Диагностика криптококкоза головного мозга на МРТ

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 06.11.2024

Описаны клинические формы криптококковой инфекции и подходы к диагностике и лечению пациентов. Приведены схемы комбинированной терапии с применением антимикотических препаратов.

Clinical forms of cryptococcal infection and approaches to diagnosis and treatment of patients were described. The schemes of combined therapy with antimycotics were given.

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans. К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета. Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию. Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

Елинов Н. П., Босак И. А. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека // Проблемы мед. микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 47–51.
Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. М., 2007. 336 с.
Васильева Н. В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе // Проблемы. мед. микологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 45–46.
Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2008. Т. 10, № 1. С. 3–6.
Климко Н. Н. Микозы центральной нервной системы. СПб: Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы, 2011.
Voelz K. Macrophage-Cryptococcus interactions during cryptococcosis // PhD Thesis. 2010.
Васильева Н. В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. Дисс. … докт. биол. наук. СПб, 2005.
Васильева Н. В., A. A. Степанова, И. А. Синицкая. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 25.
Charlicr C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier/C. Charlier, F. Chretien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. P. 421–432.
Romani L. Immunity to fungal infection // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 1–23.
Del Poeta M. Role of phagocytosis in the virulence of Cryptococcus neoformans // Eukaryotic cell. 2004. Vol. 3. P. 1067–1075.
Baddley J. W., Perfect J. R., Oster R. A. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. Vol. 27, № 10. P. 937–943.
Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 440 с.: ил.
Хмельницкий O. K., Хмельницкая Н. М. Патоморфология микозов человека СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 432 с.
Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009–2010. М., 2010. 459 с.
Венгеров Ю. Я., Волкова О. Е., Сафонова А. П., Свистунова Т. С., Воробьев А. С., Маринченко М. Н., Мартынова Н. Н. Клиника и диагностика криптококкового менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 2013. С. 85.
Аравийский Р. А., Климко Н. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.
Larsen R. A., Bauer R., Thomas A. M. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 985–987.
Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 9. P. 3312–3316.
Saag M. S., Graybill R. J., Larsen R. A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease // Clin. Infec. Dis. 2000. Vol. 30, № 3. P. 710–718.
Berard H., Astoul P., Frenay C. et al. Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir. 1999. Vol. 16, № 5. P. 829–831.
Haynes R. R., Connolly P. A., Durkin M. M. et al. Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J. Infec. Dis. 2002. Vol. 185, № 9. P. 1830–1832.
Saccente M., McDonnell R. W., Baddour L. M. et al. Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J. Med. 2003. Vol. 96, № 4. P. 410–416.
Сергеев А. Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии. 2002; 1: 111–112.

О. Е. Волкова 1
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Диагностика криптококкоза головного мозга на МРТ

Криптококкоз головного мозга на МРТ

а) Терминология:
• Инфекция, вызываемая Cryptococcus neoformans
• Оппортунистический микоз, который обычно поражает ВИЧ-инфицированных и других иммунокомпрометированных пациентов
• Криптококки распространяются по ходу ПВП в глубокие отделы головного мозга: базальные ганглии (БВ), таламус, ствол мозга, мозжечок, зубчатое ядро, перивентрикулярное белое вещество (БВ)

б) Визуализация криптококкоза головного мозга:
• Расширение периваскулярных пространств в глубоких ядрах у пациента со СПИД, часто без накопления контрастного вещества:
о Степень контрастного усиления не зависит от клеточного иммунитета хозяина
• Возможно выявление милиарных или лептоменингеальных контрастируемых узелков + желатинозных псевдокист
• Криптококкома: кольцевой или солидный характер контрастирования
• Расширение ПВП у больных СПИД → предполагайте криптококкоз
• Четыре характерные визуализационные картины: милиарные накапливающие контраст паренхиматозные узелки, лептоменингеально-цистернальные узелки, криптококкома, желатинозные псевдокисты

(а) На рисунке коронального среза определяются множественные расширенные периваскулярные пространства (Вирхова-Робина), заполненные грибковым и слизистым содержимым, что превращает их в желатинозные псевдокисты, которые характерны для криптококковой инфекции при СПИД.
(б) МРТ, Т2-ВИ, аксиальный срез: у иммунокомпрометированного пациента с криптококковым менингитом определяются множественные расширенные периваскулярные пространства. Желатинозные псевдокисты наиболее часто расположены в базальных ганглиях и таламусах, но могут выявляться в стволе мозга, мозжечке и больших полушариях. (а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у пациента со СПИД и криптококковым менингитом в обоих полушариях определяются расширенные периваскулярные пространства, имеющие гиперинтенсивные ободки. Гидроцефалия является частым осложнением данного инфекционного заболевания.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента отмечается субэпендимальное контрастное усиление по ходу передних рогов боковых желудочков, а также лептоменингиальное контрастирование узлового характера. Характер патологического накопления контрастного вещества при криптококкозе зависит от состояния клеточного иммунитета хозяина.

в) Дифференциальная диагностика:
• Приобретенный токсоплазмоз
• Туберкулез
• Первичная лимфома ЦНС

г) Клиническая картина криптококкоза головного мозга:
• Инфекционное поражение ЦНС, связанное с гематогенным распространением возбудителя из легких
• Головная боль является наиболее частым симптомом
• Наиболее частая грибковая инфекция у пациентов со СПИД
• Третья по частоте инфекция, выявляемая у больных СПИД (ВИЧ > токсоплазмоз > криптококкоз)
• Окрашивание тушью: высокоспецифичный тест:
о Титры антигена соответствуют тяжести болезни

Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) на МРТ головного мозга

а) Терминология:
• Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ):
о Ухудшение состояния пациента на фоне оппортунистической инфекции/ее атипичное течение
о После начала ВААРТ у пациентов с ВИЧ/СПИД
о Иммуномодулирующая терапия у пациентов с PC

б) Визуализация воспалительного синдрома восстановления иммунитета:
• Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) при прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ):
о Зоны гиперинтенсивного сигнала в БВ с ↑ степени выраженности масс-эффекта
о Фрагментарное атипичное контрастное усиление
• Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) при туберкулезе:
о ↑ степени выраженности контрастирования лептоменинкс
о ↑ размеров туберкулем с кольцевидным/узловым характером накопления контраста
• ВСВИ при криптококкозе:
о ↑ степени выраженности узлового менингеального/субэпенди-мального контрастирования
о ↑ размеров «желатинозных» псевдокист

(а) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у пациента с ВИЧ и ПМЛ в правой островной области неотчетливо определяется гипоинтенсивная зона без патологического накопления контрастного вещества. На FLAIR-изображениях (не представлены) в белом веществе наблюдались мультифокальные сливные гиперинтенсивные зоны.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у этою же пациента после начала ВААРТ и развития существенною ухудшения клиническою состояния определяется фрагментарный характер контрастирования в виде узловых и линейных очагов гиперинтенсивною сигнала, а также увеличение гипоинтенсивной зоны. Это типичные признаки прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при воспалительном синдроме восстановления иммунитета (ВСВИ). (а) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: у ВИЧ-положительною пациента с туберкулезным менингитом в области левой сильвиевой борозды определяется контрастирование мозговых оболочек.
(б) МРТ, постконтрастное Т1-ВИ, аксиальный срез: после перехода пациента на ВААРТ определяется прогрессирование ранее выявленных изменений. Отмечается усиление выраженности зоны накопления контраста, которая приобрела более узловой характер. Также наблюдается развитие перифокального отека. Ухудшение течения заболевания может быть связано с лекарственной устойчивостью возбудителя; тем не менее, недавнее начало ВААРТ делает воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) наиболее вероятным диагнозом.

в) Дифференциальная диагностика:
• Диффузные/очаговые изменения БВ у пациентов со СПИД:
о ВИЧ-энцефалит, ПМЛ, ЦМВИ
• Локальные/мультифокальные поражения головного мозга у пациентов со СПИД:
о Лимфома, токсоплазмоз, туберкулема, криптококкоз

г) Патология:
• Восстановление иммунитета → аномальный иммунный ответ на инфекционные/неинфекционные антигены
• Развитие ВСВИ не обусловлено рецидивом имевшегося ранее заболевания

д) Клиническая картина воспалительного синдрома восстановления иммунитета:
• У 1/4-1/3 ВИЧ-инфицированных пациентов развивается воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)
• Частые ВСВИ-ассоциированные патогены: ПМЛ, туберкулез

е) Диагностическая памятка:
• Предполагайте воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) при ухудшении состояния/выявлении накапливающих контраст поражений у:
о Пациента с ВИЧ, которому с недавнего времени начала проводиться ВААРТ
о Пациента с PC, проходящего иммуномодулирующую терапию

Диагностика связанных с ВИЧ/СПИД инфекций, опухолей головного мозга по КТ, МРТ

а) Определения:
• ВИЧ/СПИД-ассоциированные оппортунистические инфекции, новообразования

б) Визуализация:

1. Общие характеристики манифестации ВИЧ/СПИД:
• Лучший диагностический критерий:
о Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС): накапливающие контраст очаги поражения, часто имеющие геморрагический/некроти-ческий характер и локализующиеся в структуре базальных ганглиев, перивентрикулярного БВ
о Саркома Капоши (СК): объемное образование мягких тканей, локализующееся в коже волосистой части головы, интенсивно накапливающее контраст
о Бактериальные абсцессы (БА): образования с кольцевым характером накопления контрастного вещества и ↑ интенсивности сигнала на ДВИ
о Аспергиллез (Ас): множественные образования с кольцевым характером контрастирования
о Нейросифилис (НС): кортикальные/субкортикальные инфаркты, гранулемы, лептоменингеальное контрастирование
о Доброкачественные лимфоэпителиальные ВИЧ-ассоциированные образования (ДЛО-ВИЧ): множественные кистозные объемные образования обоих околоушных слюнных желез
• Локализация:
о ПЛЦНС: 90% локализованы супратенториально; часто поражаются глубокие ядра серого вещества, перивентрикулярное белое вещество
о СК: лицо, кожа головы и шеи
о БА: обычно в супратенториальных отделах, лобной и теменной областях больших полушарий
о Ас: бассейны кровоснабжения СМА, перфорантных артерий кортикальной/субкортикальной областей, базальных ганглив/таламуса
о НС: кортикальная/субкортикальная локализация, в оболочках мозга
о ДЛО-ВИЧ: околоушные слюнные железы
• Морфология:
о ПЛЦНС: одиночное объемное образование или множественные поражения
о СК: объемное образование мягких тканей с инфильтративным характером роста
о БА: гладкое образование с кольцевым характером накопления контрастного вещества
о Ас: множественные образования, часто расположенные в области бассейна кровоснабжения СМА

(а) КТ с контрастированием, аксиальный срез: у ВИЧ-положительного пациента с припухлостью кожи волосистой части головы определяется объемное образование мягких тканей с инфильтративным типом роста, вызывающее утолщение кожи волосистой части головы левой лобной области. При биопсии была обнаружена саркома Капоши. Саркома Капоши относится к группе СПИД-определяющих опухолей (СОО).
(б) МРТ, ДВИ, аксиальный срез: у ВИЧ-положительного пациента, поступившего в медицинское учреждение с изменениями чувствительности и судорожным синдромом в лобных долях и таламусе слева определяются крупные зоны ограничения диффузии.

2. КТ признаки манифестации ВИЧ/СПИД:
• Бесконтрастная КТ:
о ПЛЦНС: гиподенсная или гиперденсная зона, ± кровоизлияние, некроз
о СК: утолщение мягких тканей лица и волосистой части головы о БА: гиподенсное объемное образование с перифокальным отеком и масс-эффектом
о Ас: множественные кортикальные/субкортикальные образования низкой плотности; могут сочетаться с кровоизлиянием
о НС: образования изоинтенсивного по отношению к коре сигнала, имеющие периферическую локализацию
о ДЛО-ВИЧ: множественные двусторонние кистозные объемные образования, хорошо отграниченные от окружающих тканей, локализованные в структуре увеличенных околоушных слюнных желез
• КТ с контрастированием:
о ПЛЦНС: кольцевой характер накопления контрастного вещества у пациентов с ВИЧ
о СК: интенсивное накопление контраста объемным образованием в коже волосистой части головы
о БА: накопление контрастного вещества по типу тонкого кольца
о Ас: множественные образования с кольцевым характером контрастирования:
- Контрастное усиление может быть умеренным или интенсивным в зависимости от иммунного статуса
о НС: накапливающие контраст кортикальные очаги поражения ± утолщение твердой мозговой оболочки
о ДЛО-ВИЧ: кистозное образование с тонким ободком накопления контрастного вещества

(а) КТ с контрастированием: у ВИЧ(+) пациента с одиночным объемным образованием, расположенным в области базальных ганглиев, вокруг зоны его центрального некроза определяется слабо заметное накопление контрастного вещества.
(б) МРТ, Т1-ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента вокруг некротического ядра определяется повышение интенсивности сигнала вследствие подострого кровоизлияния. При лимфоме ЦНС редко наблюдаются кровоизлияния или некротические изменения, исключение составляют иммунокомпрометированные пациенты.

3. МРТ признаки манифестации ВИЧ/СПИД:
• Т1-ВИ:
о ПЛЦНС: изо-/гипоинтенсивный сигнал по отношению к коре головного мозга
о СК: локализованное утолщение волосистой части кожи головы, изоинтенсивное по отношению к мышечной ткани
о БА: на ранней стадии заболевания объемное образование, плохо отграниченное от окружающих тканей, имеет гипо-/изоин-тенсивный сигнал, на поздней стадии - гипоинтенсивные центральные отделы
о Ас: гипоинтенсивные объемные образования
- Кровоизлияние: ↑ интенсивности сигнала на Т1-ВИ
• Т2-ВИ:
о ПЛЦНС: изо-/гипоинтенсивный сигнал по отношению к коре, легкий перифокальный отек:
- Возможна неоднородность сигнала, что связано с кровоизлиянием и некрозом
о СК: объемное образование волосистой части кожи головы с сигналом, гипоинтенсивным по отношению к мышечным тканям о БА: капсула с характерным гипоинтенсивным на Т2-ВИ ободком
о Ас: неоднородный сигнал при наличии кровоизлияния о НС: гиперинтенсивные образования/инфаркты в кортикаль-ных/субкортикальных отделах
• ДВИ:
о ПЛЦНС: вариабельное ограничение диффузии
о БА: ↑ сигнала на ДВИ, низкий ИКД
о Ас: ограничение диффузии в стенке абсцесса
• Постконтрастное Т1-ВИ:
о ПЛЦНС: у пациентов с ВИЧ более часто наблюдается периферийный характер контрастирование образования с центральным некрозом, чем его гомогенный характер
о СК: интенсивное контрастирование объемного образования мягких тканей, локализованного в волосистой части кожи головы
о БА: на ранней стадии - фрагментарный характер контрастирования, на поздней - капсула в виде хорошо очерченной тонкой границы, накапливающей контрастное вещество
о Ас: множественные образования с кольцевым характером контрастирования
о НС: очаги поражения накапливают контрастное вещество; также наблюдается контрастирование вышележащих лептоменинкс/твердой мозговой оболочки
о ДЛО-ВИЧ: четко визуализируемые кистозные образования в околоушных слюнных железах с кольцевым характером накопления контраста
о Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ): образование(я) с атипичным характером контрастирования
• МР-спектроскопия
о ПЛЦНС: ↓ пика NAA, ↑ пика холина
о БА: в области центрального некроза могут наблюдаться пики ацетата, лактата, аланина, сукцината и аминокислот

4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о Наиболее чувствительным методом является МРТ
• Советы по протоколу исследования:
о ПЛЦНС: МРТ с контрастным усилением
- ПЭТ или ОФЭКТ с Tl-201 полезны для дифференциальной диагностики стоксоплазмозом
о БА: МРТ с контрастным усилением, ДВИ, МР-спектроскопия

5. Радионуклидная диагностика:
• ПЛЦНС: гиперметаболизм при ПЭТ с ФДГ/ОФЭКТ с TI-201

(а) MPT, SWI, аксиальный срез: у этого же пациента в выявленных на ДВИ зонах определяются участки кровоизлияния.
(б) МРТ, постконтрастное Т1 -ВИ, аксиальный срез: у этого же пациента не наблюдается патологического контрастирования мозговой ткани лобных долей или левой части таламуса. При биопсии зоны поражения правой лобной доли был обнаружен инвазивный аспергиллез. Аспергиллезная инфекция вызывает инфекционную васкулопатию, которая приводит к острому инфаркту, кровоизлиянию и церебриту/абсцессу.

в) Дифференциальный диагноз манифестации ВИЧ/СПИД:
1. Токсоплазмоз:
• Контрастируемые участки поражения, симптом «эксцентриковой мишени»
• ПЭТ, ОФЭКТ могут быть полезны при дифференциальной диагностике с ПЛЦНС
2. Метастатическое поражение:
• Часто множественные образования, выраженный вазогенный отек, часто известна первичная опухоль
3. Туберкулез:
• Кольцевой/узловой характер контрастирования очагов поражения коры, на границе серого и белого вещества; в хронической стадии наблюдаются Са-Н-

г) Патология:

1. Общие характеристики манифестации ВИЧ/СПИД:
• Этиология:
о ПЛЦНС: обычно диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома:
- Связана с количеством CD4(+) < 100 клеток/мм 3
- У пациентов с подавленным иммунитетом важную роль играет ВЭБ
о СК: вызывается герпесвирусом ВГЧ-8:
- Относится к группе СПИД-определяющих опухолей (СОО)
о БА: наиболее частыми возбудителями заболевания являются Staphylococcus и Streptococcus
о Ас: род Aspergillus = плесневые грибы с септированными гиалиновыми гифами:
- Наиболее частым возбудителем является Aspergillus fumigatus
- Гематогенное распространение из очага в легком или прямое распространение через пазухи
- Инфекционная васкулопатия: острый инфаркт, кровоизлияние, инфекционный церебрит/абсцесс
о НС: заболевание, передающееся половым путем, вызываемое спирохетой Treponema pallidum
о ВСВИ: восстановление иммунитета (спустя несколько недель после начала ВААРТ) → гиперактивный иммунный ответ
- Наиболее частый этиологический фактор - вирус JC (ПМЛ-ВСВИ)

2. Макроскопические и хирургические особенности:
• ПЛЦНС: одиночные, множественные объемные образования в больших полушариях головного мозга, центральный некроз/кровоизлияние при ВИЧ
• БА: зависит от стадии; очаги некроза, ободок из воспалительных клеток, грануляционной ткани, перифокальный вазогенный отек
• Ас: геморрагические инсульты с различными воспалительными изменениями
• НС: сифилитические гуммы; некротические объемные образования из грануляционной ткани (аваскулярные), хорошо отграниченные от окружающих тканей

3. Микроскопия:
• ПЛЦНС: мелкоклеточный с нерасщепленными ядрами или крупноклеточный иммунобластический тип лимфомы:
о Высокое ядерно-цитоплазматическое отношение
о Ангиоцентрический рост: окружает и инфильтрирует сосуды и периваскулярные пространства
• СК: диффузное распространение виментина; опухоль «на ножке», изъязвленная форма или их сочетание
• БА: грануляционная ткань вокруг некротического ядра
• Ас: ветвящиеся под острым углом септированные гифы:
о Проникают в кровеносные сосуды, распространяются по ходу внутренней эластической мембраны
• НС: лептоменингит, мультифокальный артериит:
о Церебральные гуммы; инфильтрация мозговых оболочек и головного мозга лимфоцитами и плазматическими клетками

д) Клиническая картина:

1. Проявления манифестации ВИЧ/СПИД:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о ПЛЦНС: летаргия, спутанность сознания, головная боль, судорожные приступы, очаговый двигательный дефицит
о СК: обычно протекает бессимптомно; симптомы могут появляться при изъязвлении образования или появлении локального масс-эффекта
о БА: наиболее частым симптомом является головная боль:
- Судорожные приступы, очаговая неврологическая симптоматика
о Ас: судорожные приступы, изменения психического состояния, очаговая симптоматика
о НС: часто протекает бессимптомно:
- Головные боли, судорожные приступы, изменения личности, спутанность сознания
о ДЛО-ВИЧ: двусторонние объемные образования в области околоушных слюнных желез
• Клинический профиль:
о ПЛЦНС: CD4(+) < 100 клеток/мм 3
- СМЖ: плеоцитоз, ↑ содержания белков; моноклональные лимфоциты с признаками злокачественности при цитологическом исследовании
- ПЦР: амплифкация ДНК ВЭБ в СМЖ
о СК: низкое число CD4 (например, < 150-200 клеток/мм 3 )
о НС: СМЖ - ↑ числа лейкоцитов, положительный VDRL-тест и/или положительный анализ на антитела к Т. pallidum

2. Демография:
• Эпидемиология:
о ПЛЦНС: второе по частоте объемное образование после токсоплазмоза у пациентов со СПИД:
- 2-6% пациентов со СПИД
о СК: ↓ распространенности СПИД-ассоциированной СК, что, возможно, обусловлено применением ВААРТ
о БА: у пациентов со СПИД встречается относительно нечасто
о НС: встречается примерно у 1,5% популяции со СПИД
о ДЛО-ВИЧ: 5% ВИЧ(+) пациентов
о ВСВИ: 25-35% ВИЧ(+) пациентов, у которых начинается ВААРТ

3. Лечение:
• ПЛЦНС: для постановки окончательного диагноза необходима стереотаксическая биопсия головного мозга:
о ВААРТ в сочетании с лучевой терапией
• СК: основным методом лечения является лучевая терапия
• БА: хирургическое дренирование, антибактериальная терапия
• Ас: хирургическое лечение, антимикотическая терапия
• НС: пенициллин ± стероидные препараты
• ДПЛ-ВИЧ: при использовании ВААРТ наблюдается тенденция к полному или частичному излечению

е) Диагностическая памятка:
1. Обратите внимание:
• Рассмотрите возможность проведения МРТ с ДВИ, МР-спектроскопии, ПЭТ/ОФЭКТ для того, чтобы дифференцировать оппортунистические инфекции от злокачественных образований
2. Советы по интерпретации изображений:
• У пациентов с ВИЧ дифференциальная диагностика между ПЛЦНС и токсоплазмозом представляет достаточную трудность
о Могут быть полезны ПЭТ/ОФЭКТ
• Для подтверждения бактериальных абсцессов, аспергиллеза, нейросифилиса может потребоваться хирургическая биопсия

ж) Список литературы:
1. Bilgrami М et al: Neurologic diseases in HIV-infected patients. Handb Clin Neurol. 121:1321-44, 2014
2. Gobert A et al: [HIV-related malignancies: state of art ] Bull Cancer. 101(1 0:1020-9, 2014
3. Rios A: HIV-related hematological malignancies: a concise review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 14 Suppl: S96-103, 2014

Криптококковый менингит

Криптококковый менингит — это воспалительное поражение мозговых оболочек криптококком. Клинически проявляется симптомами менингита, гидроцефалии. При распространении процесса на церебральную ткань присоединяются очаговые расстройства. Диагностика проводится по результатам люмбальной пункции, церебральной КТ, МРТ, микробиологических и серологических анализов, иммунограммы. Терапия осуществляется антимикотическими фармпрепаратами, симптоматическими средствами. Необходимо лечение основного заболевания и дезинтоксикационная терапия, при гидроцефалии — обеспечение адекватного оттока ликвора.

МКБ-10

Общие сведения

Криптококковый менингит является одним из этиологических вариантов воспаления оболочек органов ЦНС. Распространен среди лиц со значительным сниженным клеточно-опосредованным иммунитетом. 80-95% заболевших составляют пациенты, страдающие СПИДом. Криптококковый менингит выступает основной причиной летальных исходов в данной группе. В странах Африки число смертей достигает 500-600 тыс. в год. Последние 30 лет характеризуются тенденцией к существенному увеличению заболеваемости, что объясняется мировым ростом распространенности ВИЧ.

Причины

Основными патогенами, инициирующими криптококковый менингит, считаются Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. В инкапсулированной форме они передаются воздушно-капельным путем с частицами пыли. Экологическим резервуаром обоих подтипов является птичий помет, разлагающееся органические вещества, и почва.

Криптококки относятся к сапрофитным грибам и при нормальном функционировании иммунной системы не вызывают заболевания. Оппортунистическая инфекция развивается при иммунодефиците, сопровождающемся снижением числа Т-хелперов (CD4) менее 100 в 1 мл (норма 600-1200). Факторами риска возникновения менингита выступают иммунодефицитные состояния с нарушением Т-клеточного иммунитета:

СПИД. Вирус иммунодефицита человека оказывает цитолитическое действие на Т-хелперы, значительно понижая их численность.
Иммунодефициты.Первичные иммунодефицитные состояния с поражением клеточного звена манифестируют в раннем детском возрасте. Включают синдром ДиДжорджи, комбинированную иммунную недостаточность.
Ятрогенное снижение иммунокомпетентности. Искусственная иммуносупрессия необходима при трансплантации органов. К снижению иммунитета приводит терапия цитостатическими препаратами, проводимая при онкопатологии, аутоиммунных заболеваниях.

Патогенез

У иммунокомпетентных лиц проникновение криптококковой инфекции не вызывает патологических изменений, поскольку распространение грибов по организму пресекается нормально функционирующей иммунной системой. При иммуносупрессии с поражением клеточного компонента Т-лимфоциты не распознают патоген, не препятствуют его проникновению в кровь.

С током крови криптококки проникают в ЦНС, проходят гематоэнцефалический барьер и попадают в мозговые оболочки. Персистируя и размножаясь в церебральных оболочках, криптококки вызывают их повреждение с развитием воспалительной реакции, нарушением циркуляции церебро-спинальной жидкости.

Морфологически воспаление приводит к утолщению оболочек. Макроскопически отмечается их помутнение, петехиальные кровоизлияния. Поверхность становиться бугристой. При распространении воспалительных изменений на церебральное вещество развивается сопутствующий энцефалит.

Симптомы криптококкового менингита

При развитии менингоэнцефалита к клинической картине менингита добавляется очаговая симптоматика в виде парезов, параличей, сенсорных нарушений. Нарастающая гидроцефалия характеризуется усилением цефалгии, учащением рвоты, признаками зрительной и слуховой дисфункции. Возможна дискоординация при ходьбе.

Осложнения

Диагностика

В неврологическом статусе выявляются признаки повышенного внутричерепного давления. Ригидность затылочных мышц и другие менингеальные симптомы определяются только у 20% больных. Заподозрить криптококковую этиологию заболевания врачу-неврологу позволяет наличие в анамнезе пациента иммунодефицитной патологии. Подтверждение клинического диагноза возможно после проведения следующих исследований:

Цереброспинальная пункция. Истечение ликвора под повышенным давлением свидетельствует о гидроцефалии. Микроскопическое исследование ликвора выявляет лимфоцитарный плеоцетоз и признаки воспаления. У 10-15% пациентов изменения не обнаруживаются.
Микробиологическое исследование ликвора. Идентификация возбудителя традиционно проводится с помощью световой микроскопии после окрашивания тушью, но этот метод не всегда чувствителен. Посев ликвора на среду Сабуро позволяет выделить крептококки, определить их чувствительность к фармпрепаратам.
Серологические исследования. Обнаружение криптококкового антигена осуществляется с помощью теста латекс-агглютинации или иммуноанализа. Чувствительность исследований 85-90%.
Иммунограмма. Падение количества Т-хелперов до 100 клеток на мл (норма 600-1200) свидетельствует в пользу криптококковой этиологии менингита.
Нейровизуализация. Проводится для исключения прочей интракраниальной патологии. Является типичной для грибкового менингита. КТ мозга выявляет усиление церебральных оболочек, агрегаты криптококков, гидроцефалию. Церебральная МРТ более информативна в плане выявления криптококком, локализующихся в оболочках, мозговом веществе, базальных ганглиях. Для больных СПИДом характерны атрофические признаки церебральной коры.

Дифференциальная диагностика

Криптококковый менингит не имеет специфичных клинических проявлений. Его следует дифференцировать от менингитов другого генеза: бактериальных, вирусных, онкогенных. Бактериальный менингит характеризуется фебрильной температурой, интоксикацией, выраженными менингеальными знаками. Новообразования оболочек и подлежащего мозгового вещества хорошо визуализируются на томограммах. В дифференциальный диагноз следует включать хронический или подострый менингоэнцефалит.

Лечение криптококкового менингита

Медикаментозная терапия

Базовая терапия осуществляется противогрибковыми лекарственными средствами. Последние клинические исследования в области неврологии показали рост эффективности лечения при применении комбинации двух препаратов. Показателем успешности проводимой терапии является скорость элиминации грибков из цереброспинальной жидкости. Параллельно проводится симптоматическая терапия, антиретровирусное лечение, дезинтоксикационные мероприятия. В комплексной фармакотерапии криптококкового менингита применяются:

Противогрибковые средства. Лечение проводится в 3 фазы. Индукция осуществляется внутривенным введением сочетания двух антимикотиков в течение 2 недель. Возможно пероральное использование второго препарата. Фаза консолидации длится 8 недель, осуществляется перорально. Затем применяется поддерживающая терапия. Дозы препаратов во всех фазах рассчитываются врачом индивидуально соответственно тяжести процесса. С целью снижения нефротоксичного действия рекомендованы липосомальные формы антигрибковых средств.
Дезинтоксикация. Направлена на нивелирование токсического побочного действия антимикотиков. Проводится внутривенными капельными вливаниями электролитных растворов.
Антиретровирусная терапия. Необходима пациентам со СПИД. Осуществляется современными ингибиторами протеазы, обратной транскриптазы, интегразы.

Медикаментозное лечение гидроцефалии у больных криптококковым менингитом неэффективна. Снижение внутричерепного давления осуществляется регулярными лечебными спиномозговыми пункциями. Возможна установка временного катетера для дренирования или проведение операции вентрикуло-перитонеального шунтирования.

Экспериментальное лечение

В настоящее время изучаются варианты иммунотерапии криптококковой инфекции. Наиболее перспективным считается терапия моноклональными антителами к полисахаридам криптококковой капсулы. Данные препараты продемонстрировали эффективность на животных моделях. Проведен первый этап клинических исследований действия антикриптококковых антител у пациентов, выздоравливающих от ВИЧ-ассоциированного менингита.

Прогноз и профилактика

Исход заболевания определяется тяжестью поражения, своевременностью и адекватностью проводимой антимикотической терапии. Комбинированная методика в фазу индукции позволила снизить смертность до 9,4%. В странах с низким социальным уровнем смертность достигает 40%, что связано с поздним началом терапии, монотерапией.

Смертность от ВИЧ-ассоциированного криптококкового менингита остается высокой (10–30 %) даже в развитых странах. Пациенты, которые выживают в течение первых 6 месяцев, имеют последующую 5-летнюю выживаемость 88%. Поддерживающая терапия позволяет предупредить рецидив менингита. Профилактика заключается в избегании мест с куриным пометом. Больным СПИД рекомендована профилактическая противогрибковая терапия.

1. Криптококковый менингит у вич-инфицированныхПожидаева, Е. А.// XXIV Региональная конференция молодых ученых и исследователей Волгоградской области. - 2019.

2. Определение криптококкового антигена в комплексной диагностике криптококкового менингита у иммунокомпроментированных пациентов в санкт-петербурге/ Игнатьева С. М. и др.// Успехи медицинской микологии. – 2014. – 13.

3. Случай успешного лечения криптококкового менингоэнцефалита у пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом/ Хостелиди С. Н. и др.//Проблемы медицинской микологии. – 2013. - 15(4).

4. Cryptococcal meningitis: epidemiology and therapeutic options/ Sloan D.J., Parris V.// Clin Epidemiol. - 2014. - 13(6).

Читайте также: