, и продолжительности пребывания в стационаре.

Методологическое качество исследования, год и место его проведения, исходные характеристики больных, критерии включения и исключения, применявшиеся препараты ИГВВ и их дозы, клинические исходы.

Критериям включения соответствовали 20 РКИ (4800 больных). В 3 из них оценивалась эффективность лечения сепсиса у новорожденных и послеоперационного сепсиса у взрослых больных, в 1 РКИ были включены больные акушерского и гинекологического профиля с септическим шоком, в 13 РКИ — взрослые больные с сепсисом и септическим шоком различной этиологии. Продолжительность наблюдения колебалась от 14 до 56 сут. Была выявлена неоднородность этих РКИ, поэтому при анализе уровня смертности обобщение всех данных не проводилось. Анализ в подгруппах показал, что в общей популяции больных и среди взрослых больных при использовании поликлональных препаратов ИГВВ смертность была ниже, чем при введении плацебо или в отсутствие лечения (см. таблицу). Поликлональные препараты ИГВВ, обогащенные IgM, снижали смертность в большей степени, чем стандартные поликлональные препараты ИГВВ, хотя и те, и другие оказались эффективнее плацебо или отсутствия лечения (см. таблицу). Применение моноклональных препаратов ИГВВ не влияло на общую смертность. В 5 РКИ было установлено, что применение ИГВВ практически не влияло на продолжительность пребывания в стационаре (средневзвешенное различие составляло 1,8 сут при 95% доверительном интервале от -1,3 до 4,9 сут). В 1 РКИ было показано, что частота полного бактериологического излечения при использовании ИГВВ оказалась существенно выше, чем при использовании плацебо или в отсутствие лечения (40 и 8% соотв.; р

Моноклональные (содержащие моноклональные антитела) и поликлональные препараты ИГВВ подавляют активность бактериальных токсинов и вырабатываемых организмом больного потенциально опасных медиаторов воспаления; эффективность применения данных препаратов при сепсисе изучалась в целом ряде исследований. M.M. Alejandria et al. проанализировали результаты этих исследований и пришли к выводу о несомненном преимуществе поликлональ ных препаратов ИГВВ: в отличие от моноклональных препаратов они снижают общую смертность при сепсисе и септическом шоке. Однако в справедливости такого заключение можно усомниться.

Во-первых, 2 РКИ, в которых участвовали почти 20% от общего числа (4800) больных, включенных в данный мета-анализ, и которые авторы отнесли к группе "исследований по оценке эффективности применения моноклональных препаратов ИГВВ", на самом деле таковыми не являлись, поскольку в них изучалась эффективность применения антагониста рецептора интерлейкина-1 — рекомбинантного белка, отличающегося от ИГВВ [1, 2]. Во-вторых, 2 крупных РКИ (392 больных) [3, 4], в ходе которых было показано, что применение поликлональных препаратов ИГВВ не влияет на уровень смертности при тяжелых послеоперационных инфекциях, вообще не были включены в обзор. В-третьих, в обзор не попало и предварительное сообщение о результатах крупномасштабного РКИ (653 больных) [5], в ходе этого испытания поликлональный препарат ИГВВ также не снижал смертность при сепсисе. И наконец, недавно проведенный мета-анализ 20 исследований (8808 больных) [6], посвященный оценке применения при сепсисе 6 специфических антагонистов медиаторов воспаления, позволил выявить некоторое снижение смертности. В 8 из этих исследований (>4000 больных) применялись моноклональные антитела против фактора некроза опухоли. Хотя достигнутый эффект был весьма скромным и рекомендовать эти препараты для широкого применения пока рано, полученные результаты указывают на необходимость дальнейшей разработки новых специфических антагонистов медиаторов воспаления и проведения их клинических испытаний при сепсисе.

Возможно, и поликлональные, и моноклональные препараты ИГВВ эффективны при сепсисе и септическом шоке, однако до сих пор ни в одном РКИ это не было убедительно доказано. Следует помнить о том, что популяция больных с тяжелыми инфекциями слишком неоднородна, защитные реакции организма при разных заболеваниях существенно различаются; все это позволяет предположить, что препараты ИГВВ могут оказаться эффективными только в определенных, до сих пор не уточненных, подгруппах больных.

Xizhong Cui , Peter Q. Eichacker

National Institutes of Health

Bethesda, Maryland, USA

1. Fisher C.J. Jr., Slotman G.J., Opal S.M., et al. Crit Care Med 1994;22:12—21.

2. Fisher C.J. Jr., Dhainaut J.F., Opal S.M., et al. JAMA 1994;271:1836—43.

3. Just H.M., Metzger M., Vogel W., Pelka R.B. Klin Wochenschr 1986;64:245—56.

4. Jesdinsky H.J., Tempel G., Castrup H.J., Seifert J. Klin Wochenschr 1987;65:1132—8.

5. Werdan K., Pilz G. Clin Exp Immunol 1996;104 (Suppl 1):83—90.

Иммуноглобулины (ИГ, Ig, антитела) вводят в организм человека при специфических патологиях или состояниях. Они необходимы для поддержания организма при иммунодефицитных заболеваниях, во время беременности при отрицательном резус-факторе у женщины и др. Введение иммуноглобулина назначает строго лечащий врач. Для уточнения диагноза и получения качественного лечения следует обращаться только к квалифицированным специалистам. В Юсуповской больнице врачи обладают глубокими знаниями своей специализации и большим практическим опытом, что позволяет предоставлять лечение высокого качества.

Что такое иммуноглобулин (ИГ)

Иммуноглобулины или антитела, представляют собой белковые соединения плазмы крови, которые вырабатываются как ответная реакция на попадание в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, токсинов и пр.). Антитела препятствуют размножению чужеродных организмов и блокируют выработку ими токсинов. Иммуноглобулины являются важной частью иммунной системы человека. Они используются как идентификаторы вредоносных чужеродных объектов, вызывая иммунный ответ. Выделяют пять классов иммуноглобулинов, каждый из которых имеет специфический состав и различается по функциям:

В случае дефицита или недееспособности иммуноглобулинов назначается их введение извне. Достаточно часто используют внутривенный способ введения. Иммуноглобулины получают из донорской плазмы крови более 1000 доноров. Иммунологически активная белковая фракция в обязательном порядке проверяется на отсутствие антител к первичному и вторичному иммунодефициту, вирусам гепатита С и В.

Для внутривенного введения преимущественно используют иммуноглобулины класса G. Препарат восполняет природные антитела в сыворотке крови. Он обладает иммуномодулирующим и иммуностимулирующим действиями. Иммуноглобулины эффективны при иммунодефицитных состояниях, при лечении тяжелых заболеваний вирусной и бактериологической природы.

Показания

Иммуноглобулин используют как заместительную терапию для восполнения недостающих природных антител класса G, для профилактики развития вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний. Его применяют в следующих ситуациях:

• вторичный и первичный иммунодефициты;
• агаммаглобулинемия;
• СПИД у детей;
• синдром Кавасаки (дополнение к основной терапии);
• пересадка костного мозга;
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• сепсис (дополнение к основной антибиотикотерапии);
• тяжелые бактериальные и вирусные инфекции (дополнение к основной антибиотикотерапии);
• синдром Гийена-Барре;
• аутоиммунная нейтропения;
• тромбоцитопения иммунного происхождения;
• гемофилия;
• парциальная красноклеточная аплазия кроветворения;
• воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
• профилактика привычного выкидыша;
• профилактика развития инфекций у недоношенных детей с низкой массой тела (до 1500 г).

Как происходит введение в вену?

Иммуноглобулин в вену вводят капельным путем в условиях стационара с соблюдением всех санитарных норм и правил. Дозировку препарата определяет строго лечащий врач в зависимости от состояния и возраста пациента. Одна доза может составлять 3-4 мл на одни килограмм массы тела у детей (не более 25 мл), и 25-50 мл у взрослых. Для внутривенного введения детям препарат разводят в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы. У взрослых препарат используют без дополнительного разведения. Иммуноглобулин вводится со скоростью 4-8 капель в минуту у детей, 30-40 капель – у взрослых. При проявлении побочных реакций рекомендуется снизить скорость введения препарата или уменьшить дозу. Иммуноглобулин используется курсом с определенными интервалами. Возможно ежедневное введение препарата или с промежутком в несколько суток. Продолжительность курса в каждом случае назначается индивидуально.

При использовании препарата необходимо четко следовать инструкции от производителя. Использование иммуноглобулина может отличаться в зависимости от формы выпуска.

Использование иммуноглобулина редко вызывает побочные явления. К ним относятся головная боль, головокружение, тошнота, рвота, расстройство желудка, изменения показателей артериального давления, одышка, боль в грудной клетке. Препарат может вызывать аллергическую реакцию. Очень редко возникают гипотония, потеря сознания, повышенное потоотделение, коллапс, онемение, приливы жара и холода.

Противопоказания

Использование иммуноглобулина противопоказано при наличии аллергической реакции в прошлом на введенные препараты крови. Людям, склонным к аллергиям (атопический дерматит, бронхиальная астма, крапивница и пр.), препарат вводят с поддержкой антигистаминных средств. После окончания курса иммуноглобулина рекомендуется продолжить использование антигистаминных препаратов еще неделю. Иммуноглобулин не следует принимать при дефиците IgA.

С большой осторожностью препарат назначают людям с сахарным диабетом, поскольку в состав инфузионного раствора могут входить компоненты, влияющие на уровень сахара в крови. У пациентов с сердечной недостаточностью, патологией почек, у беременных иммуноглобулины используют при регулярном контроле лечащего врача.

Иммуноглобулины не совмещают с вакцинацией, поскольку снижается эффективность иммунизации. Рекомендуется проводить вакцинацию минимум через 30 дней после окончания курса иммуноглобулина.

Использование иммуноглобулина должно выполняться строго по назначению врача. Самостоятельно принимать препарат нельзя, поскольку это может иметь негативные последствия для здоровья. В Юсуповской больнице можно получить консультацию о необходимости использования иммуноглобулина у квалифицированных специалистов. На базе больницы работают клиники терапии, неврологии, онкологии, реабилитации, хирургии и интенсивной терапии, где пациенту предоставят всю необходимую информацию в зависимости от профиля и состояния. Юсуповская больница оснащена современным диагностическим центром, где пациент может пойти обследование и получить наиболее точные данные о состоянии его здоровья. На основании данных диагностики профильный специалист подбирает адекватное лечение, которое будет максимально эффективно в данном конкретном случае.

Записаться на прием к специалисту, получить информацию о работе диагностического центра можно по телефону Юсуповской больницы.

Насколько целесообразно применение внутривенного иммуноглобулина при сепсисе? Гуморальные иммунодефициты как ключ к получению правильного ответа

В последнем кокрановском обзоре по иммуноглобулинотерапии сепсиса у взрослых указывают на отсутствие влияния препарата на смертность по результатам клинических испытаний с низким риском предвзятости. Эти данные противоречат представлениям фундаментальной иммунологии, результатам экспериментальных исследований и данным нескольких метаанализов и систематических обзоров рандомизированных испытаний, в которых изучалась эффективность внутривенного (в/в) иммуноглобулина при сепсисе. В настоящем обзоре сформулированы критические замечания к дизайну исследований по иммуноглобулинотерапии сепсиса для поиска возможных ошибок, которые могли повлиять на результат. Отсутствие адекватного плацебо-контроля, использование в качестве плацебо альбумина, плохая стандартизация дополнительных вмешательств, использование дублирующих и антагонистических стратегий могли привести к ошибкам в результатах испытаний. Кроме того, необходимо учитывать этиологические микробные агенты, форму и происхождение сепсиса, включая механизм развития входных ворот инфекции, фазу патологического процесса, иммунный статус, в том числе гуморального иммунитета, коморбидную патологию, характер осложнений, отличия в составе, антимикробных и иммуномодулирующих свойствах препаратов различных производителей. Все эти факторы влияют на дозировку в/в иммуноглобулина, при изменении которой терапевтический эффект препарата трансформируется от иммуномодулирующего до противовоспалительного. Необходимо расширить и перечень конечных точек исследований, так как в/в иммуноглобулин может оказывать ряд дополнительных положительных эффектов при сепсисе, например компенсировать сепсис-индуцированную коагулопатию.

В останньому кокранівському огляді з імуноглобулінотерапії сепсису в дорослих зазначено відсутність впливу препарату на смертність за результатами клінічних випробувань iз низьким ризиком упередженості. Ці дані суперечать уявленням фундаментальної імунології, результатам експериментальних досліджень і даним декількох метааналізів і систематичних оглядів рандомізованих випробувань, в яких вивчалася ефективність внутрішньовенного (в/в) імуноглобуліну при сепсисі. У цьому огляді сформульовані критичні зауваження до дизайну досліджень з імуноглобулінотерапії сепсису для пошуку можливих помилок, що могли вплинути на результат. Відсутність адекватного плацебо-контролю, використання як плацебо альбуміну, погана стандартизація додаткових втручань, використання дублювальних і антагоністичних стратегій могли призвести до помилок у результатах випробувань. Крім того, необхідно враховувати етіологічні мікробні агенти, форму і походження сепсису, включаючи механізм розвитку вхідних воріт інфекції, фазу патологічного процесу, імунний статус, у тому числі гуморального імунітету, коморбідну патологію, характер ускладнень, відмінності у складі, антимікробних та імуномодулюючих властивостях препаратів різних виробників. Усі ці фактори впливають на дозування в/в імуноглобуліну, при зміні якого терапевтичний ефект препарату трансформується від імуномодулюючого до протизапального. Також необхідно розширити перелік кінцевих точок досліджень, оскільки в/в імуноглобулін може справляти ряд додаткових позитивних ефектів при сепсисі, наприклад компенсувати сепсис-індуковану коагулопатію.

In the latest Cochrane review on immunoglobulin therapy for sepsis in adults, a lack of the effect of the drug on mortality is indicated according to the results of clinical trials with a low risk of bias. These findings are contrary to the concepts of fundamental immunology, the results of experimental studies and data of several meta-analysis and systematic reviews of randomized trials that examined the efficacy of intravenous (i/v) immunoglobulin in sepsis. In this review, the criticisms formulated to design research on immunoglobulin therapy for sepsis to find possible errors that could affect the outcome. Lack of adequate placebo control, the use of albumin as a placebo, poor standardization of other interventions, the use of duplicate and antagonistic strategies could lead to errors in the test results. Besides, it is necessary to take into account the etiological microbial agents, form and origin of sepsis, including the mechanism of the port of infection, the phase of the pathological process, immune status, including humoral immunity, comorbid pathology, the nature of complications, the differences in the composition, antimicrobial and immunomodulatory properties of drugs of various manufacturers. All these factors influence the dosage of i/v immunoglobulin, in the change of which the therapeutic effect of the drug to be transformed from an immunomodulatory to antiinflammatory. It is necessary to expand the list of endpoints of research, since i/v immunoglobulin can provide a number of additional positive effects in sepsis, such as to compensate sepsis-induced coagulopathy.

сепсис, в/в иммуноглобулин, рандомизированные клинические испытания.

сепсис, в/в імуноглобулін, рандомізовані клінічні випробування.

sepsis, i/v immunoglobulin, randomized clinical trials.

Согласно результатам специально спланированных исследований, хирургический сепсис, возможно, лучше поддается иммуноглобулинотерапии, чем внебольничный. L. Dominioni с соавт. в проспективном рандомизированном мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 62) показали способность поливалентного IgG-содержащего в/в иммуноглобулина в дозе 400 мг/кг повышать выживаемость и снижать смертность хирургических пациентов с балльной оценкой сепсиса 20 и выше [10]. T. Marenović и соавт. в проспективном контролируемом испытании продемонстрировали снижение смертности при абдоминальном сепсисе у хирургических больных под влиянием поливалентного IgG-содержащего иммуноглобулина (n = 40). В группе иммунотерапии летальный исход зарегистрировали в 40 % случаев, тогда как в группе контроля — в 67,3 % (р Список литературы

1. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F. et al. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — Vol. 9. — CD001090.

2. Almansa R., Tamayo E., Andaluz-Ojeda D. et al. The original sins of clinical trials with intravenous immunoglobulins in sepsis // Crit. Care. — 2015. — Vol. 19. — P. 90.

3. Almansa R., Wain J., Tamayo E. et al. Immunological monitoring to prevent and treat sepsis // Crit. Care. — 2013. — Vol. 17(1). — P. 109.

4. Andaluz-Ojeda D., Iglesias V., Bobillo F. et al. Early natural killer cell counts in blood predict mortality in severe sepsis // Crit. Care. — 2011. — Vol. 15(5). — R243.

5. Cabanillas D., D’Alessandro V., Diez G., Regairaz L. et al. Specific antibody deficiency: cases serie // Arch. Argent. Pediatr. — 2014. — Vol. 112(6). — e247-251.

6. Carapetis J.R., Jacoby P., Carville K. et al. Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in contacts, in invasive group a streptococcal infections // Clin. Infect. Dis. — 2014. — Vol. 59(3). — P. 358-365.

7. Chérin P., Cabane J. Relevant criteria for selecting an intravenous immunoglobulin preparation for clinical use // BioDrugs. — 2010. — Vol. 24(4). — P. 211-223.

8. Darenberg J., Ihendyane N., Sjölin J. et al. Intravenous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: A European randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Clin. Infect. Dis. — 2003. — Vol. 37. — P. 333-340.

9. Darenberg J., Söderquist B., Normark B.H., Norrby-Teglund A. Differences in potency of intravenous polyspecific immunoglobulin G against streptococcal and staphylococcal superantigens: implications for therapy of toxic shock syndrome // Clin. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 38(6). — P. 836-842.

10. Dominioni L., Dionigi R., Zanello M. et al. Effects of high-dose IgG on survival of surgical patients with sepsis scores of 20 or greater // Arch. Surg. — 1991. — Vol. 126(2). — P. 236-240.

11. Fanshawe A.E., Bain C.J., Williams A.J. An unusual case of Guillain-Barre syndrome following toxic shock syndrome in a burned child // Burns. — 2014. — Vol. 40(3). — e18-20.

12. Fernández Romero D.S., Juri M.C., Paolini M.V., Malbrán A. Common variable immunodeficiency. Epidemiology and clinical manifestations in 69 patients // Medicina (B. Aires). — 2013. — Vol. 73(4). — P. 315-323.

13. Hong R., Gupta S. Selective immunoglobulin M deficiency in an adult with Streptococcus pneumoniae sepsis and invasive aspergillosis // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 18(3). — P. 214-218.

14. Hsueh K.C., Chiu H.H., Lin H.C. et al. Transient hypogammaglobulinemia of infancy presenting as Staphylococcus aureus sepsis with deep neck infection // J. Microbiol. Immunol. Infect. — 2005. — Vol. 38(2). — P. 141-144.

15. Ishikura H., Nakamura Y., Kawano Y. et al. Intravenous immunoglobulin improves sepsis-induced coagulopathy: A retrospective, single-center observational study // J. Crit. Care. — 2015. — Vol. 30(3). — P. 579-583.

16. Kaul R., McGeer A., Norrby-Teglund A. et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcal toxic shock syndrome — a comparative observational study. The Canadian Streptococcal Study Group // Clin. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 28(4). — P. 800-807.

17. Kopecký O., Lukesová S., Horácek J., Parízková R. Campylobacter sepsis with multiple organ failure in IgG subclass deficiency // Folia Microbiol. (Praha). — 2006. — Vol. 51(6). — P. 604-608.

18. Linnér A., Darenberg J., Sjölin J. et al. Clinical efficacy of polyspecific intravenous immunoglobulin therapy in patients with streptococcal toxic shock syndrome: a comparative observational study // Clin. Infect. Dis. — 2014. — Vol. 59(6). — P. 851-857.

19. Manfredi R., Coronado O.V., Marinacci G. et al. Chron’s disease, rare association with selective IgA immunodeficiency, and development of life-threatening bacterial infections // Scand. J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 36(6-7). — P. 523-524.

20. Marenović T., Filipović D., Lukić Z., Dokić G. High doses of immunoglobulins decrease mortality rate of surgical patients with severe intraabdominal infections and sepsis // Vojnosanit. Pregl. — 1998. — Vol. 55(2). — P. 71-74.

21. Mohr M., Englisch L., Roth A. et al. Effects of early treatment with immunoglobulin on critical illness polyneuropathy following multiple organ failure and gram-negative sepsis // Intensive Care Med. — 1997. — Vol. 23(11). — P. 1144-1149.

22. Oda S., Aibiki M., Ikeda T. et al. The Japanese guidelines for the management of sepsis // J. Intensive Care. — 2014. — Vol. 2(1). — P. 55.

23. Průcha M., Zazula R., Herold I. et al. Presence of hypogammaglobulinemia — a risk factor of mortality in patients with severe sepsis, septic shock, and SIRS // Prague Med. Rep. — 2013. — Vol. 114(4). — P. 246-257.

24. Rajaratnam R., Mann C., Balasubramaniam P. et al. Toxic epidermal necrolysis: retrospective analysis of 21 consecutive cases managed at a tertiary centre // Clin. Exp. Dermatol. — 2010. — Vol. 35(8). — P. 853-862.

25. Saha A., Khalil S., Kapoor K. et al. Kawasaki shock syndrome presenting as toxic shock syndrome // Int. J. Rheum. Dis. — 2013. — Vol. 16(4). — P. 480-482.

26. Taccone F.S., Stordeur P., De Backer D. et al. Gamma-globulin levels in patients with community-acquired septic shock // Shock. — 2009. — Vol. 32(4). — P. 379-385.

27. Winkelstein J.A., Marino M.C., Lederman H.M. et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients // Medicine (Baltimore). — 2006. — Vol. 85(4). — P. 193-202.

28. Yamani M.H., Chuang H.H., Ozduran V. et al. The impact of hypogammaglobulinemia on infection outcome in patients undergoing ventricular assist device implantation // J. Heart. Lung Transplant. — 2006. — Vol. 25(7). — P. 820-824.

29. Yoshizumi T., Shirabe K., Ikegami T. et al. Decreased immunoglobulin G levels after living-donor liver transplantation is a risk factor for bacterial infection and sepsis // Transpl. Infect. Dis. — 2014. — Vol. 16(2). — P. 225-231.

В.Б.Белобородов, И.М.Ветвицкая
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Введение
Несмотря на появление новых методов диагностики и лечения, применение новейших антибактериальных препаратов, сепсис и септический шок остаются важнейшими причинами смерти пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. В Германии ежегодно гибнет от сепсиса около 70 000 пациентов, в США – более 100 000 [1, 2]. Современные представления о патогенезе этих состояний свидетельствуют о необходимости применения лечебных методов, направленных на снижение уровня микробных токсинов и медиаторов генерализованного воспаления. Поэтому применение препаратов, способных удалять или нейтрализовать микробные токсины и медиаторы воспаления, патогенетически обосновано и направлено на улучшение результатов лечения.
Актуальность таких подходов подтверждается созданием и клинической апробацией новых препаратов. Логика применения таких препаратов исходит из современных представлений о механизмах развития генерализованной воспалительной реакции организма и роли в ней конкретных метаболитов. Однако многоцентровые клинические контролируемые исследования показали, что использование в комплексной терапии сепсиса кортикостероидов 5, антагониста фактора активации тромбоцитов (PAF) BN 52021 [6], рецепторного антагониста интерлейкина-1 8, антител к фактору некроза опухолей (ФНО)-альфа [9] не привело к снижению летальности. Считается, что клиническая эффективность указанных препаратов на сегодня не доказана и их не следует применять в повседневной практике для лечения сепсиса [10].
Имеется значительный опыт применения в клинической практике препаратов иммуноглобулинов. Проведенные более 15 лет назад клинические испытания гипериммунной плазмы, содержащей высокие титры антител к эндотоксину грамотрицательных бактерий, показали достоверное снижение летальности у пациентов с грамотрицательной бактериемией и септическим шоком 11. Однако для реализации специфического действия антител необходимо точно установить этиологию возбудителя. Эмпирическое применение этих препаратов может оказаться неэффективным.
В начале 90-х годов была предпринята попытка использования другого препарата – гипериммунной плазмы, содержащей в высоком титре антитела, перекрестно связывающие антигенную детерминанту в центральной части эндотоксина, которая является общей для всех грамотрицательных бактерий. Предполагалось, что эти антитела будут способны связывать эндотоксины различных грамотрицательных бактерий. Клинические испытания были проведены с поликлональными IgG (из плазмы доноров) и моноклональными IgG и IgM (генноинженерными) антителами. В процессе испытания были получены противоречивые результаты, не позволившие рекомендовать их к широкому клиническому применению 14.
Неудачи в создании новых иммунных препаратов способствовали пересмотру перспектив иммунозаместительной терапии с помощью естественных иммунных препаратов – иммуноглобулинов основных классов, предназначенных для внутривенного введения. В значительной степени это связано с более высоким технологическим уровнем изготовления препаратов и надежной защитой реципиента от опасности передачи, в первую очередь вирусной инфекции.

Предполагаемые механизмы действия поливалентных антител
Современные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения обычно изготавливают из пула плазмы доноров. Контакты нормальных людей с окружающей флорой чаще всего не сопровождаются развитием инфекционных заболеваний, но приводят к выработке специфических антител. Из-за контакта с множеством микроорганизмов иммуноглобулины представляют собой гетерогенный пул антител. Эти антитела способны прикрепляться к поверхности микробных клеток (опсонизация) или нейтрализовать их компоненты (антигены, эндотоксин).
Прикрепление к клеткам или антигенным детерминантам осуществляется с помощью Fab-фрагмента антител. Связывание антигена и антитела имеет характер не ковалентного, а комплиментарного, т.е. за счет пространственной гомологии взаимодействующих фрагментов.
На противоположном свободном Fc-фрагменте антител располагаются области связывания комплемента и фагоцитов. При прикреплении Fab-фрагмента антитела к поверхности клетки становится доступной область Fc-фрагмента, где располагаются области активации комплемента и связывания фагоцитов. В процессе активации комплемента происходит выделение в окружающую среду C3a- и C5a-компонентов комплемента, которые способны привлекать фагоциты в эту область по градиенту концентрации. Таким образом, сам процесс активации системы комплемента представляет собой систему наведения фагоцитов на микробные клетки и усиливает фагоцитоз. Результатом активации комплемента на поверхности микробной клетки является формирование мембраноатакующего комплекса комплемента, представляющего собой воронкообразную пору, способную пенетрировать через все слои оболочки некоторых микроорганизмов. На поверхности одной микробной клетки могут формироваться десятки и сотни таких комплексов. Поры, образующиеся в наружной мембране микробных клеток, могут приводить к повреждению оболочки, осмотическому набуханию и лизису клеток.
Таблица 1. Применение препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения сепсиса

Профилактика инфекции после операции [21]

Лечение сепсиса [22]

IgG
IgGMA
IgGMA

0,75-1
60 г/курс
5 мл/кг 5% раствора

1 раз в день
30 г в 1-е сутки
1 раз в день

2-4 дня
По 15 г во 2-е и 3-и сутки
3 дня

Таблица 2. Данные литературы о применении различных препаратов иммуноглобулинов с профилактической или лечебной целью (контроль – плацебо)

Тяжелая травма или операция

Хирургический сепсис SOFA > 20

Пациенты с эндотоксемией

Примечание. N – количество пациентов; Цель – цель применения препарата (П-профилактика, Л-лечение); p – достоверность различий (Нд – различия недостоверны); * — 8 пациентов исключены из исследования из-за смерти раньше 48 ч лечения (опытная группа – 5, контроль – 3); Ps.aeruginosa – IgG – антипсевдомонадный иммуноглобулин.

Таким образом, прикрепление молекулы антитела к поверхности клетки активирует каскад комплемента, что приводит к усилению фагоцитоза и цитолитической активности комплемента.
Благодаря наличию нейтрализующих и опсонирующих антител в препаратах иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИВВ) увеличивается бактерицидная активность сыворотки, стимулируется фагоцитоз, нейтрализуются некоторые бактериальные токсины.
Существуют предположения о способности иммуно-
глобулинов действовать синергидно с бета-лактамными антибиотиками вследствие того, что они содержат антитела к бета-лактамазам и повышают чувствительность грамотрицательных бактерий к повреждению в результате дезорганизации внешней оболочки клеток [15]. Однако трудно себе представить попадание высокомолекулярной структуры антитела в периплазматическое пространство микробных клеток, где находятся бета-лактамазы. Тем не менее нарушение функции внешней оболочки клетки под воздействием антител и связанных с ними иммунных реакций является важным механизмом эрадикации микробных клеток.

Обоснование профилактического применения ИВВ
Уровень иммуноглобулинов основных классов у здоровых людей является величиной относительно постоянной. При развитии инфекционных заболеваний или осложнений уровень иммуноглобулинов может существенно повышаться, что связано с развитием гуморальной иммунологической реакции. Однако при кровопотере, тяжелых и повторных операциях, обширных ожогах, травмах, алиментарной дистрофии, нарушении функции желудочно-кишечного тракта уровень иммуноглобулинов, как правило, снижается. Снижение уровня иммуноглобулинов и лимфоцитов в результате кровопотери происходит из-за физической потери иммуноглобулинов, части лимфоцитов и нарушения процесса антителообразования. Некоторые препараты (кортикостероиды, хлорамфеникол) могут нарушать процесс дифференцировки лимфоцитов.
Низкий уровень IgG является фактором риска развития послеоперационных инфекционных осложнений [16]. Поэтому целью профилактического внутривенного введения иммуноглобулинов у лиц с врожденной или транзиторной гипогаммаглобулинемией является достижение нормального или слегка повышенного уровня их в крови в течение нескольких суток. Это достигается введением определенного количества иммуноглобулинов с целью профилактики или лечения инфекционного осложнения.

Обоснование лечебного применения ИВВ
Совершенно иная ситуация возникает при попытке применения ИВВ у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком. В основе современной концепции патогенеза сепсиса лежит представление о синдроме генерализованного воспаления (SIRS).
Массивная бактериемия сопровождается активацией систем, обеспечивающих противомикробную резистентность. Рост и разрушение бактерий приводят к быстрому возрастанию уровня эндотоксина в крови, активации макрофагов и выработке большого количества цитокинов. Взаимодействие цитокинов с различными клетками организма приводит к генерализованной воспалительной реакции. Многие авторы склонны объяснять развитие неблагоприятных исходов сепсиса именно с точки зрения развития неконтролируемого генерализованного воспалительного процесса.
Однако некоторые авторы указывают, что именно концентрация свободного эндотоксина (ЛПС) является независимым прогностическим признаком неблагоприятного исхода грамотрицательного септического шока. Необходимо отметить, что высокий уровень ЛПС в крови может быть только тогда, когда его образование существенно превышает связывание и выведение физиологическими акцепторами (ЛПС-связывающий белок, липопротеины высокой плотности, клеточные рецепторы, антитела).
Известно, что высокомолекулярный полимер, каковым является ЛПС, способен неспецифически связываться с клетками эндотелия сосудов. В этом случае в области прикрепления ЛПС к эндотелиальным клеткам происходит активация комплемента по альтернативному пути (без участия антител) с развитием воспаления и повреждения эндотелия. Именно обширное повреждение эндотелия с формированием пристеночных микротромбов является основой нарушения транскапиллярного обмена и формирования полиорганной недостаточности при тяжелом сепсисе. Очень сходный по патогенезу феномен развития органной недостаточности возникает в случае развития отторжения трансплантированного органа или развития аутоиммуного заболевания, поражающего эндотелий сосудов.
Поэтому перспективным подходом к профилактике и лечению полиорганной недостаточности у больных сепсисом является предупреждение или уменьшение повреждения эндотелия, вызванного комплементом.

Предупреждение эндотелиальных повреждений собственным комплементом
В ряде исследований было показано, что внутривенное введение IgG предупреждает комплиментарное повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента. Однако степень связывания иммуноглобулинов различных классов с С4 оказывается существенно различной. Так, при равных весовых и молярных концентрациях IgG, IgM, IgA степень связывания с С4 составила 1,0, 20,8, 236,3 и 1,0, 24,0, 1382,9 соответственно [17]. Это исследование позволило расположить иммуноглобулины по степени связывания С4-компонента в следующем порядке: IgA>IgM>IgG. Учитывая тот факт, что именно степень активации каскадной системы связана с молярной концентрацией компонента, то, по-видимому, активность профилактического применения иммуноглобулинов различных классов будет соответствовать их степени связывания с компонентами комплемента.
Недавние экспериментальные исследования подтвердили способность IgМ и IgG не только связывать C3- и С4-компоненты комплемента, но способствовать элиминации отложений С3 в мезангиальных клетках гломерул почек. При этом активность IgМ оказывалась намного выше IgG [18]. Связывание иммуноглобулинов с компонентами комплемента не приводило к снижению фагоцитоза грамотрицательных бактерий. Этот факт свидетельствует о более высокой степени связывания С3-компонента иммуноглобулинами, чем тканевыми рецепторами, и потенциальной обратимости процесса повреждения почечных, а возможно, и других микрососудов.

Применение иммуноглобулинов в клинической практике для лечения сепсиса
Оценка эффективности препаратов для лечения сепсиса в клинических условиях крайне затруднительна. Это связано с рядом объективных обстоятельств: сложностью оценки эффекта одного из компонентов комплекса медикаментозных препаратов, необходимости проведения многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, высокой стоимостью препарата. Поэтому в последние годы стали активно использовать возможность проведения метанализа совокупности отдельных исследований. Особенностью этого подхода к клинической оценке эффективности препарата является необходимое условие однотипного проведения отдельных исследований. Наличие консенсуса в определении пациентов с сепсисом позволило в последние годы провести два крупных исследования эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения. Одно из этих исследований проведено в педиатрической клинике [19], другое – во взрослой [20].
В педиатрической практике суммированы результаты применения иммуноглобулинов у 4933 новорожденных, включенных в 12 крупнейших исследований. Было показано достоверное снижение частоты развития сепсиса у новорожденных с низкой массой тела при проведении профилактического применения ИВВ. При лечении 110 случаев неонатального сепсиса показано достоверное снижение летальности в группе детей, которым вводили ИВВ.
При применении взрослым пациентам с сепсисом и септическим шоком (три исследования) поликлональных ИВВ доказано достоверное снижение летальности у пациентов с септическим шоком. При изучении летальности пациентов с сепсисом (8 исследований, 369 пациентов) выявлено достоверное снижение летальности при применении поликлонального препарата ИВВ.
При оценке сравнительной эффективности препаратов, содержащих только IgG или IgGM и A, было показано, что наибольшее снижение летальности получено в группах пациентов, получивших ИВВ с высоким содержанием IgM. Именно этот препарат обладал наиболее высокой антибактериальной активностью по сравнению со стандартным ИВВ, содержащим только IgG. Это объясняется нейтрализацией эндотоксина в кровотоке, предупреждающей опасные осложнения, связанные с липидным компонентом эндотоксина.
Метанализ позволил подтвердить обоснованность таких практических рекомендаций, как включение поликлональных ИВВ в комплекс терапии пациентов с сепсисом. Дозировки препаратов иммуноглобулинов для применения с профилактической и лечебной целью различные (табл. 1).
Современная технология производства иммуноглобулиновых препаратов позволяет получать препараты, содержащие различные классы иммуноглобулинов: только класса G, классов G, M и A, иммуноглобулины класса G с преобладанием подкласса 7S или 5S, IgG с высоким титром антител к некоторым микроорганизмам (Ps.aeruginosa) или токсинам (стафилококковому токсину, эндотоксину грамотрицательных бактерий) и др. Проведено большое количество контролируемых исследований применения различных препаратов иммуноглобулинов для профилактики и лечения различных категорий пациентов (см. табл. 1). Однако особенности технологии производства и исходное сырье каждого из этих препаратов не позволяют экстраполировать данные, полученные при исследовании одного из препаратов, на другие. В табл. 2 представлены результаты отдельных исследований профилактического и лечебного применения иммуноглобулиновых препаратов.

Заключение
Анализ мирового опыта применения препаратов ИВВ в клинической практике для профилактики и лечения сепсиса свидетельствует об эффективности этих препаратов. Однако необходимо помнить, что для профилактики развития сепсиса в неонатальной практике с заместительной целью могут быть использованы любые препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, позволяющие нормализовать уровень IgG в крови. Для лечения сепсиса и септического шока преимущество имеют иммуноглобулиновые препараты, несущие в своем составе IgM, IgA и IgG. Эффект этих препаратов в плане профилактики и лечения сепсиса и септического шока реализуется более сложными путями – связыванием эндотоксина грамотрицательных микроорганизмов и определенных компонентов комплемента, которые осуществляют непосредственное цитолитическое действие в отношении эндотелия сосудов. Учитывая обширность поражения сосудистого русла, дозировка препарата должна соответствовать той, которая была испытана в клинических условиях. Адекватное количество и периодичность введения являются основой эффективного применения препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения.