Метотрексат для химиотерапии рака

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в РФ.

У 3-10 % больных раком молочной железы развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK, NBS1, tP53. У остальных пациентов рак молочной железы имеет спорадический характер, то есть не связан с наличием известных наследственных синдромов.

Общие принципы лечения рака молочной железы:

рекомендуется составлять план лечения на консилиуме с участием хирурга, химиотерапевта и радиотерапевта
лечение имеет несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли.

В ММОЦ химиотерапию проводят высококвалифицированные врачи-онкологи, химиотерапевты, с непосредственным вовлечением в процесс должным образом обученного среднего медицинского персонала, что дает несомненное преимущество в эффективности лечения. Лечение проводится на основании действующих современных клинических рекомендаций (NCCN, RUSSCO, АОР) с использованием оригинальных химиопрепаратов, таргетных препаратов, иммунопрепаратов.

Кому показана химиотерапия при раке молочной железы?

Рещение о необходимости проведения химиотерапии принимается на мультидисциплинарном консилиуме, так как рак молочной железы – это гетерогенная болезнь. Показания к химиотерапии зависит от многих факторов: молекулярно-биологического подтипа опухоли, распространенности процесса (первично-операбельный, местнораспространенный или метастатический рак), общего состояния пациента и характера сопутствующей патологии.

Условно химиотерапию при раке молочной железы можно разделить на два типа, если мы говорим не о метастатическом раке молочной железы: неоадъювантная (предоперационная) и адъювантная послеоперационная).

Адъювантная лекарственная терапия проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной лекарственной терапии необходимо оценить прогноз, ожидаемую пользу адъювантного лечения, возможные побочные эффекты и сопутствующую патологию, а также учесть предпочтения пациента. Возраст не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии.

Алгоритм назначения адъювантной системной терапии зависит от молекулярно-биологического подтипа и степени распространенности рака молочной железы.

Биологические подтипы РМЖ:

Люминальный А: В большинстве случаев показана только гормонотерапия. Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной гормонотерапии) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: большая степень распространения болезни:

4 или более пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов;
≥Т3
низкая степень дифференцировки ткани опухоли G3

В качестве химиотерапии рекомендуются режимы АС (доксорубицин+циклофосфамид) 4 курса или DC (доцетаксел + циклофосфамид – при противопоказаниях к антрациклинам) 4 курса.

Люминальный В (HER2 отрицательный):

В большинстве случаев химиотерапии в сочетании с гормонотерапией

T1a (≤5 мм) и N0: только адъювантная гормонотерапия. Для остальных больных в дополнение к гормонотерапии:

T1b-2N0 АС (4 курса), DC (4 курса) или CMF (6 курсов)

T3 или N+ 4 курса АС → 4 курса таксанов.

Люминальный В (HER2 положительный): ХТ + анти-HER2 терапия + ГТ

T1a (≤5 мм) и N0 только адъювантная гормонотерапия; химиотерапия и анти-HER2 терапия не показаны

T1b,с (>5 мм, но ≤20 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом** (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом** с последующей гормонотерапией

Т2-Т4 (>20 мм) или N+ антрациклины→таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов может быть рекомендован режим DСН (6 курсов).

HER2 положительный (не люминальный): химиотерапия + анти-HER2 терапия:

T1a (≤5 мм) и N0 системная терапия не показана

T1b (>5 мм, но ≤10 мм) и N0 возможна химиотерапия паклитакселом (без антрациклинов) в сочетании с трастузумабом с последующей гормонотерапией

При Т1с-Т4 (>10 мм) или N+ антрациклины → таксаны + анти-HER2 терапия с последующей гормонотерапией;

при противопоказаниях к назначению антрациклинов рекомендуется режим DСН (6 курсов).

Тройной негативный (протоковый): химиотерапия с включением антрациклинов и таксанов

При T1a (≤5 мм) и N0: системная терапия не показана. В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости больных тройным негативным, в т.ч. BRCA-ассоциированным раком молочной железы при добавлении производных платины к антрациклинам и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (производных платины) в режимы адъювантной химиотерапии не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение производных платины в режимы неоадъювантной химиотерапии может быть рассмотрено в индивидуальном порядке.

Неоадъювантная терапия

Неоадъювантная лекарственная терапия рекомендована при соблюдении следующих условий:

тройной негативный фенотип или положительный HER2 статус;
доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) и наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
согласие больной на выполнение органосохраняющей операции, с пациенткой обсуждается необходимость лучевой терапии в случае выполнения органосохраняющего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции;
четкие показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам дооперационного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазивного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе показано оперативное лечение с изучением удаленной опухоли.

Назначение неоадъювантной (предоперационной) терапии также проводится в зависимости от биологического подтипа опухоли, согласно действующим клиническим рекомендациям.

Основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии

Следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой
Все необходимые курсы химиотерапии рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии.
Если все запланированные курсы химиотерапии проведены до операции, адъювантная химиотерапия не назначается; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы химиотерапии, то недостающие курсы проводятся после операции; больным РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли может быть назначена адъювантная химиотерапия капецитабином (2000 мг/м2 в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели в течение 6 мес.)
Оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6–8 недель. Оценку эффекта следует производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения; o при получении «быстрого» (в результате 2–4 курсов химиотерапии) клинического эффекта не следует сокращать объем химиотерапии менее чем до 6-8 курсов.
При отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение оптимальной неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины, таксаны, трастузумаб, пертузумаб, колониестимулирующие факторы, если таковые показаны), целесообразно на первом этапе выполнить хирургическое лечение.

Химиотерапия рецидивного и метастатического рака молочной железы

Рекомендуется проводить химиотерапию следующим категориям больных:

РМЖ с отрицательными РЭ и РП
люминальный РМЖ, резистентный к гормонотерапии
люминальный РМЖ с признаками висцерального криза

Стандарта химиотерапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного, а также состав и эффективность предшествующей, в т.ч. адъювантной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом раке молочной железы:

АС: доксорубицин 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

ЕС: эпирубицин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 600 мг/м2 в/в в 1-й день 59 каждые 3 недели

FAC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

FEC: фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-й день + эпирубицин 50–100 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид 500 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

пегилированный липосомальный доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 недели (при противопоказаниях к назначению традиционных антрациклинов);

доксорубицин 60–75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели или 20 мг/м2 в/в еженедельно;

эпирубицин 60–90 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

Паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

Доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

паклитаксел 80 мг/м2 в/в + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно

Капецитабин 2000–2500 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

циклофосфамид 50 мг/сут. внутрь ежедневно + метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1-й и 2-й дни каждой недели (метрономный режим)

иксабепилон 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели (при резистентности к антрациклинам, таксанам, капецитабину)

этопозид 100 мг/сут. внутрь в 1-й – 10-й дни каждые 3 недели

Рекомендуется химиотерапию с использованием одной и той же комбинации продолжать до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не должна являться основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/дозолимитирующей токсичности.

Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического рака молочной железы:

Трастузумаб 2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. в сочетании с одним из следующих режимов:

паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно

доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 недели

капецитабин 2000 мг/м2 внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Возможно продолжение терапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновении непереносимой токсичности последнего.

Пертузумаб 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. + таксаны (доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед. или паклитаксел 80 мг/м2 в/в еженедельно)

Трастузумаб-эмтанзин 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 недели

Лапатиниб 1250 мг/сут. внутрь ежедневно + капецитабин 2000 мг/м2 /сут. внутрь в 1-й – 14-й дни каждые 3 недели

Лапатиниб2 1000 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб 2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 недели

Режимы гормонотерапии

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут.) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Фулвестрант 500 мг в/м 1 раз в мес. (в первый месяц – по 500 мг в 1-й и 15-й дни) + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Тамоксифен 20 мг/сут. внутрь ежедневно + трастузумаб1 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 недели

Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг/сут. или анастрозол 1 мг/сут. или эксеместан 25 мг/сут. внутрь ежедневно) + трастузумаб 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед. + лапатиниб 1500 мг/сут. внутрь ежедневно

Эффективность лекарственной терапии при раке молочной железы оценивается каждые 2-3 курса по данным инструментальных обследований (УЗИ, КТ, МРТ), клинической картины (объективного осмотра).

Подготовка к проведению химиотерапии

Необходимо сдать развернутый общеклинический анализ крови с тромбоцитами и лейкоцитарной формулой, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, креатинин, мочевина, общий белок), коагулограмму (при необходимости), ЭКГ с расшифровкой (ЭХО-КГ по показаниям – при проведении таргетной терапии трастузумабом/пертузумабом или назначении антрациклинов). Перечень анализов пациенту выдается при первичной консультации у врача-онколога.

Сколько длится курс химиотерапии?

В целом при раке молочной железы химиотерапия проводится одним днем без длительных 2-суточных введений. В среднем на введение препаратов уходит от 30 минут до 8 часов в зависимости от применяемого режима и назначенной схемы.

Побочные реакции

У любого режима лекарственной терапии есть возможные побочные реакции, о наиболее распространенных вам расскажет лечащий доктор перед первым курсом терапии, даст памятку по методам борьбы и профилактики этих побочных явлений. При правильном взаимодействии врача и пациента данные реакции возможно легко скорректировать, а в некоторых случаях и избежать их.

Восстановление

Химиотерапия воздействует не только на заболевание, но и на организм полностью. Чтобы восстановиться и облегчить состояние, женщина должна следовать рекомендации по специальной диете. При РМЖ органы истощаются, из-за чего находятся в ослабленном состоянии. Важно наполнить организм энергией, придать человеку дополнительных жизненных сил. Добавить организму больше питательных микроэлементов поможет правильная диета и сбалансированное меню. Необходимо особое питание при химиотерапии.

Суточная норма белков составляет примерно 25% от общего объёма калорий.
Дневная норма углеводов достигает 80% от количества калорий.
В сутки обязательно нужна сумма растительных жиров в 25%.
В правильное питание в обязательном порядке включаются бобовые, зерновые и злаковые, можно есть блюда из фруктов и овощей.
Ежедневно необходимо следить за употреблением полезных витаминов.
Важно ежедневно поддерживать в организме достаточное количество жидкости. Суточная норма воды 1,5-2 литра.
Рекомендуется отходить от привычного объёма либо уменьшить массу употребляемого сахара и животных продуктов.
Из рациона питания исключаются копчёные, жирные, жареные продукты и консервы.
Химиотерапия вызывает обезвоживание организма, поэтому рекомендуется обильное питьё.

После химиотерапии в диете делается упор на восстановление и балансировку питательных микроэлементов – белков, жиров, углеводов. Помочь организму окрепнуть способны белковые продукты. Важно сделать рацион более щадящим. Это уменьшит нагрузку на печень, почки и органы пищеварительного тракта.

Рекомендуется добавить в рацион нежирные вареные мясные блюда, омлет, молочные продукты, сливочное масло и морепродукты. Восполнить недостаток элементов калия, витаминов и белковых веществ помогут продукты семейства бобовых, орехи и сухофрукты. Для укрепления организма и восстановления иммунной системы рекомендуется каждый день есть тушеные овощи, свежие фрукты и ягоды. Полезные микроэлементы усилят защиту организма, устранят авитаминоз и улучшат функционирование кишечника.

Для выведения токсинов и вредоносных бактерий, а также для устранения обезвоживания требуется пить 2 литра жидкости в сутки – обязательна чистая вода, травяной чай, компот, свежевыжатые соки. Из рациона необходимо исключить острые, кислые, пряные и избыточно сладкие блюда. Запрещены кофе, крепкие чаи, какао, алкогольные напитки и сладкие мучные продукты.

Метотрексат

Метотрексат — лекарственное средство для химиотерапии. Метотрексат нашел применение при лечении многих злокачественных опухолей, а также неопухолевых заболеваний (ревматоидный артрит и др.).

Каков механизм действия препарата?

Метотрексат блокирует деление клетки. Известно, что при делении клетке требуется фолиевая кислота (витамин). Метотрексат подменяет фолиевую кислоту в этом процессе, выступая в роли «кривого ключа» — ключ был вставлен в замок, потому что был похож нужный ключ. Замок сломан, дверь не открыта.

Метотрексат действует на все быстро делящиеся клетки, с этим связано большинство побочных эффектов метотрексата.

Показания к применению метотрексата?

трофобластические опухоли
острые лейкозы (лимфобластный, миелобластный варианты)
нейролейкемия
неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы (в схеме МММ, в схеме CMF)
плоскоклеточный рак головы и шеи , рак легкого, рак кожи , рак шейки матки , рак вульвы, рак пищевода , рак почки , рак мочевого пузыря , рак яичка , рак яичников , рак полового члена , ретинобластома, медуллобластома
остеогенная саркома и саркомы мягких тканей
грибовидный микоз

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, дерматомиозит, системная красная волчанка

Что такоеCMF(«желтая химиотерапия») и МММ?

CMF — схема химиотерапии, включающая циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил. Раствор метотрексата желтого цвета, поэтому пациенты часто называют эту схему химиотерапии желтой.

МММ- схема химиотерапии, предполагающая введение метотрексата, митоксантрона и митомицина.

Побочные эффекты метотрексата (наиболее частые)?

Со стороны крови: снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), снижение уровня нейтрофилов (нейтропения), снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта, десен, языка, фарингит. Воспаление слизистой оболочки тонкой кишки (энтерит), диарея (понос), кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени и др.

Со стороны нервной системы: энцефалопатия, утомление, слабость, спутанность сознания, тремор («тряска»), судороги, кома и др.

Со стороны дыхательной системы: воспаление ткани легкого (пневмонит), обострение легочных эффектов.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит (воспаление мочевого пузыря), повреждение почек (нарушение выведения уровня креатинина, появление крови в моче).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса образования яйцеклетки, сперматозоидов, снижение либидо (полового влечения), снижение потенции, снижение фертильности (способности к зачатию и деторождению), нарушение развития плода (тератогенный эффект).

Со стороны кожи и придатков кожи: покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница, фурункулез, светлые или темные пятна на коже (депигментация, гиперпигментация), угри, шелушение кожи, фолликулит, выпадение волос, повышенная чувствительность к солнечным лучам и др.

Со стороны органов чувств: слезотечение, конъюнктивит, катаракта, светобоязнь, нарушение зрения и слепота.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, синдром Стивена Джонсона и синдром Лайелла (омертвение всей поверхности кожи)

Прочие: снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, недомогание, остеопороз, повышение уровня мочевой кислоты в крови, боли в мышцах и суставах.

Химиотерапия противоопухолевыми препаратами первой линии у пациентов из низкой группы риска гестационной трофобластической неоплазии

Какова сущность вопроса?
Гестационная трофобластическая неоплазия (ГТН) - это редкое, но излечимое заболевание, при котором злокачественная опухоль развивается в матке после нормальной или молярной беременности (при которой в матке отмечается рост тканей, а не зародыша). Женщины с ГТН с помощью специальной системы оценки классифицируются на высокую и низкую группу риска. Практически все женщины с низким уровнем риска ГТН излечиваются посредством химиотерапии (противоопухолевыми препаратами) после дилатации и кюретажа (расширения и выскабливания) матки. Метотрексат и дактиномицин - два наиболее часто применяемых препарата на начальном этапе лечения ГТН в группе низкого риска, хотя в Европе и Северной Америке предпочтение отдается метотрексату. Иногда терапия первой линии не справляется с болезнью или вызывает побочные эффекты, которые требуют отмены препаратов, и необходимо вторичное лечение. Если на первом этапе применялся метотрексат, в качестве вторичного лечения используют дактиномицин, и наоборот. Мы подготовили этот обзор, так как оставалось неясным, какой препарат более предпочтителен для лечения заболевания на первом этапе. Кроме того, неизвестно, какой из них вызывает больше побочных эффектов.

Как был проведен этот обзор?
Это обновленная версия обзора, впервые опубликованного в 2009 году. Во время его проведения мы трижды обращались к литературе (в 2008, 2012 и 2016 годах) и обнаружили семь завершенных рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и четыре текущих испытания. Завершенные исследования сравнивали три различные схемы лечения метотрексатом с двумя схемами дактиномицина, отличавшимися дозой препарата и частотой его приема. Риск систематических ошибок при проведении этих испытаний был оценен нами как низкий или умеренный. По мере возможности мы объединили полученные данные по группам в зависимости от типов лечения, сравнивавшихся в исследованиях.

Что мы обнаружили?
В целом, для каждого из сравниваемых режимов, анализ результатов показывает, что применение дактиномицина, вероятно, будет результативнее метотрексата и с меньшей вероятностью приведет к неудаче. Побочные эффекты были относительно легкими при всех типах лечения; наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися у женщин в исследованиях, были тошнота, усталость и анемия. Однако, доказательства относительно побочных эффектов и серьезных нежелательных явлений неоднозначны. Доказательства низкого качества свидетельствуют о том, что серьезные нежелательные явления, вероятно, чаще возникают при использовании дактиномицина, в особенности в пятидневном режиме.

Выводы
Дактиномицин, вероятно, является более эффективным средством лечения, чем метотрексат, однако доказательства касательно побочных эффектов и серьезных нежелательных исходов неоднозначны, и необходимы дополнительные доказательства. Также дополнительные доказательства необходимы для уточнения влияния этих средств на будущую фертильность. В настоящее время проводятся 4 РКИ, посвященные сравнению схем метотрексата и дактиномицина, которые смогут внести важный вклад в эту область.

Метотрексат для химиотерапии рака

Метотрексат представляет собой один из нескольких антагонистов фолиевой кислоты, которые применяются в клинике. Он обладает комплексным механизмом действия, который включает ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы. Этот фермент необходим для восстановления дигидрофолата (FH2) в тетрагидрофолат (FH4), который, в свою очередь, превращается в различные коферменты, необходимые для протекания реакций переноса атома углерода, таких как синтез тимидилата, пуринов, метионина и глицина.

В клетке к молекуле метотрексата и других анагонистов фолиевой кислоты присоединяется полиглутаминовый остаток, что увеличивает эффективность их связывания с дигидрофолатредуктазой. Ключевым событием, вызывающим торможение клеточного деления, является блокирование синтеза тимидинмонофосфата. Этот блок приводит к ингибированию синтеза ДНК и РНК, и поэтому метотрексат является S-фазным агентом.

Блокирование активности дигидрофолатредуктазы снимается при наличии альтернативных промежуточных метаболитов. Таковым является N5-формил-FH4 известный под названиями лейковорин или цитроворум фактор. Более распространенное название для этого метаболита — фолиновая кислота. Она превращается в коферменты FH4, необходимые для функционирования тимидилатсинтетазы.

Наиболее важным механизмом, определяющим устойчивость к метотрексату, является образование повышенных количеств дигидрофолатредуктазы. В клетках, устойчивых к метотрексату, может происходить увеличение копийности гена, кодирующего синтез этого фермента. Это можно наблюдать на препаратах хромосом или на небольших их фрагментах, называемых двойными микрохромосомами.

На препаратах хромосом заметно присутствие плотных гомогенно окрашенных областей. Эти области стабильны и могут быть ответственны за передачу устойчивости к метотрексату в поколения клеток. К другим механизмам устойчивости относится образование в клетках ферментов с пониженным сродством к метотрексату, а также нарушение процесса его транспорта в клетки.

Особенности выведения, распределения и метаболизма метотрексата делают его одним из наиболее опасных препаратов, применяемых в клинике. Если его назначают в небольших дозах, то он полностью всасывается из кишечника. Однако при больших дозах метотрексата лекарство всасывается только частично. После внутривенного введения препарата наступает фаза его быстрого распределения по тканям (с полупериодом 45 мин).

Эта фаза сменяется более медленной фазой его выведения через почки (с полупериодом 2-3 ч), после чего наступает крайне медленная фаза, в течение которой концентрация препарата остается на низком уровне. Именно эта продолжительная фаза выведения метотрексата ответственна за проявление токсичности препарата по отношению к костному мозгу, кишечнику и слизистым. В случае асцита или плеврального выпота метотрексат способен накапливаться в таких жидких средах, а затем медленно выводиться из этих «резервуаров» (или третьего пространства).

При этом, даже в случае приема небольших доз препарата, могут проявляться неожиданные токсические эффекты. Около 50% метотрексата, введенного в организм, связываются с альбуминовой фракцией белков крови. Препарат может вытесняться из этого комплекса при действии таких лекарственных средств, как салицилаты, сульфамиды, тетрациклин и фенитоин. Метотрексат не подвергается значительному метаболизму и в основном выводится из организма в неизмененном виде, попадая в мочу. Это происходит главным образом в течение первых 8 ч за счет гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Лекарственные препараты, влияющие на тубулярную секрецию или нарушения функции почек, могут привести к существенной задержке выведения метотрексата и тем самым усилить его токсический эффект.

При назначении лекарства в высоких дозах его концентрация в цереброспинальной жидкости может достигать цитотоксического уровня, т. е. до 10% от его концентрации в плазме. Препарат можно также вводить интратекально, и обычно используют дозу 10 мг/м2. При этом достигается высокая концентрация лекарства в цереброспинальной жидкости, особенно в позвоночнике.

Препарат проявляет токсическое действие главным образом на систему кроветворения и на эпителиальную ткань. После назначения больших доз быстро развивается панцитопения. Через 4-6 дней отмечаются изъязвления полости рта, диарея (часто с кровью) и эритематозные высыпания на коже. К числу прочих токсических эффектов относятся алопеция, дисфункция почек (при больших дозах), поражение печени (иногда приводящие к развитию цирроза), пневмония и остеопороз (при длительном приеме препарата).

Метотрексат входит в принятую схему лечения больных острым лимфобластным лейкозом. Он также назначается при неходжкинских лимфомах, раке груди, остеосаркоме и хориокарциноме. Для преодоления устойчивости к препарату его часто применяют в высокой дозе, с последующим назначением нейтрализующей дозы фолиновой кислоты.

Если эффект препарата через 24 ч будет нейтрализован, то его доза может быть увеличена в 100 раз. При назначении метотрексата крайне существенно обеспечить гидратацию организма. Для предотвращения отложений препарата в почечных канальцах необходимо поддерживать щелочность мочи, что обеспечивается назначением бикарбоната натрия или ацетазоламида. Через 24 и 48 ч после приема необходимо измерять уровень препарата в плазме крови.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Химиотерапия при раке молочной железы

Химиотерапия – один из основных способов лечения рака молочной железы. Она предполагает введение в организм препаратов, которые разрушают раковые клетки и блокируют их рост. На первых трех стадиях методика применяется в сочетании с радикальной операцией. На четвертой стадии радикальные операции не проводят, и химиотерапия становится одним из основных методов контроля опухоли и её метастазов.

Химиотерапия при раке 1 стадии

Химиотерапия нужна не всегда. Она необходима при новообразованиях без рецепторов к гормонам, при люминальной и нелюминальной HER-2 позитивной, люминальтной HER-2 негативной опухоли. Аргумент в пользу химиотерапии: возраст до 35 лет. Терапия всегда используется после хирургической операции. Обычно используют только антрациклины.

Химиотерапия при раке 2 стадии

Химиотерапия практически всегда назначается после операции. Иногда её начинают ещё до операции, если опухолей несколько, опухолевый узел превышает в диаметре 3,5-5 см (учитывается размер относительно молочной железы). Неоадъювантная терапия предпочтительна при агрессивных гистологических типах рака и у пациенток младше 35 лет. Используются комбинированные схемы: в основном антрациклины и таксаны.

Химиотерапия при раке 3 стадии

Химиотерапия нужна всем пациентам как до, так и после операции. Схему подбирают индивидуально. С учетом ответа на лечение возможна коррекция схемы.

Химиотерапия при раке 4 стадии

Используется паллиативная химиотерапия. Она подавляет рост некоторых опухолевых узлов, увеличивает продолжительность жизни и повышает её качество за счет уменьшения симптомов. Обычно на 4 стадии рака химиотерапия более щадящая: врачи могут назначить только 1-2 препарата. При сильной раковой интоксикации и недостаточности функции внутренних органов, плохой переносимости терапии врачи используют сниженные дозы лекарств. Иногда химиотерапия не применяется вообще, так как на последней стадии рака гормональная и таргетная терапия часто обеспечивает лучшие результаты.

Кандидат медицинских наук
Опыт работы: Более 19 лет

Как проходит и сколько нужно курсов (длительность химиотерапии)

Большинство химиопрепаратов вводят внутривенно. Лечение продолжается несколько недель. Обычно оно проходит в стационаре. В таком случае на период пребывания пациента в больнице устанавливают центральный венозный катетер или порт для химиотерапии, так как длительное нахождение катетера в периферической (локтевой) вене небезопасно.

Центральный катер проще установить. Его вводят через кожу груди или периферическую вену. Но такой катетер приходится удалять после каждого курса химиотерапии, а их количество достигает шести. Ещё один вариант: порт для химиотерапии. Его устанавливают однократно. Порт может использоваться несколько лет. Это небольшой резервуар под кожей, соединенный с крупной веной. Для его установки требуется небольшая операция.

После операции химиотерапию начинают через 3-4 недели. Всего требуется от 4 до 6 курсов. Часть этих курсов женщина может пройти до хирургического вмешательства. Чем выше стадия рака и чем крупнее опухоль, тем больше вероятность, что онколог назначит предоперационную терапию. Иногда все курсы терапии женщина проходит до операции. Но если по результатам исследования операционного материала будут обнаружены раковые клетки в краях опухоли, потребуется дополнительная химиотерапия, чтобы уменьшить риск рецидива.

Какой эффект будет после химиотерапии

Оценка результатов лечения

Существует два основных способа оценки результатов химиотерапии:

лучевые методы – неинвазивные, но не всегда точные;
гистологическое исследование удаленного во время операции материала – самый точный способ диагностики.

До операции, а также у пациенток, у которых хирургическое лечение не планируется, ответ оценивают лучевыми методами. Он может быть:

полный – исчезновение всех основных опухолевых очагов, в организме нет лимфоузлов диаметром более 1 см по короткой оси;
частичный – общий диаметр основных очагов уменьшается на 30% и более;
прогрессирование – означает, что химиотерапия неэффективна: диаметр опухолевых очагов увеличивается на 20% и более, появляются новые опухолевые очаги;
стабилизация – прогрессирования нет, но улучшение недостаточное, чтобы констатировать полный или частичный ответ на терапию.

Гораздо более точные результаты можно получить, исследовав удаленный во время операции материал в лаборатории. В странах бывшего СССР гистологическую оценку удаленной опухоли после проведенной химиотерапии принято называть лечебным патоморфозом. В разных классификациях используются разные критерии ответа на лечение. Степеней лечебного патоморфоза обычно от 4 до 6. В идеале достигается полный лечебный патоморфоз: отсутствие инвазивного компонента как в первичной опухоли, так и в лимфоузлах. Это ключевая цель неоадъювантной химиотерапии. При её достижении улучшаются показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов.

Результаты химиотерапии

Насколько эффективной будет химиотерапия, зависит от степени агрессивности опухоли. Кроме того, для лечения рака обычно применяются и другие методы: операция, лучевая и гормональная, таргетная терапия. Поэтому выделить, какой вклад внесла непосредственно химиотерапия, у одного отдельно взятого пациента бывает сложно.

Лучше всего оценивать результаты химиотерапии, когда она используется как основной метод лечения, а другие методики не применяются или будут использованы позже. Это возможно, когда проводится неоадъювантная (предоперационная) или паллиативная (на последней стадии рака) цитостатическая терапия.

Результаты зависят как от выбранной врачом схемы лечения, так и от агрессивности опухоли. При новообразованиях третьей (самой высокой) степени злокачественности частота полного ответа самая высокая – до 90%. При новообразованиях менее агрессивных частота полного ответа составляет всего 10%. Ещё один ключевой фактор, влияющий на вероятность полного ответа, это наличие рецепторов к гормонам. Если их нет, опухоль реагирует на химиотерапию сильнее. Полный ответ достигается в 4,5 раза чаще (по данным исследования The European Cooperative Trial in Operable breast cancer с участием 1355 пациентов). Дополнительные факторы, при которых частота полного ответа выше: инфильтративный протоковый рак и небольшие размеры новообразования.

Читайте также: