Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 21.12.2024

Нервная система при нарушении обмена аминокислот с разветвленными цепями (АКРЦ)

Болезнь кленового сиропа (БКС), метилмалоновая ацидурия, пропионовая ацидурия, изовалериановая ацидурия и другие вторичные по отношению к метаболизму АКРЦ органические ацидурии в совокупности составляют наиболее часто встречающиеся врожденные дефекты метаболизма аминокислот. Заболевания имеют много общих симптомов и обычно соответствуют одному из трех клинических типов; тяжелой форме у новорожденных, интермиттирующей форме с поздним началом и хронической прогрессирующей форме. Рецидивирующая кома (основное проявление данных заболеваний) связана с непосредственным токсическим воздействием накопившихся метаболитов, в то время как хроническое накопление может препятствовать развитию центральной нервной системы или метаболизму головного мозга, приводя к задержке развития (Morton et al., 2002; Deodato et al., 2006; Vockley и Ensenauer, 2006).

а) Биохимические и генетические изменения. Эти заболевания являются результатом дефекта ферментов, участвующих в метаболизме лейцина, валина и изолейцина. Три нейтральных АКРЦ изначально метаболизируются обычным путем: вслед за транасаминированием происходит тиамин-зависимое декарбоксилирование, дефицит которого отмечается при БКС (этап 1). Дефект декарбоксилирования является причиной накопления АКРЦ и соответствующих кетокислот. В дальнейшем пути катаболизма АКРЦ расходятся. Лейцин метаболизируется до ацетоацетата и ацетил-кофермента А. Специфическая ферментная недостаточность возможна на каждом этапе. Дефицит изовалерил-кофермент А дегидрогеназы является причиной изовалериановой ацидурии (этап 2), изовалерат является высокотоксичным веществом.

Дефицит 3-метилкротонил-кофермент А карбоксилазы, биотин-зависимого фермента, (этап 3) приводит к 3-метил-кротонил-глицинурии в результате мутации декарбоксилазы апофермента или аномального метаболизма биотина. 3-метилглутаконовая ацидурия I типа (этап 4) является другим редким заболеванием, вызванным дефектом катаболизма лейцина (Ly et al., 2003). Катаболизм валина и изолейцина протекает с образованием пропионил-кофермента А и матилмалонил-кофермента А. Метионин и треонин, жирные кислоты с нечетным количеством углеродных остатков и боковая цепью холестеринового радикала, являются другими предшественниками пропионил-кофермента А. Пропионил-кофермент А образует метилмалонил-кофермент А с участием биотин-зависимой декарбоксилазы (этап 5), дефицит которой вызван мутацией декарбоксилазы апофермента (пропионовая ацидурия) или аномальным метаболизмом биотина. Метилмалонил-кофермент А в два последовательных этапа под действием метил-кофермент А эпимеразы (Dobson et al., 2006), а затем под действием В₁₂-зависимой метилмалонил-кофермент А мутазы (этап 6) превращается в сукцинил-кофермент А.

Дефицит активности каждого фермента приводит к метилмалоновой ацидурии. Аномальный метаболизм витамина В₁₂ является причиной различных форм метилмалоновой ацидурии. До соединения пропионил-кофермента А описаны дефекты каждого этапа катаболизма изолейцина и валина, приводящие к ряду метаболических нарушений (Nguyen et al., 2002; Matern et al., 2003; Poll-The et al. 2004b; Salomons et al., 2007). Многие накапливаемые интрамитохондриальные метаболиты кофермента А являются субстратами эстерификации карнитина, процесса, который приводит к накоплению специфических ацилкарнитинов, выявляемых в цельной крови с помощью двойной масс-спектрометрии. Следовательно, большинство описанных заболеваний поддаются массовому неонатальному скринингу (Tarini, 2007).

Почти все заболевания данной группы наследуются аутосомно-рецессивным путем; дефицит 2-ме-тил-3-гидроксибутирил кофермент А дегидрогеназы является сцепленным с Х-хромосомой заболеванием. Антенатальная диагностика может проводиться путем оценки метаболитов в амниотической жидкости, определения активности специфических ферментов в образцах ворсин хориона и амниотических клетках и/или выявления патогенетических мутаций. По результатам программ скрининга новорожденных в сочетании с исследованиями мутаций было выявлено, что у ряда участвовавших в скрининге пациентов с изовалерьяновой ацидурией или 3-метилкротонглицинурией выявлялся слабо выраженный или даже бессимптомный фенотип.

б) Нейропатология. Имеющиеся результаты патологоанатомических исследований свидетельствуют об атрофии и различных гистологических изменениях мозга. Губчатая дегенерация белого вещества является неспецифическим повреждением, выявляемым у новорожденных. Часто описываемая у пациентов с метилмалоновой или пропионовой ацидурией дегенерация базальных ганглиев является заметным признаком среди детей старшего возраста с некрозом бледного шара, губчатыми и кистозными полостями. Серое вещество головного мозга и мозжечка и зубчатое ядро могут быть повреждены за счет диффузной вакуолизации вокруг нейронов и внутри нейтрофилов (Feliz et al., 2003). Субкортикальный отек головного мозга во время острой метаболической декомпенсации часто является причиной смерти у пациентов с БКС. Описано небольшое количество случаев кровоизлияний в мозжечок.

Патогенез поражения мозга при нарушениях обмена АКРЦ изучен плохо. В острой стадии заболевания накопление токсических метаболитов может быть причиной депривации энергии в связи с ингибированием определенных ферментов, участвующих в окислении пирувата в цикле Кребса или в митохондриальной дыхательной цепи. Восприимчивость базальных ганглиев к депривации энергии может объяснять их частичное поражение при таких заболеваниях, в особенности при метилмалоновой и пропионовой ацидуриях. При БКС высокий уровень лейцина может привести к дефекту синтеза катехоламина, вторичного по отношению к дефекту захвата головным мозгом нейтральных аминокислот и триптофана. Таким же образом взаимодействие метилмалоновой кислоты с сукцинатом может приводить к снижению синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Необратимые изменения могут быть результатом взаимодействия с синтезом миелина вследствие дефекта транспорта всех нейтральных аминокислот (Schwab et al., 2006). Кроме того, накопленные пропионил-кофермент А и метилмалонил-кофермент А являются предшественниками синтеза жирных кислот с нечетным количеством углеродных остатков и длинноцепочечными жирными кислотами с метиловым радикалом. Их объединение в липидные слои может быть причиной аномального синтеза липидной мембраны в центральной нервной системе.

Метаболизм аминокислот с разветвленными цепями, свидетельствующий о происхождении некоторых известных наследственных метаболических нарушений.
1 — декарбоксилаза АКРЦ (болезнь кленового сиропа).
2 — изовалерил-кофермент А дегидрогеназа (изовалериановая ацидурия).
3 - 3-метилкротонил-кофермент А карбоксилаза β-метилкротонилглицинурия).
4 - 3-метилглутаконил-кофермент А гидратаза β-метилглутаконовая ацидурия I типа).
5 — пропионил-кофермент А карбоксилаза (пропионовая ацидурия).
6 — метилмалонил-кофермент А мутаза (метилмалоновая ацидурия).

в) Клинические проявления:

1. Тяжелые формы заболевания у новорожденных. Типичная клиническая картина представлена неуклонной деградацией без явных причин у новорожденных младенцев после бессимптомного периода, продолжающегося несколько дней. Первыми признаками является плохое сосание и трудности при кормлении с последующим развитием необъяснимой и прогрессирующей комы. В коматозном состоянии у большинства пациентов отмечается аксиальная гипотония с периферической дистонией, хореоатетозы, эпизоды опистотонуса и «боксирующих» и «велосипедных» движений конечностей. Судороги могут развиваться на более поздних стадиях заболевания. У больных детей может развиваться отек мозга с выбуханием родничка, что вызывает подозрения в наличии инфекции центральной нервной системы. На ЭЭГ часто отмечается паттерн вспышкаподавление. Биохимические аномалии включают метаболический ацидоз и кетонурию в сочетании с гипераммониемией и гиперлактацидемией. Общий краткосрочный прогноз улучшается. В дальнейшем, несмотря на лечение, часто возникают интеркуррентные эпизоды с клиническими проявлениями, сходными с проявлениями поздних интермиттирующих форм.

2. Интермиттирующие формы заболевания с поздним началом. Приблизительно у трети пациентов нарушения обмена АКДЦ отмечаются в детском и даже в подростковом или взрослом возрасте. Повторяющиеся приступы развиваются часто, хотя в промежутках пациент может казаться практически здоровым. Начало заболевания в большинстве случаев провоцируется состояниями, усиливающими белковый катаболизм (инфекцией, травмой и т.д.), или усиленным потреблением белка, но могут развиваться без явной причины. Рецидивирующие эпизоды комы или летаргии с атаксией являются основными проявлениями. Чаще всего кома не сопровождается другими аномальными неврологическими признаками. Кетоацидоз и различные аномалии уровня глюкозы в крови свидетельствуют о метаболическом характере заболевания. Тем не менее, у небольшого количества пациентов заболевание может проявляться гемиплегией и гемианопсией или признаками и симптомами отека мозга, имитирующими цереброваскулярные события или опухоли центральной нервной системы.

Часто отмечаются аномалии ЭЭГ: медленные дельтаволны, утрата нормального альфа-ритма, легкие неспецифические нарушения ритма или крупные аберрантные паттерны. Очаговая активность (при наличии) обычно локализуется в височной области.

У возрастающего количества пациентов с органическими ацидуриями и, в особенности, метилмалоновой и пропионовой ацидуриями отмечается острый прогрессирующий экстрапирамидный синдром вследствие двустороннего некроза базальных ганглиев. Чаще всего данные повреждения встречаются в бледном шаре, но могут поражать другие базальные ганглии (Chemelli et al., 2000).

3. Хронические прогрессирующие формы. Гипотония, мышечная слабость, неспецифическая задержка развития и припадки в редких случаях являются единственными проявлениями изовалериановой, метилмалоновой или пропионовой ацидурии. Чаще всего данные изменения сочетаются с симптомами со стороны пищеварения и питания и плохой прибавкой веса. С другой стороны, данные хронические неврологические формы могут быть проявлением 3-метилкротонглицинурии, которая характеризуется неподдающимися лечению припадками, гипотонией, микроцефалией и задержкой развития (при рано начинающихся формах) или метаболической лейкодистрофией с эпизодами, подобными болезни Рея (у детей старшего возраста). Кроме того, многие бессимптомные случаи были выявлены с помощью скрининга методом тандемной масс-спектрометрии среди новорожденных. 3-метилглутаконовая ацидурия I типа может проявляться легкими неврологическими нарушениями (Nguyen et al., 2002). Малоновая ацидурия может проявляться изолированной задержкой развития или задержкой развития в сочетании с припадками, мышечной слабостью и кардиомиопатией (Salomons et al., 2007). Описаны редкие случаи 2-метилбутирилглицинурии и изобутирилглицинурии, проявлявшиеся мышечной слабостью и некоторой задержкой умственного развития.

Метилмалоновая ацидурия.
На МРТ в Т2-режиме видны симметричные участки усиления сигнала в области бледного шара у восьмимесячного ребенка.
Также отмечаются признаки отсроченной миелинизации.

г) Биохимическая диагностика. Диагностика основана на выявлении аномальных промежуточных субстратов и сопутствующих веществ, образующихся в результате метаболического блока. У пациентов с БКС хроматография аминокислот характеризуется высоким уровнем лейцина, валина и изолейцина в плазме и моче, а также наличием аллоизолейцина. С другой стороны, все остальные блоки ферментов приводят к накоплению в плазме и экскреции с мочой органических кислот и диагностируются с помощью газожидкостной хроматографии и масс-спектрометрии, в то время как аминокислотная хроматография не позволяет поставить диагноз. Тандемная масс-спектрометрия позволяет диагностировать данные нарушения за счет выявления аномальных параметров ацилкарнитина, формирующихся в результате накопления специфических ацилкарнитинов. Для окончательной диагностики требуется оценка специфической ферментной активности в фибробластах или лейкоцитах и/или идентификация патогенной мутации в пораженных генах.

д) Лечение. Целью лечения является снижение количества токсических метаболитов (Ogier de Baulny et al., 2005). В периоде новорожденности в случае наиболее остро протекающего заболевания детям требуется активное питание, часто в сочетании с экзогенной детоксикацией. Долгосрочная диетотерапия предполагает ограничение потребления белка при сбалансированной по остальным компонентам диете. В связи с тем, что некоторые витамины являются кофакторами специфических ферментных превращений, очень большие дозы данных витаминов должны систематически тестироваться в каждом случае. Данное терапевтическое тестирование позволяет выявить пациентов, реагирующих на применение витаминов, у которых заболевание выражено в меньшей степени и необходима менее строгая диета. При лечении органических ацидурий систематически применяется поддерживающая терапия L-карнитином. При изовалериановой ацидурии и 3-метилкротонилглицинурии применение L-глицина и L-карнитина увеличивает экскрецию метаболитов с мочой и является эффективным средством детоксикации.

Несмотря на раннюю диагностику и лечение, в любом возрасте у таких детей сохраняется риск развития угрожающего жизни метаболического дисбаланса и неврологических последствий. Кроме того, у многих пациентов с метилмалоновой и пропионовой ацидурией отмечается прогрессирующая неврологическая дисфункция с нарушением интеллекта, атаксией, мышечной слабостью и недостаточностью питания. Другие осложнения затрагивают почки, поджелудочную железу и сердце. Учитывая данные долгосрочные осложнения, проводится трансплантация печени и почек. Трансплантация не способна предотвратить острую неврологическую деградацию и некроз базальных ганглиев (Leonard et al., 2001; Chakrapani et al., 2002).

Нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью

Существуют многочисленные расстройства обмена аминокислот с разветвленной цепью (см. таблицу Нарушение обмена аминокислот* с разветвленной цепью ), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот Обзор нарушений метаболизма аминокислот и органических кислот (Overview of Amino Acid and Organic Acid Metabolism Disorders) Почки активно реабсорбируют значительные количества аминокислот. Дефекты переноса аминокислот в почечной канальце включают цистинурию и болезнь Хартнупа, которые обсуждаются в другом месте. Прочитайте дополнительные сведения . См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism) Подходы к лечению пациентов с подозрением на наличие наследственного заболевания обмена веществ Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения .

Болезнь"'кленового сиропа"

Это группа аутосомно-рецессивных Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения расстройств, вызванных дефицитом одной или более субъединиц дегидрогеназы, активной во 2-й стадии катаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Хотя патология является довольно редкой, заболеваемость ею значительна (возможно, 1/200 новорожденных) среди меннонитов.

Клинические проявления включают аромат жидкостей тела, который напоминает кленовый сироп (особенно сильный аромат у ушной серы) и генерализованную болезнь в первые дни жизни, которая начинается рвотой и вялостью, а прогрессирует до судорог, комы и смерти при отсутствии лечения. У больных с более легкими формами заболевания симптомы могут проявляться только во время стресса (например, инфекции, после операций).

При остром течении болезни кленового сиропа может потребоваться лечение с перитонеальным диализом или гемодиализом наряду с внутривенной гидратацией и питанием (в т. ч. ограничение потребления белка и высокие дозы декстрозы). Пациентам следует тщательно контролировать отек мозга и острого панкреатита.

Изовалериановая ацидемия

Третья стадия метаболизма лейцина – превращение изовалерил КоА в 3-метилкротонил КоА, стадия дегидрогенации. Дефицит этой дегидрогеназы приводит к изовалериановому ацидозу, также известному как синдром «потных ног», потому что накопленная изовалериановая кислота испускает аромат, подобный запаху пота.

Острая форма проявляется в течение первых нескольких дней жизни плохим питанием, рвотой, респираторным дистресс-синдромом, так, как у младенцев развивается глубокий метаболический ацидоз из-за дефицит анионов Ацидоз с большой анионной щелью Метаболический ацидоз представляет собой первичное снижение уровня бикарбоната (HCO3 − ), обычно сопровождающееся компенсаторным понижением парциального давления углекислого газа (Pco2). Прочитайте дополнительные сведения , гипогликемия и гипераммониемия. Часто происходит угнетение костного мозга. Хроническая перемежающаяся форма может не проявляться в течение нескольких месяцев или лет.

Неотложная терапия при изовалериановой ацидемии состоит во внутривенных гидратации и питании (в т. ч. высокими дозами декстрозы) и мерах по увеличению почечной экскреции изовалериановой кислоты путем конъюгации с глицином. Если эти меры окажутся недостаточными, может потребоваться обменное переливание крови и перитонеальный диализ. Длительное лечение состоит в ограничении потребления лейцина и продолжающемся добавлении глицина и карнитина. Прогноз при лечении отличный.

Пропионовая ацидемия

Дефицит пропионил-КоА-карбоксилазы – фермента, ответственного за метаболизм пропионовой кислоты в метилмалонат, вызывает накопление пропионовой кислоты.

Диагноз пропионовой ацидемии предполагается по повышенным уровням метаболитов пропионовой кислоты, в том числе и тиглита метилцитрата и их глициновых конъюгатов в крови и моче, а также подтверждается измерением активности пропионил-СоА-карбоксилазы в лейкоцитах или культивируемых фибробластах и/или генетических тестах. (Также см. Исследования при подозрении наследственных нарушений обмена веществ Начальное тестирование Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения ).

Метилмалоновая ацидемия

Это расстройство вызвано дефицитом метилмалонил-СоА-мутазы, которая преобразует метилмалонил-СоА (производное пропионил-СоА-карбоксилирования) в сукцинил-СоА. Аденозилкобаламин, метаболит витамина B12, является кофактором; его дефицит может привести к метилмалоновой ацидемии (а также гомоцистинурии Классическая гомоцистинурия Ряд дефектов в метаболизме метионина приводит к накоплению гомоцистеина (и димера гомоцистеина) с неблагоприятными эффектами, включая тенденцию к тромбообразованию, смещению хрусталика, а также. Прочитайте дополнительные сведения и мегалобластной анемии Мегалобластные макроцитарные анемии Мегалобластные анемии чаще всего являются следствием дефицита витамина B12 и фолата. Неэффективный гемопоэз оказывает влияние на все клеточные ростки, но в особенности на эритроидный. Диагностика. Прочитайте дополнительные сведения

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: полная информация о генах и их молекулярной и хромосомной локализации

Обзор нарушений метаболизма аминокислот и органических кислот (Overview of Amino Acid and Organic Acid Metabolism Disorders)

Нарушения обмена аминокислот у детей: клиника, диагностика

Фенилкетонурия у детей. Распространённость фенилкетонурии в нашей стране составляет 1 на 10 000-15 000 живых новорождённых. Это связано или с дефицитом фермента фенилаланин-гидроксилазы (классическая фенилкетонурия), или с нарушением синтеза или распада его кофактора — биоптерина. Если не проводится лечение, то обычно наблюдается задержка в развитии начиная с 6-12-месячного возраста.

От детей может исходить заплесневелый запах метаболита фенилуксусной кислоты. Многие поражённые дети светловолосые и голубоглазые, у них развиваются экзема и судороги. К счастью, большинство детей с этим заболеванием выявляются по национальной программе биохимического скрининга (теста Гатри).

Лечение классической фенилкетонурии заключается в ограничении фенилаланина в диете до тех пор, пока этого достаточно для оптимального физического и неврологического развития. Регулярно производят мониторинг уровня фенилаланина в плазме. В настоящее время рекомендуется придерживаться этой диеты на протяжении всей жизни. Это особенно важно во время беременности, когда высокий уровень фенилаланина у матери может привести к повреждению плода.

Дефекты кофакторов, при которых прогноз намного хуже, чем при классической фенилкетонурии, лечатся уменьшением содержания фенилаланина в диете и введением предшественников нейромедиаторов.

Гомоцистеинурия у детей

Гомоцистеинурия у детей связана с дефицитом цистатионин-синтетазы. Проявляется задержкой развития и иногда подвывихом хрусталика глаза (эктопия хрусталика). Наблюдаются прогрессирующее затруднение в обучении, психические нарушения и эпилептические припадки. Скелетные проявления напоминают синдром Марфана. Цвет кожи обычно светлый, волосы ломкие. В любом возрасте могут происходить эпизоды тромбоэмболии. Практически половина больных детей хорошо реагирует на введение больших доз коэнзима пиридоксина.

Детям, не отвечающим на терапию, назначается диета с низким содержанием метионина, обогащенная цистеином и с добавлением реметилинизирующего агента бетаина.

Тирозинемия у детей

Тирозинемия (1-го типа) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате дефицита фумарилацетоацетазы. Накопление токсических метаболитов вызывает повреждение печени (приводящее к печёночной недостаточности) и почечных канальцев (приводящее к синдрому Фанкони).

Если это заболевание не лечить, летальный исход неизбежен, однако в настоящее время доступна эффективная терапия препаратом, называемым «NTBC» (нитисинон, орфадин), который ингибирует ферменты, необходимые для катаболизма тирозина, наряду с диетой с пониженным содержанием тирозина и фенилаланина.

Нарушения обмена аминокислот проявляющиеся остро в неонатальном периоде:
• Нарушения катаболизма различных незаменимых аминокислот (аминокислот с разветвлёнными цепями, лейцина, изолейцина и валина, аминокислоты с нечётными цепями, например, треонина), которые приводят к формированию болезни кленового сиропа и другим нарушениям органических кислот.
• Дефекты цикла мочевины.
• Нарушения метаболизма углеводов — классическая галактоземия.

Тирозинемия типа I является следствием дефицита фумарилацетоацетат-гидролазы (FAH). Сукцинилацетон ингибирует синтез порфобилиногена. Нитизинон ингибирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу.

При этих заболеваниях поражённый ребёнок при рождении выглядит нормально, но через несколько дней развиваются неспецифические признаки и симптомы, схожие с симптомами других, более распространённых заболеваний, таких как генерализованная инфекция. Наиболее распространённые признаки заболевания.
• Рвота, ацидоз и нарушение кровообращения с последующим нарушением сознания и судорогами — заставляют предполагать одну из органических ацидемий.
• Неврологические признаки летаргии, отказ от приёма пищи, гипотония, сонливость, потеря сознания и апноэ — предполагают первичные дефекты цикла мочевины. При внутривенной инфузии жидкостей наступает улучшение, однако рецидив при возобновлении молочного питания является характерным признаком классической галактоземии.

Диагноз устанавливается на основании «метаболического скрининга» в дополнение к стандартным исследованиям младенцев в тяжёлом состоянии. «Метаболический скрининг» варьирует в разных лабораториях, и его необходимо обсудить с сотрудниками лаборатории до сбора образцов. Также должно быть показано неотложное проведение исследования. Вероятнее всего, потребуются образцы крови и мочи. Простой тест у больничной койки на кетоны может быть полезным, поскольку при тяжёлом кетоацидозе и ацидозе у младенца с энцефалопатией есть веские основания предполагать нарушения метаболизма органических кислот.

У пациентов с ацидозом необходимо вычислить анионную разницу (сумма плазменных концентраций натрия и калия минус сумма концентраций хлоридов и бикарбонатов), что может быть полезным. Значения выше 25 ммоль/л (в норме — 12-16 ммоль/л) обычно развиваются вторично по отношению к органической ацидемий. Хорошей практикой является сбор мочи, выделяемой у младенца для возможного анализа в будущем (или до тех пор, пока диагноз не установлен), равно как и сбор образцов крови до проведения трансфузии любых компонентов крови, если последние противоречат интерпретации лабораторных тестов.

Как краткосрочное, так и долговременное ведение пациентов зависит от основного диагноза. В неотложной экстренной ситуации ликвидация токсических метаболитов и ограничение катаболизма имеют наивысшее значение. Часто требуются перевод в отделение интенсивной терапии новорождённых, механическая вентиляция и гемодиализ. Долговременное ведение пациентов включает профессиональную коррекцию диеты, а также использование специальных лекарственных препаратов в зависимости от основного диагноза.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

- Рекомендуем посетить наш раздел с интересными материалами на аналогичные тематики "Профилактика заболеваний"

Нервная система при пероксисомных болезнях

а) Группа I: заболевания с дефектом множества пероксисомных ферментов. Данная группа относится к ошибкам биогенеза пероксисом. Синдром Цельвегера, адренолейкодистрофия новорожденных и младенческая болезнь Рефсума относятся к данной группе. Заболевания характеризуются рядом клинических, биохимических и генетических аномалий, объединенных как характеристики Цельвегера. Четвертым заболеванием данной группы является точечная хондродисплазия тазобедренного сустава. Заболевание обладает характерным клиническим фенотипом и генетической причиной.

1. Цереброгепаторенаньный синдром Цельвегера (ЦЗ). Цереброгепаторенаньный синдром Цельвегера (ЦЗ), наиболее тяжелое заболевание I группы, проявляется у новорожденных детей типичным дисморфизмом лица, затрагивающим лоб, широко открытыми родничками и швами, тонкими выступами орбит, низкой и широкой переносицей, эпикантом, деформацией ушной раковины, микрогнатией и крыловидными складками шеи. Неврологические проявления представлены преимущественно тяжелой гипотонией, снижением или отсутствием сухожильных рефлексов и плохим сосанием и глотанием. Генерализованные припадки часто возникают в течение первых дней жизни.

Отсутствие психомоторного развития, плохое прибавление в весе и дегенерация сетчатки с угасанием электроретинографии являются постоянными проявлениями. Может выявляться атрофия зрительного нерва, катаракта или глаукома. Всегда отмечается гепатомегалия и дисфункция печени, часто встречается поликистоз почек. Точечная кальфицикация эпифизов может приводить к скелетным деформациям и контрактурам суставов. Часто отмечается биологическая недостаточность надпочечников. На ЭЭГ всегда имеются аномалии в виде многоочаговой пароксизмальной активности, а вызванные потенциалы существенно нарушены. Скорость проводимости нерва и показатели электронейромиографии в пределах нормы.

При нейровизуализации выявляются выраженные аномалии извилин, особенно распространенная пахигирия, низкая плотность белого вещества и в некоторых случаях гипоплазия червя мозжечка. Смерть обычно наступает в течение первого года жизни. При патологоанатомическом исследовании головного мозга выявляется выраженное характерное нарушение миграции нейронов. Возможна сочетанная суданофильная лейкодистрофия различной степени выраженности. Как правило, отмечается вариабельное поражение органов, включая цирроз/фиброз печени, кисты почек и исчерченность клеток надпочечников, сходная с изменениями при адренолейкодистрофиии, сцепленной с Х-хромосомой. Отсутствие выявляемых пероксисом или наличие «призраков» пероксисомных мембран в печени и других тканях в сочетании с генерализованным биохимическим поражением пероксисом является характерным для данного заболевания.

Синдром Цельвегера.
Слева: Отмечается высокий лоб, эпикант, косой разрез глаз.
Сверху: Заметная гипотония, гепатомегалия и затруднения глотания (назогастральный зонд).

2. Адренолейкодистрофия новорожденных (АЛДН) представляет собой заболевание менее тяжелой формы. Черепно-лицевой дисморфизм отсутствует или выражен слабо, у пациентов может отмечаться некоторый прогресс развития до начала деградации и последующей смерти, которая наступает в течение первого десятилетия жизни. Основные клинические проявления включают задержку развития или деградацию, гипотонию, припадки, нейросенсорную тугоухость и плохое зрение, обычно вследствие дегенерации сетчатки, иногда в сочетании с катарактой или атрофией зрительного нерва. Часто отмечается плохое прибавление в весе, как и субклиническая недостаточность коры надпочечников и дисфункция печени. На КТ и МРТ головного мозга можно выявить усиления контрастирования вокруг областей пониженной плотности белого вещества, данный феномен описан при сцепленной с Х-хромосомой адренолейкодистрофией.

Основными нейропатологическими изменениями являются демиелинизация (полушарий мозга, мозжечка и ствола мозга), нарушения миграции нейронов, менее стойкое и менее заметное, чем при синдроме Цельвегера (полимикрогирия и гетеротопии нейронов), периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты и положительная ШИК-реакция макрофагов. При оценке ультраструктуры в данных макрофагах выявляется двухслойные включения, сходные с выявляемыми в других тканях, в частности, в коре надпочечников. У пациентов с АЛДН также отмечаются биохимические признаки множественной дисфункции пероксисом, напоминающие изменения при синдроме Цельвегера.

3. Младенческая болезнь Рефсума (МБР). Изначально заболевание описывалось как болезнь накопления фитановой кислоты, а в дальнейшем было установлено, что младенческая болезнь Рефсума (МБР) является наименее выраженной пероксисомной болезнью с отсутствием идентифицируемых пероксисом в печени. Клиническое течение характеризуется нормальным периодом новорожденности с последующими несколькими месяцами неспецифических проявлений с нарушениями пищеварения, напоминающими синдром мальабсорбции, гепатомегалией с нарушением функции печени, низким уровнем холестерина и аполипопротеинов в плазме и небольшим дисморфизмом лица. Задержка развития с гипотонией и атаксической походкой, хороидоретинопатия и нейросенсорная тугоухость становятся заметными к 1-3 годам. Пациенты могут дожить до второго десятилетия и страдают тяжелыми когнитивные расстройствами. Возможны легкие формы заболевания с нормальным интеллектуальным развитием (Poll-The et al., 2004a).

При нейровизуализации отмечается умеренная атрофия без признаков мальформации коры или участков эхонегативной зоны. При патологоанатомическом исследовании в одном случае были выявлены микронодулярный цирроз печени, гипоплазия надпочечников, отсутствие макроскопических мальформаций головного мозга, но при этом имелась выраженная гипоплазия гранулярного слоя мозжечка с эктопией клеток Пуркинье в молекулярном слое (Moser, 1989). Печеночные пероксисомы морфологически отсутствуют, и у пациентов отмечается множественная дисфункция пероксисом.

Синдром Цельвегера, адренолейкодистрофия новорожденных и младенческая болезнь Рефсума представляют фенотипические варианты мутаций гена РЕХ. Есть описания и многих других вариантов, но они плохо поддаются классификации. Тем не менее, вариабельная задержка развития, болезни печени, ретинопатия, нейросенсорная тугоухость и дебют заболевания в раннем детском возрасте являются основными признаками. Клиническое течение так же вариабельно, и вне зависимости от формы в большом проценте случаев отмечается длительная выживаемость с разной степенью инвалидизации (Poll-The et al., 2004а).

4. Точечная хондродисплазия тазобедренного сустава. Точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 1 типа характеризуется микросомией в основном за счет бедренных костей, дисморфизмом лица, катарактой, задержкой умственного развития и спастичностью. Точечная эпифизарная и экстра-эпифизарная кальцификация отмечается в младенческом возрасте и может исчезать после двух лет с формированием скелетных деформаций. У некоторых пациентов отмечается гепатомегалия и ихтиоз. Заболевание характеризуется заметной клинической гетерогенностью и наличием вариантных форм с отсутствием укорочения бедра и слабо выраженной задержкой развития при типичных биохимических аномалиях. При тяжелой форме заболевания на МРТ мозга видна отсрочка демиелинизации и аномалии сигнала в супратенториальном белом веществе, прогрессирующая атрофия мозга и мозжечка. При легкой форме заболевания МРТ в пределах нормы (Bams-Mengerink et al., 2006). Данное обстоятельство является следствием мутаций гена РЕХ7, блокирующего импорт белка PTS2. Дефицит плазмалогенов в эритроцитах является наиболее достоверным маркером, обычно он сочетается с повышением уровня фитановой кислоты в плазме.

Данные нарушения биогенеза пероксисом сочетаются с генерализованной или множественной утратой функций пероксисом. Повышение уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме, в частности С26:0 (гексазановой кислоты), является наиболее достоверным диагностическим тестом при синдроме Цельвегера, адренолейкодистрофии новорожденных и младенческой болезни Рефсума. Данные результаты подтвердились в ходе исследований на культурах фибробластов с тяжелым нарушением окисления сверхдлинноцепочечных жирных кислот. Повышение уровня промежуточных желчных кислот (тригидрохолестановой и дигид-рохолестановой кислот) вызвано дефектом бета-окисления желчных кислот. Повышение уровня фитановой и пристановой кислот связано с нарушением альфа- и бета-окисления. Тем не менее, накопление фитановой кислоты в плазме менее отчетливо, чем при болезни Рефсума взрослых. Высокое содержание пипеколата в плазме и спинномозговой жидкости отмечается практически у всех пациентов.

Снижение содержания плазмалогена в эритроцитах и культуре фибробластов, дефект действия дигидроксиацетон-фосфат-ацилтрансферазы в фибробластах, лейкоцитах или тромбоцитах являются основными проявлениями данного заболевания. С другой стороны, биохимические аномалии при точечной хондродисплазии тазобедренного сустава включают низкое содержание плазмалогенов в эритроцитах в связи с нарушением биосинтеза, аккумуляцию фитановой кислоты и нормальный уровень сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме.

б) Группа II: Заболевания с дефектом одного пероксисомного фермента:

1. Сцепленная с Х-хромосомой адренолейкодистрофия. Х-АЛД (Moser HW et al., 1995) является относительно частым заболеванием, проявления которого сочетают поражение центральной нервной системы и надпочечников. Нарушение работы надпочечников клинически проявляется только в редких случаях. Более чем у половины пациентов заболевание проявляется в детском возрасте, приблизительно у 25% симптомы манифестируют поздно в виде адреномиелонейропатии, а у 10% пациентов выявляется изолированная болезнь Адиссона. По результатам некоторых исследований адреномиелопатия являлась наиболее частым фенотипом (van Geel et al., 1997). Одним из заметных проявлений Х-АЛД является интенсивность воспалительных реакций центральной нервной системы. Причина не ясна, вероятно, имеется связь с наличием аномальных липидов. Данная реакция может играть важную роль в патогенезе заболевания и отсутствует у пациентов с адреномиелонейропатией. Данное заболевание описано в главе 9 вместе с другими лейкодистрофиями.

2. Другие изолированные дефекты пероксисомного бета-окисления. Несколько случаев, напоминающих адренолейкодистрофию новорожденных или синдром Цельвегера, были описаны при изолированном дефиците одного из специфических ферментов системы пероксисомного бета-окисления. Дефицит ацил-кофермент-А-оксидазы I был описан у небольшого количества пациентов с признаками, напоминающими адренолейкодистрофию новорожденных. Дефект В-бифункционального белка является причиной тяжелой энцефалопатии новорожденных, дисморфии и аномальной миграции нейронов, напоминающей синдром Цельвегера. Большая часть пациентов умерла в течение первых двух лет жизни, в небольшом количестве случаев отмечалась большая продолжительность жизни в сочетании с тяжелыми когнитивными нарушениями, нарушениями зрения и слуха и периферической нейропатией (Ferdinandusse et al., 2006). Независимо от локализации дефекта отмечалось повышение уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот в плазме, в то время как другие функции пероксисом оставались нормальными.

При последних двух заболеваниях одновременно с увеличением количества сверхдлинноцепочечных жирных кислот отмечалось накопление тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот. При заболеваниях данной группы достаточно ограниченный биохимический дефект приводит к полиорганному поражению, аналогичному изменениям при нарушениях биогенеза пероксисом, что предполагает возможность глубоких нарушений развития вследствие дефекта системы пероксисомного бета-окисления. Кроме того, дефицит 2-метилацил-кофермент-А-рацемозы был обнаружен у двух взрослых пациентов с начавшейся во взрослом возрасте невропатией, с проявлениями как при Х-АЛД и болезни Рефсума взрослых. Биохимические изменения включают накопление 2-метил разветвленных цепей жирных кислот, тригидрохолестановой и дигидрохолестановой кислот.

3. Изолированные дефекты пероксисомных ферментов, не затрагивающие бета-окисление. Классическая болезнь Рефсума характеризуется накоплением фитановой кислоты в тканях и жидкостях организма вследствие нарушения окисления фитанов. Другие функции пероксисом не изменяются. Для окончательного диагноза необходимо определение функции ферментов и оценка мутаций, так как у ряда пациентов с нормальной активностью фитаноилоксидазы отмечаются мутации гена РЕХ7 (Wills et al., 2001; van den Brink et al., 2003).

Два типа точечной хондродисплазии тазобедренного сустава связаны с изолированным дефицитом дигидроксиацетон-фосфат-ацилтрансферазы (точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 2 типа) или алкил-дигидроацетон-фосфат-синтазы (точечная хондродисплазия тазобедренного сустава 3 типа). При тяжелых формах заболевания у пациентов формируется клинический фенотип, сходный с «классическим» синдромом точечной хондродисплазии тазобедренного сустава. Это подтверждает потенциальную патофизиологическую роль плазмалогенов в формировании аномалий центральной нервной системы. Также описаны некоторые более легкие формы заболевания с частичным проявлением клинических признаков, в частности, в виде легкой дисморфии и легкого нарушения неврологических функций (Bams-Mengerink et al., 2006).

в) Лечение пероксисомных болезней. При классической болезни Рефсума ограничение потребления продуктов, содержащих фитановую кислоту, в сочетании с плазмаферезом или без него может предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания (Wills et al., 2001). Возможности лечения пациентов с нарушениями биогенеза пероксисом ограничены, так как тяжелые аномалии формируются внутриутробно, а специфическая терапия в настоящее время отсутствует. Дополнительное введение докозагексаеновой кислоты может улучшать состояние пациентов с легкими или атипичными формами дефектов биогенеза пероксисом или изолированными дефектами бета-окисления (Martinez, 1996; Martinez и Vazquez, 1998).

При Х-АЛД диетическое лечение смесью глицериновых эфиров олеиновой и эруковой кислот (масло Лоренцо) эффективно для нормализации уровня сверхдлинноцепочечных жирных кислот (Korenke et al., 1995). Тем не менее, клиническая эффективность диет не определена, они не предотвращают ухудшение состояния, хотя имеются некоторые противоположные предположения. Возможность предотвращения деградации у мальчиков, которым лечение проводилось на бессимптомной стадии, объясняет отдельные положительные результаты (Aubourg et al., 1993). Трансплантация костного мозга в отдельных случаях приводила к ярко выраженным результатам (Aubourg et al., 1990), а улучшение отмечалось у 7 из 52 мальчиков, которым проводилось лечение. В отсутствие подходящего донора смертность была высокой.

Такое лечение может быть показано в отсутствие клинических симптомов при выявлении на МРТ ранних аномалий внутренней капсулы или мозолистого тела (Aubourg et al., 1992; Moser H. W. et al., 1995). В настоящее время предпринимаются попытки другого подхода в лечении с использованием противовоспалительных препаратов (бета-интерферона и талидомида) для подавления интенсивности воспалительной реакции как возможной причины некоторых клинических проявлений данного заболевания.

Читайте также: