Резистентность пневмококков к антибиотикам

Резистентность к пенициллину

S. pneumoniae является примером микроорганизма, который в течение длительного времени оставался чрезвычайно высокочувствительным к пенициллину. Поэтому до недавнего времени пенициллин (или ампициллин) был препаратом выбора для лечения инвазивной пневмококковой инфекции. Штаммы со сниженной чувствительностью встречались во всем мире, однако в России (Москва) их количество не превышало 10% всех выделенных от пациентов с менингитом.

Резистентность S.pneumoniae к антибактериальным препаратам резко возросла и начала привлекать пристальное внимание с начала 90-х годов [28, 29]. В некоторых регионах мира встречается до 35% пневмококков, имеющих промежуточную резистентность к пенициллину [30]. Штаммы с резистентностью к трем и более классам антибактериальных препаратов (бета-лактамам, макролидам, тетрациклинам и др.) называются полирезистентными. Они впервые были обнаружены на юге Африки [29], в настоящее время выявляются во многих странах 24, их количество может достигать 25% всех выделяемых штаммов [12].

Механизм резистентности к пенициллину связан с изменением пенициллинсвязывающих белков (ПСБ). У S.pneumoniae обнаружены шесть высокомолекулярных ПСБ, изменение трех из них приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) пенициллина, причем степень изменения ПСБ коррелирует с величиной МПК 27. Изменение ПСБ происходит в результате мозаичных мутаций в хромосоме S.pneumoniae [41]. Имеются доказательства того, что некоторые штаммы пенициллинрезистентных пневмококков (ПРП) стали таковыми в результате передачи трансформированной ДНК от штаммов семейства зеленящих стрептококков [22, 23].

Принципы лабораторной диагностики резистентных штаммов

Заключение о резистентности пневмококков дается на основании лабораторного исследования штамма согласно стандартам National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Имеются два уровня резистентности пневмококков к пенициллину: промежуточный (МПК 0,12-1 мкг/мл) и резистентный (МПК 2 мкг/мл и выше) [24]. Пневмококки с МПК ниже 0,06 мкг/мл считаются чувствительными. Кроме пенициллина, исследуется чувствительность штаммов к цефтриаксону или цефотаксиму. Чувствительные штаммы имеют МПК ? 0,25 мкг/мл, штаммы с промежуточной резистентностью - от 0,5 до 1 мкг/мл, резистентные ? 2 мкг/мл [25]. Недавно внесены изменения в отношении резистентности пневмококков к амоксициллину: чувствительными считаются штаммы с МПК ? 2 мкг/мл, промежуточно резистентными - с МПК 4 мкг/мл и резистентными - с МПК > 4 мкг/мл [26]. В случае использования только диско-диффузионного метода заключение о чувствительности конкретного штамма не может быть окончательным, штамм рассматривается как вероятно резистентный и для уточнения должен быть исследован с помощью метода серийных разведений или Е-теста.

В последнее время предполагается, что МПК к пенициллину возбудителей, выделенных от пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, могут быть изменены в сторону увеличения: чувствительные ? 1 мкг/мл, промежуточно резистентные = 2 мкг/мл и резистентные ? 4 мкг/мл [47]. Относительно пациентов с менингитом и бактериемией таких предложений не высказывается.

Резистентность к другим бета-лактамным антибиотикам

Механизм действия всех бета-лактамных антибиотиков опосредован взаимодействием с ПСБ. Поэтому все резистентные к пенициллину пневмококки имеют повышенные МПК в отношении и других бета-лактамных антибиотиков. МПК пневмококков с промежуточной резистентностью оказывается в 8-16 раз выше, чем у штаммов, чувствительных к пенициллину. Дополнительное четырехкратное увеличение МПК отмечается у штаммов с высокой степенью резистентности. В то же время различные бета-лактамы отличаются по активности в отношении пневмококков, например, активность цефотаксима и цефтриаксона выше активности цефазолина и цефаклора, поэтому МПК последних выше как в отношении чувствительных штаммов, так и в отношении штаммов с промежуточной резистентностью и резистентных [27]. Выявлена линейная зависимость между активностью цефуроксима, амоксициллина, амоксициллин/клавуланата, цефаклора, лоракарбефа, цефиксима, цефподоксима, цефтриаксона и МПК пенициллина в отношении пневмококков [17]. Другими словами, существует почти полная перекрестная резистентность бета-лактамных антибиотиков в отношении S.pneumoniae.

Резистентность к другим группам антибиотиков

Недавно показано, что S.pneumoniae могут быть устойчивыми и к другим препаратам: 25% штаммов резистентны к триметоприм/сульфаметоксазолу, 19% - к макролидам, 14% - к тетрациклинам, 7% - к хлорамфениколу, 6% - к клиндамицину [28]. Наиболее высокую резистентность к не бета-лактамным антибиотикам проявляли штаммы, имевшие высокую резистентность к пенициллину. Однако эти представления нельзя механически переносить одинаково на все не бета-лактамные препараты, так как их механизмы резистентности различны. Указанные варианты полирезистентности связаны с распространением штаммов, имеющих конкретные биологические особенности, сформированные в результате многих факторов, важнейшим из которых является политика применения пероральных антибиотиков.

До настоящего времени ванкомицин остается высокоэффективным препаратом в отношении S.pneumoniae. Тем не менее недавно был описан клинический изолят с высокой устойчивостью к ванкомицину. Для его подавления требовалась концентрация, в 16-32 раза превышающая МПК [29].

Согласно МПК активность макролидов в отношении S.pneumoniae различна: кларитромицин примерно в 2 раза активнее эритромицина, последний в 2 раза активнее азитромицина [28]. При этом количество штаммов, резистентных к каждому из этих антибиотиков, примерно одинаково. В отсутствие достоверных клинических данных о сравнительной эффективности этих препаратов считается, что кларитромицин более эффективен, чем азитромицин при тяжелых пневмониях, вызванных пневмококками. Резистентность пневмококков к макролидам у 75% штаммов связана с наличием механизма усиленного выброса (эффлюкса) антибиотика из клетки и у 25% - с изменением в рибосомах. Наличие эффлюкса приводит к резистентности со значением МПК 1-32 мкл/мл, а нарушение в рибосомах - к высокому уровню резистентности - МПК ? 64 мкл/мл [48, 50]. Появляются доказательства того, что мутантные штаммы с механизмом инфлюкса могут быть подавлены кларитромицином - макролидом с наибольшей активностью в отношении S.pneumoniae и предпочтительным фармакокинетическим профилем.

В настоящее время три препарата группы фторхинолонов могут быть использованы для лечения тяжелых инфекций, вызванных S.pneumoniae: левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Все три препарата имеют одинаковый фармакокинетический профиль, in vitro активность моксифлоксацина в 2 раза выше гатифлоксацина, а последний - в 2 два раза активнее левофлоксацина 25. Эти препараты предназначены почти исключительно для лечения инфекций дыхательных путей.

Новыми препаратами, которые могут найти применение в лечении инвазивной пневмококковой инфекции, являются хинупристин/дальфопристин (синерцид)- препарат группы стрептограминов для парентерального применения [23, 24] и линезолид - препарат группы оксазолидинонов [25, 26]. Высокая активность в отношении S.pneumoniae была показана у обоих препаратов, однако клинический опыт их применения остается ограниченным.

Клиническое значение резистентности S.pneumoniae

Наибольшее количество резистентных штаммов пневмококков выделяется от пациентов с острым средним отитом и гайморитом, самое низкое количество резистентных изолятов было получено от пациентов с инвазивной инфекцией из крови и нормально стерильных полостей организма [28]. При анализе возрастного состава пациентов было показано, что наибольшее количество резистентных штаммов было выделено от пациентов раннего детского и пожилого возраста. Антимикробная резистентность пневмококков широко варьировала в зависимости от географического региона, где проводилось исследование.

Большинство резистентных штаммов S.pneumoniae относится к одному из капсульных серотипов (B6, 9V, 14, 19f, 23F) 30. Серотипы, имеющие более низкие порядковые номера (1, 3, 4, 5), обычно были чувствительны к бета-лактамным и другим группам антибактериальных препаратов, причем именно эти штаммы наиболее часто вызывают инвазивные жизнеугрожающие инфекции.

Проблема лечения инвазивной и неинвазивной пневмококковой инфекции тесным образом связана с распространенностью резистентных штаммов. Публикаций, посвященных обобщению клинического значения резистентности пневмококков, до настоящего времени немного [27, 30]. Важнейшей проблемой является выбор препаратов для эмпирической терапии пневмококков с промежуточной резистентностью или резистентных. Такими препаратами могут быть те препараты, которые обычно рассматриваются как альтернативные. В отношении пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией возникает вопрос о необходимости эмпирического применения ванкомицина и рифампицина. Существующее деление пневмококков по отношению к пенициллину на чувствительные, промежуточно резистентные и резистентные однозначно не отвечает на вопрос, как использовать эти данные для лечения пациентов с менингитом? Это связано с тем, что применение пенициллина, даже в массивных ("менингитных") дозах при инфекциях, вызванных пневмококками с промежуточной резистентностью и резистентностью будет приводить к неэффективности этиотропной терапии. Легко представить, что снижение пенетрации пенициллина в субарахноидальное пространство на фоне уменьшения воспаления оболочек мозга может приводить к такому уровню препарата, который не сможет ингибировать рост пневмококков со значительно повышенной МПК.

В отношении пневмококковой бактериемии необходимо заметить, что пациенты, инфицированные штаммами с МПК ниже 2 мкг/мл, удовлетворительно отвечают на лечение обычными дозами пенициллина (1-2 млн ЕД внутривенно через 4 ч). Однако однозначных рекомендаций по лечению бактериемий, вызванных резистентными штаммами нет, как и в отношении пациентов с эмпиемой плевры.

Необходимо отметить, что факторы риска развития пневмококковой инфекции одновременно могут играть роль факторов прогноза исхода тяжелой инвазивной инфекции. Может быть, поэтому появляются ограниченные данные, указывающие на одинаковую летальность пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, вызванной чувствительными и резистентными к пенициллину штаммами в случае применения как пенициллинов, так и цефалоспоринов 12.

Тактика антибактериальной терапии инвазивной инфекции S.pneumoniae

Многие резистентные к пенициллину пневмококки могут быть также резистентными к другим антибактериальным препаратам (эритромицин, цефалоспорины, фторхинолоны, триметоприм/сульфаметоксазол). Высокий уровень резистентности к пенициллину и полирезистентность являются реальной проблемой лечения инфекции. Пациенты с инфекцией, вызванной резистентными штаммами пневмококков, могут потребовать применения более дорогостоящих антимикробных препаратов, большей продолжительности лечения, что приводит к росту затрат, связанных с лечением. Тем более, что ответа на вопрос о влиянии резистентности пневмококков на летальность от этой инфекции пока не получено.

С учетом всех противоречий, связанных с резистентностью пневмококков, по-видимому, необходимо придерживаться определенных принципов лечения пациентов с инвазивной пневмококковой инфекцией, приведенных в таблице.

Помимо этого, в связи с быстротечным развитием заболевания (2-3 дня), времени на специальное определение чувствительности к антибиотикам, как правило, нет и пациенты с тяжелыми инфекциями нередко погибают несмотря на введение стандартных антибактериальных препаратов. Поэтому целью моей работы является провести сравнительный анализ лабораторных методов исследования носительства пневмококковой инфекции и выявить наиболее информативный и доступный метод.

Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются основной причиной обращаемости за медицинской помощью и обусловливают наибольший объeм амбулаторного потребления антибактериальных препаратов (АБ).

Инфекции дыхательных путей (ИДП) являются основной причиной обращаемости за медицинской помощью и обусловливают наибольший объeм амбулаторного потребления антибактериальных препаратов (АБ). Типичными возбудителями нетяжeлых ИДП являются Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. Преобладание пневмококка при внебольничной пневмонии — факт, не вызывающий сомнений. В то же время при остром риносинусите и обострении хронической обструктивной болезни лeгких (хроническом обструктивном бронхите) пневмококк уступает этиологическую нишу грамотрицательным микроорганизмам, в том числе продуцирующим бета-лактамазы H. influenzae и M. catarrhalis. Очевидно, что на фоне неблагоприятной эпидемиологической обстановки для лечения указанной патологии обосновано применение препаратов, обладающих как высоким антигемофильным, так и антипневмококковым потенциалом.

В данном случае оправдано применение пероральных цефалоспоринов и ингибиторозащищeнных аминопенициллинов (ИЗА), устойчивых к действию гидролитических ферментов. Однако ситуация с эмпирическим применением ИЗА может осложняться присутствием H. influenzae, устойчивой к ИЗА за счет мутаций пенициллинсвязывающих белков (ПСБ-3; штаммы BLNAR — бета-лактамазонегативные, устойчивые к ампициллину, и BLPAСR — бета-лактамазопозитивные, устойчивые к ко-амоксиклаву).

Известно, что частота BLNAR-фенотипа в Европе достигает 8,8% (от 0% в Нидерландах и Франции (по другим данным 22,8%), до 11,8% в Германии, 12,8% в Польше, 33,9%–66,4% в Испании). Высока распространeнность BLNAR-фенотипа в Азиатско-Тихоокеанском регионе: 29,3% в Южной Корее, 40–65% в Японии. В то же время их распространeнность в России, по данным 6-летней давности, составляет 2,5% в Екатеринбурге и 1,8% в Москве. Вполне вероятно, что для достижения более неблагоприятной ситуации требуется некоторое, судя по мировой динамике, незначительное время. Этот факт определяет крайнюю необходимость оценки перспектив применения анти-BLNAR препаратов, в том числе цефиксима.

Цефиксим (CFX), пероральный цефалоспорин III поколения, в последние годы широко используется при лечении внебольничных ИДП, так как удовлетворяет вышеперечисленным требованиям. Универсально высокая активность против грамотрицательных бактерий, в том числе синтезирующих бета-лактамазы H. influenzae, M. catarrhalis, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, а также против устойчивой к ко-амоксиклаву H. influenza определяет его эффективность при нетяжeлых ИДП: остром риносинусите, остром среднем отите и обострении хронической обструктивной болезни лeгких (оХОБЛ).

Поскольку одним из возбудителей перечисленных ИДП является S. pneumoniae, для безопасного применения CFX необходим постоянный мониторинг чувствительности клинических штаммов возбудителя.

Целью настоящего исследования явилась оценка чувствительности внебольничных штаммов S. pneumoniae к CFM и другим пероральным АБ, традиционно применяемым на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи.

Материал и методы

Штаммы получены в 2005–2006 гг. от пациентов с нетяжeлыми ИДП в возрасте 18–60 лет. Условием включения являлось отсутствие в анамнезе предшествующей госпитализации и проведения антибактериальной терапии (АТ) в предшествующие 3 мес. От каждого пациента исследован штамм, полученный до начала АТ. Хранение и тестирование выделенных культур методом микроразведений в бульоне выполнено в соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute) CLSI 2007 и по критериям Британского общества по антимикробной химиотерапии (BSAC), согласно которым к чувствительным отнесены штаммы с МПК ≤ 1 мкг/мл, к устойчивым — ≥ 4 мкг/мл.

Результаты исследования и обсуждение

Отобрано 250 респираторных штаммов S. pneumoniae. Структура клинического материала и обобщенные результаты определения чувствительности S. pneumoniae представлены в табл., распределение минимальных подавляющих концентраций цефиксима — на рис. 1.

Наблюдаемое с течением времени повышение резистентности S. pneumoniae к АБ определяет необходимость проведения систематического микробиологического мониторинга. Поскольку бета-лактамные антибиотики составляют основу терапии респираторных, в том числе пневмококковых инфекций, распространение резистентных штаммов оказывает существенное влияние на выбор АБ для эмпирической терапии.

На настоящий момент география распространенности устойчивых к АБ пневмококков не однозначна. Наибольшую актуальность устойчивость пневмококков приобрела в странах Юго-Восточной Азии, в ряде стран Европы (Испания, Франция). С другой стороны, существуют страны с низким уровнем пенициллинорезистентности, особенно высокой степени (R ≥ 2 мг/л). К ним традиционно относят Германию, Великобританию и Россию. По данным нашего исследования пневмококк характеризовался высокой чувствительностью к амоксициллину. В то же время данный препарат, как показано в ряде исследований, обеспечивает минимальный безинфекционный интервал при хроническом обструктивном бронхите, что ограничивает его применение при данной патологии. Аналогичные результаты, при коррекции на современные критерии CLSI, приводятся в исследовании Pegas.

Цефиксим, пероральный цефалоспорин III поколения, характеризуется крайне высокой бактерицидной активностью против грамотрицательных микроорганизмов, преобладающих при обострениях ХОБЛ, остром среднем отите и остром риносинусите. По антигемофильной активности практически не уступает респираторным фторхинолонам; его активность в 32 раза превышает таковую цефуроксима и в 128 раз цефаклора — распространенных в амбулаторной практике цефалоспоринов, в том числе используемых при внебольничной пневмонии.

Известно, что CFX эффективно подавляет жизнедеятельность чувствительных к пенициллину штаммов пневмококка, преобладающих в России. Активность CFX в отношении пневмококка, одного из потенциальных респираторных возбудителей, по результатам нашего исследования может быть оценена как высокая. При анализе распределения МПК видно, что данный показатель для большинства протестированных штаммов не приближается к верхней границе зоны чувствительности (рис. 1). С клинической точки зрения, практически одинаковый уровень чувствительности пневмококка к CFX, цефуроксиму и макролидам позиционирует его в один ряд с указанными АБ при лечении нетяжeлых случаев острого риносинусита, среднего отита и обострений хронического обструктивного бронхита, вызванных пневмококком. В то же время более высокая антигемофильная активность придаeт препарату определeнные преимущества. Последние, в частности, касаются полноты и длительности эрадикации возбудителя, а значит, и длительности безинфекционного интервала при хроническом обструктивном бронхите.

С фармакодинамической (ФД) точки зрения, эффективность CFX определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4–5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (fT > МПК). Для оптимального бактерицидного эффекта CFX необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50–60%. С этой точки зрения препарат, даже при однократном суточном приeме, обеспечивает требуемые показатели в отношении основных возбудителей: Haemophilus spp. (МПК чувствительных штаммов ≤ 1 мкг/мл), чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (МПК Ч ≤ 1 мкг/мл) и M. catarrhalis (рис. 1).

Цефиксим продемонстрировал достаточную антипневмококковую активность и в фармакодинамической/фармакокинетической модели. Показано, что симуляция воздействия реально достижимой сывороточной и тканевой концентрацией обеспечивает, к 12 часу, уверенное подавление роста микроорганизмов (рис. 2). В клинической практике это означает купирование инфекционно-воспалительного процесса, в том числе за счeт оптимизации саногенетических процессов на фоне блокированной логарифмической фазы роста бактерий.

Выводы

Среди пациентов с ИДП отмечен высокий, 82% уровень чувствительности пневмококка к цефиксиму, что сравнимо с показателями, выявленными для цефуроксима и макролидов. Выявленное распределение МПК CFX против пневмококка подтверждает возможность однократного суточного приeма препарата.

Применение цефиксима при внебольничных инфекциях, где преобладающими возбудителями являются грамотрицательные микроорганизмы, а роль пневмококка не исключается, является безопасным и эффективным.

Литература

И. А. Гучев, кандидат медицинских наук 421 Военный госпиталь Московского военного округа, Московская область

Streptococcus pneumoniae — основной возбудитель внебольничной пневмонии, менингита, сепсиса, бактериемии и среднего отита. Пенициллин, вошедший в клиническую практику в начале 1940-х годов, при пневмококковых инфекциях показал крайне высокую клиническую эффективность, однако уже в 1967 году появились первые подтвержденные сообщения о выделении устойчивых к нему изолятов. Еще через 10 лет вспышка пневмококковой инфекции в Южной Африке подтвердила существование множественной резистентности этого возбудителя к пенициллину, тетрациклину, эритромицину, левомицетину, клиндамицину и рифампицину. Исследования показали, что устойчивые к антибиотикам изоляты S. pneumoniae выделяются и у пациентов, ранее не получавших антибактериальную терапию. Распространение антибиотикорезистентности, связанное с чрезмерным и порой неоправданным использованием антибиотиков, стало серьезной проблемой медицины.

Бета-лактамы

Устойчивость S. pneumoniae к пенициллину и другим бета-лактамам развивается вследствие мутации, приводящей к структурным изменениям пенициллин-связывающего белка (ПСБ). К семейству ПСБ относятся ферменты, отвечающие за синтез пептидогликанов бактериальной клетки. При их блокировании пенициллином нарушается целостность клеточной стенки, что ведет к лизису клетки и ее гибели. У S. pneumoniae описаны 6 видов ПСБ; три из них имеют наибольшее значение для развития резистентности: ПСБ1а, ПСБ2х и ПСБ2b, при этом мутация гена ПСБ1а приводит лишь к снижению чувствительности к пенициллину.

Чувствительность бактерий к антибиотикам in vitro оценивается по значению минимальной подавляющей концентрации (МПК) — это та концентрация препарата, которая приводит к видимому подавлению роста возбудителя в тестовой среде. Так как у пневмококка присутствует несколько видов ПСБ, единичной мутации еще недостаточно для формирования высокого уровня резистентности к пенициллину. Накопление мутаций приводит к постепенному и ступенчатому нарастанию МПК, и для развития клинически значимой резистентности к пенициллинам необходимо сочетание нескольких мутаций. Такой механизм в значительной степени может преодолеваться увеличением дозы препарата или изменением режима его применения. Сниженная чувствительность или резистентность S. pneumoniae к пенициллину распространяется и на другие бета-лактамные антибиотики. В меньшей степени нарушается связывание парентеральных цефалоспоринов 4 и 5-го поколений и карбапенемов.

Макролиды

Группу макролидов объединяет наличие в структуре молекулы лактонового кольца, которое может состоять из 12–16 атомов. Механизм действия этих антибиотиков связан с блокированием рибосомальной РНК бактерий и подавлением РНК-зависимого синтеза белка. Уровень устойчивости S. pneumoniae к макролидам в США в настоящее время варьирует от 20 до 40 %. Формирование нечувствительности к этой группе антибиотиков может быть связано с двумя независимыми механизмами:

Первый механизм связан с эффлюксом — способностью микроорганизма активно выводить антибиотик из клетки. Этот механизм кодируется геном mef(A) бактерий и реализуется за счет работы внутриклеточного насоса — эффлюксной помпы. Он характерен для 14- и 15-членных макролидов; 16-членные макролиды эффлюксу не подвержены. В прежние годы эффлюкс приводил к небольшому увеличению МПК и низкому уровню резистентности пневмококка к макролидам. Создание высоких концентраций препарата в очаге инфекции иногда помогало преодолеть работу эффлюксной помпы. Однако в последние годы МПК для изолятов S. pneumoniae, обладающих механизмом эффлюкса, увеличились еще в 2–4 раза, и это практически лишило макролиды способности действовать в очаге инфекции, вызванной устойчивыми к ним возбудителями.

Второй механизм, связанный с наличием гена erm(B), состоит в модификации области связывания антибиотика с его мишенью — 23S РНК, компонентом 50S субъединицы бактериальных рибосом. Приобретение бактерией этого гена сразу приводит к развитию высокого уровня устойчивости к 14-, 15- и 16-членным макролидам, линкозамидам и стрептограмину В (MSLB-фенотип). MSLB-фенотип резистентности пневмококка превалирует во всем мире, хотя в отдельных регионах, в частности, в США, преобладает вариант, связанный с геном mef(A). Также описаны изоляты, имеющие сразу оба механизма резистентности. Их доля в последние годы нарастает, и при этом они обычно устойчивы к целому ряду антибиотиков.

Линкозамиды

Единственный препарат из этой группы, который в настоящее время используется в клинической практике — это клиндамицин. Механизм его действия обусловлен связыванием с 50S субъединицей рибосом микробной клетки и, таким образом, ингибированием синтеза белка. В результате невозможности формирования пептидных связей нарушается строение клеточной стенки, что приводит к уменьшению адгезии S. pneumoniae к клеткам хозяина и увеличению фагоцитарной активности в отношении самой бактерии. Клиндамицин относится к бактериостатическим препаратам, но в отношении некоторых штаммов S. pneumoniae действует бактерицидно. Из-за высокой активности против стрептококков и стафилококков клиндамицин используется для лечения вторичных внебольничных инфекций, развивающихся на фоне инфекции S. pneumoniae, и в качестве альтернативного препарата при наличии устойчивости к бета-лактамным антибиотикам.

Хотя линкозамиды и макролиды имеют разную химическую структуру, для них характерен один и тот же механизм резистентности пневмококка, связанный с геном erm B. Данные исследования SENTRY, проведенного в 2008 году, показывают, что лишь 80 % штаммов S. pneumoniae в США чувствительны к клиндамицину. В 2011 году этот показатель оказался еще ниже — 78 %. Для клиндамицина характерен феномен индуцибельной резистентности, развивающейся в ходе терапии, поэтому его не следует использовать для эмпирической терапии тяжелых пневмококковых инфекций при отсутствии данных диско-диффузионного теста на подавление чувствительности бактерий к клиндамицину в присутствии макролида.

Фторхинолоны

На момент открытия фторхинолонов повсеместно наблюдалась высокая чувствительность S. pneumoniae к этим антибиотикам. Тем не менее, ципрофлоксацин сегодня не рассматривается в качестве противопневмококкового препарата, так как его фармакокинетические параметры в терапевтических дозах не препятствуют селекции резистентных изолятов. В 2007 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) и Американское торакальное общество (ATS) исключили ципрофлоксацин и другие ранние фторхинолоны из перечня препаратов для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae. Фторхинолоны последнего поколения обладают высокой противопневмококковой активностью, доступны как в парентеральной, так и в пероральной форме и играют важную роль в лечении пневмококковых инфекций, устойчивых к другим антибиотикам.

Фторхинолоны непосредственно подавляют синтез ДНК бактерий. Для репликации ДНК микроорганизма необходимо наличие двух ферментов — ДНК-гиразы и топоизомеразы, которые блокируются хинолоновым кольцом этой группы антибиотиков. У отдельных фторхинолонов отмечается разное сродство к ферментам, участвующим в репликации, при этом большинство препаратов имеют большее или меньшее сродство к обоим из них. Первое и второе поколения фторхинолонов действуют преимущественно на топоизомеразу II, а последующие поколения — на топоизомеразу IV, что увеличивает их активность в отношении грамположительных бактерий, включая S. pneumoniae.

Описаны 3 механизма формирования резистентности пневмококков к действию фторхинолонов.

Первый из них связан с накоплением мутаций генов топоизомеразы (parC и parE) и ДНК-гиразы (gyrA и gyrB), приводящих к структурным изменениям активных сайтов ферментов. Для развития высокого уровня устойчивости к фторхинолонам 3–4-го поколений необходимо сочетание двух мутаций: gyrA и parC. Мутации генов gyrB и parЕ встречаются редко, и их клиническое значение неясно.

Второй механизм связан с действием эффлюксной помпы, которая удаляет антибиотик из бактериальной клетки. Способность бактерий к активному выведению антибиотика для разных фторхинолонов неодинакова — так, левофлоксацин подвержен эффлюксу в значительно меньшей степени, чем ципрофлоксацин.

Третий механизм — плазмидная резистентность, связанная с продукцией плазмидами белков, защищающих мишени действия фторхинолонов. Такой механизм распространен в США, Европе и Восточной Азии. Обычно он приводит к низкому уровню резистентности, но может вносить вклад и в развитие резистентности высокого уровня за счет кумулятивного действия при сочетании с другими механизмами.

Тетрациклины

Доксициклин, препарат из группы тетрациклинов, был введен в практику как недорогой препарат для эмпирической терапии внебольничной пневмонии в 1940-х годах. К 2002 году 16,6 % пенициллин-резистентных S. pneumoniae были устойчивы к тетрациклину. В последние десятилетия количество устойчивых к тетрациклину штаммов пневмококка повсеместно нарастает.

Самый важный механизм формирования устойчивости S. pneumoniae к действию тетрациклинов — защита рибосом, позволяющая бактерии синтезировать белок даже при связывании антибиотика с рибосомальной мишенью. Механизм такой защиты точно не известен, но в нем участвуют белки, кодируемые генами tet(O) и tet(M). Имеются сообщения о том, что доксициклин более активен, чем тетрациклин, в отношении штаммов пневмококка, несущих ген tet(M). Этот антибиотик может применяться для лечения пневмококковых инфекций, но для этого должна быть подтверждена высокая чувствительность к нему S. pneumoniae в данном регионе. Необходимо учитывать, что доксициклин относится к антибиотикам широкого спектра действия, поэтому применение его при пневмококковых инфекциях должно быть ограничено во избежание роста резистентности других бактерий.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола известна с 1968 года. Целесообразность создания такой комбинации была связана с синергичным воздействием этих двух препаратов на метаболизм фолиевой кислоты бактерии. Сульфаметоксазол блокирует фермент дигидроптероат-синтетазу, а триметоприм — дигидрофолат-редуктазу, которые участвуют в образовании нуклеиновых кислот. Таким образом, ко-тримоксазол препятствует размножению бактерий, т. е. обладает бактериостатическим действием.

Первоначально комбинация использовалась для лечения инфекций мочевыводящих путей, однако в дальнейшем показания для ее применения расширились и стали включать острый синусит, острый средний отит и обострение хронического бронхита. В силу низкой цены ко-тримоксазол был включен ВОЗ в перечень жизненно важных препаратов. Уже в 1980-х годах были описаны первые случаи устойчивости S. pneumoniae к триметоприму/сульфаметоксазолу. В дальнейшем ее быстрый рост был связан с очень частым назначением этих препаратов для лечения острого среднего отита у детей и профилактики СПИДа у взрослых — показание, в то время считавшееся оправданным. Триметоприм и сульфаметоксазол — препараты разных фармакологических групп, к ним существуют разные механизмы бактериальной резистентности, однако, поскольку они применяются в комбинации, то соответствующие генетические маркеры у одного и того же штамма обычно сочетаются. По данным эпидемиологических исследований, 1/3 штаммов S. pneumoniae в США устойчивы к ко-тримоксазолу, и этот показатель в разных регионах варьирует от 25 до 45 %. На данный момент подобная картина характерна как для развитых, так и для развивающихся стран. В силу этого ко-тримоксазол не должен рассматриваться как препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. pneumoniae.

Распространение устойчивости S. pneumoniae к большинству антибиотиков для современной медицины приобрело характер эпидемии. Выбор препарата для эмпирической терапии пневмококковых инфекций должен диктоваться как текущим уровнем антибиотикорезистентности, так и риском ее дальнейшего распространения в популяции. Наряду со строгим контролем использования антибиотиков должны прорабатываться альтернативные стратегии для уменьшения формирования резистентности микроорганизмов, включающие и возможности вакцинации.