Фосфомицин
Добавил пользователь Алексей Ф. Обновлено: 21.12.2024
Антибактериальное средство широкого спектра действия. Активен в отношении большинства грамотрицательных, включая Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, и грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus faecalis). Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-глюкозамино-3-О-энолпирувил-трансферазой, в результате чего происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента.
Фармакокинетика
Быстро всасывается при пероральном приеме и диссоциирует на фосфомицин и трометамол (не активен); биодоступность при однократном приеме 3 г - 34-65%. TCmax - 2-2/5 ч, Cmax - 22-32 мг/л. Не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, преимущественно концентрируясь в моче, при этом создается высокая бактерицидная концентрация 1053-4415 мг/л (минимальная подавляющая концентрация фосфомицина для большинства обычных возбудителей инфекций мочевыводящих путей - 128 мг/л), которая сохраняется в течение 24-48 ч (подавляющая для E.coli - до 80 ч). Выводится на 90% почками в неизмененном виде, около 10% - с калом. T1/2 - 4 ч, при КК менее 80 мл/мин - несколько удлиняется. При парентеральном введении: после в/в введения Сmax - 74-87.3 мкг/мл, TСmax в 2 раза меньше, чем при в/м введении; Сmax в мокроте - 7 мкг/мл, TСmax в мокроте - 3 ч. Связь с белками - 2.16%. Хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма. Не метаболизируется, T1/2 после в/в введения - 1.5-1.7 ч; выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания
Гранулы:
бактериальные инфекции мочевыводящих путей различной локализации, вызываемые чувствительными микроорганизмами, в т.ч. бактериальный цистит (острый и рецидивирующий), бактериальный неспецифический уретрит, бессимптомная массивная бактериурия у беременных,
послеоперационные инфекции,
профилактика инфекций мочевыводящих путей после хирургического вмешательства и трансуретральных диагностических исследований.
Порошок для приготовления раствора для в/в или в/м введения:
инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью, в т.ч. септицемия, бронхит, бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь, острая и хроническая пневмония, абсцедирующая пневмония и гнойный плеврит, пиоторакс, перитонит, пиелонефрит, цистит, аднексит, инфекции малого таза, параметрит, бартолинит.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелая ХПН (КК менее 10 л/мин) - для гранул, детский возраст (до 5 лет - для гранул, до 12 лет - для парентерального введения), период лактации.
С осторожностью. Беременность, для парентерального применения (дополнительно) - аллергические заболевания в анамнезе, заболевания печени, ХСН, ХПН, артериальная гипертензия, пожилой возраст.
Категория действия на плод. B
Дозирование
Внутрь, однократно, натощак, за 2 ч до или после приема пищи, предпочтительно перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь: взрослым в суточной дозе 3 г; детям с 5 лет - 2 г. Для профилактики инфекций мочевыводящих путей при хирургическом вмешательстве, диагностических процедурах указанные выше дозы принимают 2 раза - за 3 ч до вмешательства и через 24 ч после него. При почечной недостаточности уменьшают дозы и удлиняют интервалы между введениями.
Парентерально (в/м и в/в): суточная доза при в/в и в/м введении для взрослых - 2-4 г, разделенная на 2 введения, для детей старше 12 лет - 100-200 мг/кг, разделенные на 2 введения. Курс лечения - 7-10 дней. В/м суточная доза (4 г) делится на 2 введения с промежутком в 2 ч, либо по 2 г одномоментно в каждую ягодицу.
В/в инфузионно: дозу разводят в 100-500 мл воды для инъекций и вводится в течение 1-2 ч.
В/в струйно: суточная доза вводится 2-4 раздельными дозами, разведенная в 20 мл воды для инъекций или 5% растворе декстрозы (1-2 г лекарственного препарата). Вводится в течение 5 мин.
Побочные эффекты
При приеме внутрь: аллергические реакции, нарушение функции ЖКТ (тошнота, изжога, диарея), кожная сыпь. При парентеральном введении: с частотой 0.1-5% - нарушение функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, гипербилирубинемия; диарея, экзантема, болезненность в месте введения; с частотой менее 0.1% - анафилактический шок, псевдомембранозный колит, панцитопения, агранулоцитоз, анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, желтуха, нарушение функции почек, в т.ч. повышение концентрации мочевины в плазме крови, протеинурия; снижение или повышение концентрации Na+ и K+; стоматит, тошнота, рвота, абдоминальная боль, анорексия; эритема, крапивница, зуд кожи; кашель, бронхоспазм; парестезия, головокружение, судороги (при применении выскоих доз); головная боль, жажда, лихорадка, недомогание, периферические отеки, дискомфорт в груди, ощущение сдавления в грудной клетке, сердцебиение; флебит, болезненность по ходу вены, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.
Передозировка. Симптомы: диарея.
Лечение: симптоматическое, обильное питье (с целью увеличения диуреза).
Взаимодействие
Метоклопрамид снижает концентрацию в сыворотке крови и моче при пероральном приеме.
Особые указания
При тяжелом течении инфекций мочевыводящих путей применяют в комбинации с др. антибиотиками (чаще с бета-лактамными). Одновременный прием пищи замедляет всасывание гранул, поэтому рекомендуется прием препарата натощак, за 2 ч до или после приема пищи. Пациентам с сахарным диабетом необходимо учитывать, что гранулы для приготовления раствора для приема внутрь содержат сахарозу (пакетики 2 г - 2.1 г сахарозы, 3 г - 2.213 г соответственно).
Перед парентеральным введением необходимо уточнить аллергологический анамнез больного с целью оценить риск развития анафилактического шока.
Препараты для парентерального введения содержат Na+ (14.5 мЭкв на 1 г), что необходимо учитывать при введении пациентам с ХПН или ХПН. В период лечения парентеральными формами рекомендуется периодический контроль функции печени и почек, биохимического анализа крови. С целью снижения риска развития флебита и болезненности в месте введения необходимо соблюдать скорость введения препарата (медленно).
Фосфомицин (Fosfomycin)
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственные формы
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фосфомицин
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фосфомицин динатрия | 2.64 г |
| что соответствует содержанию фосфомицина | 2 г |
Вспомогательные вещества: янтарная кислота - 0.051 г.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (50) - коробки картонные (для стационаров).
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) (1-50 шт.) - коробки картонные (для стационаров).
2 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - упаковки контурные ячейковые (1) (в комплекте с растворителем - вода д/и 10 мл ампулы 2 шт. и ножом для вскрытия ампул) - пачки картонные.
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| фосфомицин динатрия | 5.28 г |
| что соответствует содержанию фосфомицина | 4 г |
Вспомогательные вещества: янтарная кислота - 0.102 г.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - пачки картонные.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (10) - пачки картонные.
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (50) - коробки картонные (для стационаров).
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) (1-50 шт.) - коробки картонные (для стационаров).
4 г - Флаконы вместимостью 20 мл (1) - упаковки контурные ячейковые (1) (в комплекте с растворителем - вода д/и 10 мл ампулы 2 шт. и ножом для вскрытия ампул) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антибиотик широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты. Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнолпирувата, конкурентно необратимо ингибирует фермент УДФ-N-ацетилглюкозамиенолпирувилтрансферазу, который катализирует реакцию образования УДФ-М-ацетил-3-0-(1-карбоксивинил)-0-глюкозамина из фосфоенолпирувата и УДФ-N-ацетил-D-глюкозамина.
Также фосфомицин способен снижать адгезию бактерий со слизистыми оболочками мочевого пузыря, которая может играть роль предрасполагающего фактора для рецидивирующих инфекций.
Фосфомицин активен в отношении грамположительных аэробов - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. штаммов, устойчивых к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis; грамотрицательных аэробов - Escherichia coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus mirabiIis, Proteus vulgaris, Providencia (Proteus) rettgeri, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria meningitides, Nosseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp, Yersinia enterocolitica. Большинство штаммов Klebsiella spp. и Providencia spp. умеренно чувствительны к фосфомицину. Устойчивы к фосфомицину Bacteroides spp., Brucella spp., Corynebacterium spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Treponema spp., Borrelia spp. и Mycobacterium spp.
Вторичная устойчивость микроорганизмов к фосфомицину развивается редко. Отсутствует перекрестная резистентность с другими антибактериальными средствами. При сочетании с бета-лактамами, фторхинолонами, гликопептидами или аминогликозидами отмечается выраженный синергизм противомикробного действия в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий.
Фармакокинетика
После приема внутрь фосфомицин хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет около 50%. C max в плазме наблюдается через 2-2.5 ч после перорального приема и составляет 22-32 мг/л. T 1/2 составляет 4 ч. После в/в введения T 1/2 составляет 1.7 ч. Фосфомицин быстро проникает и хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Не связывается белками плазмы, не метаболизируется. Проникает через плаценту. В малых концентрациях проникает в грудное молоко. Фосфомицин выводится преимущественно почками в неизмененном виде с созданием высоких концентраций в моче.
Показания активных веществ препарата Фосфомицин
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к фосфомицину микроорганизмами.
Для приема внутрь: острый бактериальный цистит, острые приступы рецидивирующего бактериального цистита; бактериальный неспецифический уретрит; бессимптомная массивная бактериурия у беременных; послеоперационные инфекции мочевыводящих путей. Профилактика инфекций при хирургическом вмешательстве на мочевыводящих путях и при трансуретральных диагностических исследованиях.
Для парентерального применения: инфекции мягких тканей, в т.ч. у пациентов с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекции ожоговых ран; инфекции костей и суставов; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония и инфекции у пациентов с муковисцидозом; интраабдоминальные инфекции - острый холецистит, холангит, перитонит; инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза - сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит; инфекции мочевыводящих путей, в т.ч. острый и обострение хронического пиелонефрита.
Возможно применение фосфомицина в составе комбинированной терапии с антибиотиками других групп при следующих заболеваниях: инфекции ЦНС - бактериальный менингит, в т.ч. послеоперационный; бактериальный эндокардит; сепсис.
Открыть список кодов МКБ-10| Код МКБ-10 | Показание |
| A40 | Стрептококковый сепсис |
| A41 | Другой сепсис |
| G00 | Бактериальный менингит, не классифицированный в других рубриках |
| I33 | Острый и подострый эндокардит |
| J15 | Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках |
| K65.0 | Острый перитонит (в т.ч. абсцесс) |
| K81.0 | Острый холецистит |
| K83.0 | Холангит |
| L02 | Абсцесс кожи, фурункул и карбункул |
| L03 | Флегмона |
| L08.8 | Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки |
| M00 | Пиогенный артрит |
| M86 | Остеомиелит |
| N10 | Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит) |
| N11 | Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит) |
| N30 | Цистит |
| N34 | Уретрит и уретральный синдром |
| N39.0 | Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации |
| N70 | Сальпингит и оофорит |
| N71 | Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки) |
| N73.5 | Тазовый перитонит у женщин неуточненный |
| O08.0 | Инфекция половых путей и тазовых органов, вызванная абортом, внематочной и молярной беременностью |
| O23.4 | Инфекция мочевых путей при беременности неуточненная |
| T30 | Термические и химические ожоги неуточненной локализации |
| T79.3 | Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках |
| T88.8 | Другие уточненные осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках |
| Z29.2 | Другой вид профилактической химиотерапии (введение антибиотиков с профилактической целью) |
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Применяют внутрь и в/в. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, стадии воспалительного процесса, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.
Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей : частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.
Прочие: редко - чувство усталости.
При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.
При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к фосфомицину; тяжелая почечная недостаточность (КК
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности применение возможно только том в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения фосфомицина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе противопоказано.
Применение у детей
Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фосфомицина по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фосфомицина.
Применение у пожилых пациентов
Фосфомицин выводится главным образом через почки. У пациентов пожилого возраста его следует применять с особой осторожностью, т.к. у многих из пациентов данной категории имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития побочных реакций.
Особые указания
При проведении длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек (в т.ч. по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови.
Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект; это свойство фосфомицина используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями и др.).
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении метоклопрамид снижает концентрацию фосфомицина в сыворотке крови и моче.
Одновременное применение антацидов или солей кальция приводит к уменьшению концентрации фосфомицина в плазме крови и моче.
Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект.
Ввиду физико-химической несовместимости не следует смешивать фосфомицин в одном шприце с ампициллином, гентамицином, стрептомицином, канамицином и рифампицином.
Фосфомицин (Phosphomycinum)
Фосфомицин (в виде соли с трометамином) представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, хорошо растворимый в воде, слаборастворимый в 95% метаноле и этаноле, нерастворимый в ацетоне, эфире и хлорсодержащих растворителях. Молекулярная масса 259,2 Да.
Фармакологическое действие
Фармакология
Механизм действия
В терапевтических дозах фосфомицин обладает бактерицидным действием в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания мочевыводящих путей. Это действие обусловлено инактивацией енолпируваттрансферазы и тем самым блокадой конденсации уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с фосфоенолпируватом, что является начальным этапом синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Фосфомицин также снижает адгезию бактерий с эпителиальными клетками мочевыводящих путей.
Фармакодинамика
Фосфомицин обладает активностью in vitro против ряда грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов, некоторые из которых ассоциируются с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей. Данные по антибактериальной активности фосфомицина, определенной методом разведения в агаре, представлены в таблице 1.
Антибактериальная активность фосфомицина in vitro (метод разведения в агаре)
| Микроорганизмы (число тестов) | МПК, мкг/мл | ||
| 50% | 90% | Диапазон | |
| Escherichia coli (51) | 1 | 4 | ≤0,5–32 |
| Citrobacter spp. (30) | 2 | 4 | 2–8 |
| Klebsiella spp. (30) | 16 | 32 | 1–128 |
| Enterobacter spp. (45) | 16 | 32 | 1–>126 |
| Serratia marcescens (20) | 8 | 16 | 4–32 |
| Morganella morganii (10) | 128 | >256 | 32–>256 |
| Providencia spp. (25) | 16 | 128 | 2–256 |
| Pseudomonas spp. (35) | 128 | 256 | ≤0,5–512 |
| Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus (10) | 128 | 128 | 64–128 |
| Enterococcus spp. (41) | 32 | 64 | 16–>256 |
| Staphylococcus saprophyticus (30) | 128 | 512 | 64–>256 |
Активность фосфомицина in vitro против возбудителей заболеваний мочевыводящих путей, выделенных от 1233 пациентов в клинических исследованиях в США, представлена в таблице 2, в которой приведено распределение МПК (мкг/мл) в отношении шести наиболее распространенных уропатогенов.
МПК фосфомицина в отношении уропатогенов в клинических исследованиях в США
| Микроорганизмы | Число выделенных изолятов с МПК90, мкг/мл | |||||||
| ≤2 | 4 | 8 | 16 | 32 | 64 | 128 | ≥256 | |
| Escherichia coli | 566 | 10 | 5 | 3 | 1 | 2 | 0 | 0 |
| Enterobacter aerogenes | 0 | 0 | 3 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Klebsiella pneumoniae | 1 | 5 | 11 | 6 | 2 | 1 | 3 | 0 |
| Proteus mirabillis | 20 | 4 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Enterococcus faecalis | 0 | 0 | 0 | 1 | 5 | 4 | 0 | 0 |
| Staphylococcus saprophyticus | 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 9 | 1 | 8 |
| Всего | 589 | 19 | 20 | 14 | 9 | 16 | 5 | 9 |
Устойчивость к фосфомицину может развиваться через хромосомные или плазмидо-опосредованные механизмы возникновения резистентности. Хромосомно-опосредованные мутации приводят к снижению поглощения фосфомицина L-α-глицерофосфатной (в первую очередь) или глюкозофосфатной (альтернативный путь) транспортной системой. Каталитическая конъюгация между глутатионом и фосфомицином, в результате которой образуется неактивное соединение, является механизмом плазмидо-опосредованной резистентности. Наблюдения за развитием резистентности в Европе не выявили ни значительного развития хромосомных мутантов, ни плазмидо-опосредованной резистентности к фосфомицину. Кроме того, перекрестная резистентность между фосфомицином и другими антибактериальными ЛС практически отсутствует, что, вероятно, связано с различиями в химической структуре и механизме действия.
У здоровых добровольцев однократная доза фосфомицина 3 г снижала количество колибактерий у 6 из 8 добровольцев, причем у 7 из 8 добровольцев их число вернулось к норме к 7-му дню. У 3 добровольцев 2–3-й дни увеличивалось количество устойчивых к фосфомицину изолятов колибактерий, однако они исчезли к 7–14-му дню. Общее количество фекальных анаэробов часто немного увеличивалось, в основном за счет увеличения количества видов Bacteroides. Не наблюдалось увеличения доли анаэробов, устойчивых к фосфомицину.
Ни в одном образце не были обнаружены ни C. difficile, ни его токсин, а также не наблюдалось колонизации Pseudomonas или дрожжей.
Фармакокинетика
После перорального приема фосфомицин трометамин превращается в свободную кислоту, которая быстро всасывается из ЖКТ . После приема однократной пероральной дозы фосфомицина трометамина (эквивалентной 3 г фосфомицина) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 2 ч и составляет 26,1 мкг/мл при приеме натощак. Абсолютная биодоступность фосфомицина при приеме натощак составляет 37%, при приеме с пищей — 30%. При приеме с пищей с высоким содержанием жиров Cmax достигается через 4 ч и составляет 17,6 мкг/мл. T1/2 в сыворотке крови — 5,7 ч при приеме натощак и 5,8 ч — при приеме с пищей.
Фосфомицин широко распределяется в тканях организма и не связывается с белками плазмы. После приема фосфомицина в дозе 50 мг/кг его концентрация в тканях мочевого пузыря составляет 18 мкг/г и достигается через 3 ч после приема. Было показано, что фосфомицин проникает через плацентарный барьер у человека. Фосфомицин не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой и калом. После перорального приема фосфомицина натощак общий и почечный клиренс фосфомицина составляют 16,9 и 6,3 л/ч соответственно. Приблизительно 38% дозы фосфомицина выводится с мочой и 18% — с калом. Cmax фосфомицина в моче составляет 706 мкг/мл и достигается в течение 2–4 ч после приема однократной пероральной дозы 3 г натощак.
После приема с пищей с высоким содержанием жиров Cmax фосфомицина в моче составляет 537 мкг/мл и достигается в течение 6–8 ч. Кумулятивное количество фосфомицина, выделяемого с мочой, примерно одинаково в условиях приема пищи или натощак, а концентрация в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется в течение 72–84 ч.
У пациентов с различной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 54,2–7,3 мл/мин) T1/2 фосфомицина увеличивается с 11 до 50 ч. Доля фосфомицина, выделяемого с мочой, снижается до 11%, что указывает на то, что почечная недостаточность значительно снижает выведение фосфомицина. Однако концентрация фосфомицина в моче остается выше 100 мкг/мл в течение как минимум 48 ч даже в группе пациентов с самым низким уровнем почечной функции, в то время как у здоровых пациентов его концентрация в моче через 36–48 ч составляет 54 мкг/мл.
Прием пищи. Хотя пероральный прием фосфомицина вместе с пищей приводит к некоторому снижению скорости и степени его абсорбции, концентрация в моче остается выше МПК для большинства уропатогенов в течение одинакового времени, независимо от того, принимается ли фосфомицин с пищей или натощак.
Одновременное применение с кальцийсодержащими ЛС. В сравнительных исследованиях биодоступности фосфомицина трометамина и фосфомицина кальция скорость и степень абсорбции фосфомицина при применении фосфомицина трометамина были примерно в 6 раз выше, чем при применении фосфомицина кальция в течение первых 2 ч и примерно в 3–4 раза выше в течение 12 ч после применения. Исследования in vitro показали, что добавление раствора таблетки антацида (содержащей 750 мг кальция) к раствору фосфомицина трометамина в искусственном желудочном соке не приводит к связыванию кальция с фосфомицином. Поэтому нет необходимости избегать приема фосфомицина трометамина с антацидами или препаратами кальция.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. У 7 пожилых женщин (средний возраст 77 лет) со средним уровнем сывороточного креатинина 121 мкмоль/л и расчетным Cl креатинина 40 мл/мин средняя концентрация фосфомицина в моче в течение 84 ч после его однократного приема в дозе 3 г составляла (мкг/мл ± коэффициент вариации): 0–12 ч — 1,383 (±1,354), 12–24 ч — 508 (±487), 24–36 ч — 510 (±794), 36–48 ч — 165 (±116), 48–60 ч — 222 (±386), 60–72 ч — 78 (±63), 72–84 ч — 143 (±239).
В целом с мочой через 84 ч выводилось (37±15)% принятой дозы, что сопоставимо с данными, полученными у молодых здоровых добровольцев. В исследованиях, проведенных в США, не выявлено различий в эффективности или переносимости фосфомицина у пациентов старше 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Поэтому нет необходимости корректировать дозу у пожилых людей с возрастными нарушениями функции почек.
Почечная недостаточность. В другом исследовании сравнивали фармакокинетические параметры и выведение с мочой у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью почечной недостаточности. Результаты показали, что хотя почечная экскреция фосфомицина снижалась с ухудшением функции почек, его концентрация в моче оставалась выше 100 мкг/мл через 48 ч после приема даже в группе с самым низким Cl креатинина . Для сравнения: у здоровых добровольцев концентрация фосфомицина в моче через 36–48 ч составляла 54 мкг/мл. Хотя почечная недостаточность значительно продлевает элиминацию фосфомицина, фосфомицин предназначен для применения только в виде однократной дозы, поэтому накопления препарата в организме не ожидается. Нарушение функции почек значительно снижает выведение фосфомицина.
Клинические исследования у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, для четкого определения эффективности и безопасности фосфомицина не проводились.
Токсикология
Острая токсичность. Исследования острой токсичности фосфомицина проводились на мышах, крысах, кроликах и собаках в дозах, в 100 раз превышающих дозы для человека. Значения LD50 (мг/кг) при пероральном введении мышам и крысам составили >5000, кроликам и собакам — >2000. В этих исследованиях острой токсичности при пероральном применении смертельных случаев не наблюдалось. Единственными отмеченными необычными проявлениями были анорексия и диарея у собаки. Через 1 ч после интраперитонеального введения были отмечены пилоэрекция, блефароптоз и диарея. Эти симптомы в основном объясняются воспалением брюшины из-за гипертонических свойств вводимого раствора. В течение 14-дневного периода наблюдения не было отмечено изменений в поведении, массе тела или потреблении пищи ни у одного вида.
При интраперитонеальном введении у грызунов смерть наступала при дозах выше 4000 мг/кг. В основном это происходило в первый день введения, и ни одно животное не умерло после 4-го дня введения препарата.
Влияние на фертильность. В исследовании фертильности крысы линии Sprague Dawley получали фосфомицин перорально в дозах 0, 250, 500 и 1000 мг/кг/сут. Группы состояли из 24 самцов и 24 самок на дозу. Самцы получали дозу 1 раз в день, начиная с момента полового созревания, в течение 63 дней до спаривания и в течение всего периода совместного проживания. Самки получали дозу ежедневно в течение 14 дней до спаривания, 14 дней в период совместного проживания и до 7-го дня после коитуса.
Единственными наблюдаемыми побочными эффектами были диарея у самцов в течение первых 4 нед терапии и снижение потребления пищи у самцов, получавших 500 и 1000 мг/кг/сут в течение первых 4 дней терапии. Применение фосфомицина не оказало негативного влияния на сперматогенез или репродуктивную способность крыс самцов, а также на оогенез, регулярность эстрального цикла, фертильность и гестацию у крыс самок.
Мутагенность. Стандартный тест Эймса in vitro проводили с использованием фосфомицина в системе Salmonella typhimurium (штаммы TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538). Результаты теста показали, что фосфомицин не вызывает увеличения количества реверсий в штаммах Salmonella. Кроме того, в тесте на реверсию мутаций бактерий in vitro фосфомицин не показал признаков мутагенности. В тестах in vitro с использованием культивируемых человеческих лимфоцитов, клеток китайского хомячка V79 и в микроядерном тесте in vivo у мышей генотоксичность не наблюдалась.
Канцерогенность. Долгосрочные исследования канцерогенности на грызунах не проводились, т.к. фосфомицин предназначен для однократного применения у человека.
Лекарства на основе Фосфомицин
Для перорального применения: инфекции мочевыводящих путей, вызываемые чувствительными микроорганизмами: цистит (острый и рецидивирующий), бактериальный неспецифический уретрит, бессимптомная массивная бактериурия у беременных, профилактика и лечение инфекции при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических исследованиях.Для парентерального применения: инфекции различной локализации, вызываемые чувствительными микроорганизмами, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью: септицемия, бронхит, бронхиолит, бронхоэктатическая болезнь, острая и хроническая пневмония, абсцедирующая пневмония и гнойный плеврит, пиоторакс, перитонит, пиелонефрит, цистит, аднексит, инфекции малого таза, параметрит, бартолинит. При тяжелом течении инфекций применяют в комбинации с другими антибиотиками (чаще с бета-лактамными).
бактерицидное, антибактериальное широкого спектра Является структурным аналогом фосфоэнол пирувата. Инактивирует N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазу, необратимо блокирует конденсацию уридиндифосфат-N-ацетил-глюкозамина с фосфоэнола пируватом, подавляет синтез УДФ-N-ацетилмурамовой кислоты, ингибируя таким образом начальный этап образования пептидогликана клеточной стенки бактерий. Обладает антиадгезивным действием — препятствует прилипанию бактерий к эпителиальным клеткам урогенитального тракта.Эффективен в отношении большинства грамположительных (Enterococcus spp., в т.ч. Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. Streptococcus spp., в.т.ч. Streptococcus faecalis) и грамотрицательных возбудителей (Escherichia coli, Citrobacter spp., в т.ч. Citrobacter diversus, Citrobacter freundii. Enterobacter spp., в т.ч. Enterobacter aerogenes. Klebsiella spp., в т.ч. Klebsiella pneumoniae. Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris. Serratia spp., в т.ч. Serratia marcescens).В тестах in vitro и in vivo не выявлено мутагенного и генотоксического действия. Не обнаружено влияния на фертильность у самок и самцов крыс.При введении беременным кроликам доз 1000 мг/кг/сут (примерно в 9 и 2,7 раз превышают дозу для человека, в пересчете на массу тела или на площадь поверхности тела, соответственно) выявлены признаки фетотоксичности и токсичности у самок.При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ и диссоциирует на фосфомицин и трометамол. Биодоступность 34–65% (прием пищи понижает биодоступность). Cmax достигается через 2–2,5 ч. Не связывается с белками плазмы. Т1/2 из плазмы 4 ч. Не метаболизируется. Распределяется по органам и тканям, высокие концентрации создаются в почках, предстательной железе, стенке мочевого пузыря и др. МПК в моче сохраняется на протяжении 24–48 ч. Выводится в неизмененном виде, преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации, 18–28% — кишечником.
Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось, следует учитывать способность фосфомицина проникать через плаценту).Категория действия на плод по FDA — B.На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Фосфомицин : инструкция по применению
белый или почти белый порошок с запахом апельсина. Допускается наличие комков, распадающихся при надавливании. При растворении содержимого пакета в 100 мл воды, свободной от диоксида углерода, получается слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета с характерным запахом апельсина.
Состав
Один пакет содержит:
действующее вещество: фосфомицин (в виде фосфомицина трометамола );
вспомогательные вещества: ароматизатор Апельсин РХ 1488, сахарин натрий, сахар-песок.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные препараты для системного применения. Антибактериальные препараты для системного применения. Другие антибактериальные препараты. Фосфомицин.
Код АТС: J01XX01.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Активное вещество препарата - фосфомицин в виде соли фосфомицина трометамола. Фосфомицин оказывает бактерицидное действие посредством подавления формирования клеточной стенки бактерий. Нарушение процесса создания клеточной стенки происходит за счет ингибирования раннего этапа синтеза пептидогликанов.
Фосфомицин является производным фосфоновой кислоты и имеет сходную структуру с р-энолпируватом. Фосфомицин инактивирует фермент энолпирувил-трансферазу. Вследствие инактивации данного фермента необратимо блокируется конденсация уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина с р-энолпируватом. А это один из первых этапов синтеза клеточной стенки бактерий.
Фосфомицин способен препятствовать адгезии бактерий к слизистой оболочке мочевого пузыря. Адгезия может являться фактором, предрасполагающим к рецидивам инфекций мочевыводящих путей.
Фосфомицин активен в отношении широкого спектра бактерий, в том числе наиболее частых возбудителей заболеваний мочевыводящих путей. В группу чувствительных микроорганизмов входит большинство грамположительных (Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis) и грамотрицательных (Escherichia coli, Klebsiella spp., Citrobacter, spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis) бактерий, в том числе бактерии, продуцирующие фермент пенициллиназу. Активность фосфомицина в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций мочевыводящих путей остается неизменной. Лишь небольшое количество бактерий способны развивать резистентность к активному веществу препарата. Например, частота устойчивости бактерии Escherichia coli, которая является очень частым возбудителем неосложненных инфекций мочевыводящих путей, является низкой. Большинство штаммов Escherichia coli с мультилекарственной резистентностью и штаммов других представителей семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра, чувствительны к фосфомицину. Большинство штаммов MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) также восприимчивы к фосфомицину.
Не выявлено случаев перекрестной устойчивости с другими лекарственными средствами, обладающими антибактериальной активностью. Не следует ожидать перекрестной устойчивости, так как химическая структура фосфомицина принципиально отличается от химической структуры всех других антибиотиков и фосфомицин демонстрирует уникальный в своем роде механизм действия.
Фармакокинетика
При пероральном приеме фосфомицина трометамол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; количество всосавшегося вещества - приблизительно 50% от принятой дозы. При однократном пероральном приеме дозы из расчета 50 мг/кг массы тела концентрация действующего вещества в плазме крови достигает максимального значения через 2-2.5 часа и равна 20-30 мкг/мл.
Распределение
Менее 5% от принятой дозы фосфомицина образует соединения с белками плазмы. Фосфомицин преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко. Действующее вещество накапливается преимущественно в моче.
Фосфомицин не метаболизируется.
Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 4 часа. Через 2-4 часа после однократного перорального приема фосфомицина концентрация активного вещества в моче достигает значительной величины, находящейся в диапазоне 1800-3000 мкг/мл. Терапевтически эффективные концентрации (диапазон 200-300 мкг/мл) поддерживаются в моче до 48 ч. Поэтому, как правило, курс лечения ограничивается однократным приемом препарата в дозе (в пересчете на фосфомицин). Фосфомицин в неизмененном виде на 90% выводится почками и на 10% - через кишечник. 40-50% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 48 часов.
У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации фосфомицина замедляется в соответствии со степенью нарушения почечной функции, и период полувыведения из плазмы увеличивается (Т1/2 достигает 50 ч при клиренсе креатинина 10 мл/мин).
Если присутствует умеренное снижение функции почек (клиренс креатинина составляет менее 80 мл/мин), в том числе физиологическое снижение у лиц пожилого возраста, период полувыведения фосфомицина незначительно увеличивается, но концентрация действующего вещества в моче остается на терапевтическом уровне.
Показания к применению
Фосфомицин назначается для лечения и профилактики инфекций мочевыводящих путей, вызываемых чувствительными к фосфомицину микроорганизмами, в следующих случаях:
острые неосложненные инфекции мочевыводящих путей;
профилактика инфицирования мочевыводящих путей при проведении диагностических и лечебных манипуляций в пределах нижних отделов мочевыводящих путей (например, трансуретральная резекция простаты).
При назначении антибактериальных лекарственных средств, в том числе Фосфомицина, необходимо соблюдать принципы рациональной антибиотикотерапии. В частности, это поможет избежать развития антибиотикорезистентности. Назначение Фосфомицина всегда должно быть обоснованным. То есть, назначение препарата должно опираться на клинические данные и/или на данные лабораторных исследований.
Способ применения и дозы
Фосфомицин принимается внутрь.
Для лечения инфекций мочевыводящих путей принимают раствор, приготовленный с использованием содержимого 1 пакета Фосфомицина (что эквивалентно фосфомицина), 1 раз в сутки. Обычно курс лечения состоит из однократного приема препарата. Для достижения наибольшей эффективности лечения следует соблюсти следующие рекомендации:
выпить лекарственный раствор на пустой желудок, то есть за 2-3 часа до или через 2-3 часа после еды;
принять препарат на ночь перед сном;
до употребления раствора опорожнить мочевой пузырь.
С целью профилактики инфекционных заболеваний мочевыводящих путей при проведении лечебно-диагностических манипуляций на нижних отделах мочевыводящих путей назначают двукратный прием Фосфомицина: за 3 часа до и через 24 часа после проведения процедуры. Разовая доза - 1 пакет ( в пересчете на фосфомицин).
Детям, масса тела которых составляет менее , не назначают Фосфомицин из-за его высокой дозировки.
При почечной недостаточности уменьшают дозу и удлиняют интервал между приемами препарата.
Побочное действие
Частота возникновения побочных эффектов оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до Цены в аптеках
Читайте также: