Обратимые ингибиторы ЦОГ: НПВС. Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 05.11.2024

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые. На разломе видно ядро белого или почти белого цвета. На поверхности таблеток допускается шероховатость пленочного покрытия.

Состав

Каждая таблетка содержит: активное вещество: клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) – 75 мг; вспомогательные вещества: макрогол 6000 (Е1521), целлюлоза микрокристаллическая 112 (Е460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е463), касторовое масло гидрогенизированное, маннит (маннитол) (Е421), оболочка: Опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза 2910 (Е464), лактоза моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)].

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP450 для образования активного метаболита. Активный метаболит селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y₁₂ и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимости связывания рецепторов тромбоциты теряют свою функцию на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 суток), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны, или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, подавление тромбоцитов бывает достаточным не у всех пациентов.
Фармакодинамические эффекты
Регулярный последующий прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, с первого дня. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция. После однократного и повторного перорального приема доз 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации основного соединения в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одной пероральной дозы 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, всасывание составляет, по крайней мере, 50%.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщенной in vitro в широких пределах концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел Метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, циркулирующих в кровотоке), другой (15%) опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro быстро и необратимо, вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
С_max активного метаболита в два раза выше после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, чем после четырех дней приема поддерживающей дозы 75 мг. С_max наблюдается в период 30-60 минут после приема препарата.
Элиминация. Около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. После одной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. На аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям с отсутствующей или сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и*8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболитической активностью CYP2C19 составляет примерно 2% у европеоидной расы, 4% у негроидной расы и 14% у монголоидной расы.
Объема проведенных исследований не достаточно для того, чтобы обнаружить различия в исходах для пациентов с недостаточным метаболизмом клопидогрела.
Особые популяции
Нарушение функции почек. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме 75 мг клопидогрела в сутки оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с больными, у которых клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин и здоровыми лицами. При этом ингибирующий эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, время кровотечения было удлинено в той же мере, как и у здоровых лиц, получивших 75 мг клопидогрела в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью при приеме в течение 10 дней суточной дозы 75 мл клопидогрела АДФ-индуцированное подавление агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых лиц. Среднее значение увеличения времени кровотечения было также подобно в двух группах.
Раса. Преобладание аллелей CYP2C19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм с участием CYP2C19, различается в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются лишь ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое значение генотипа данной CYP на клинические исходы.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий у:
1. пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий;
2. пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подлежащие чрескожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.
Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии.
У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Способ применения и дозы

Клопидогрел предназначен для приема внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.
Дозы
Взрослые и пожилые люди
Обычная суточная доза – 75 мг внутрь один раз в сутки.
Острый коронарный синдром:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг, поскольку более высокие дозы АСК сопряжены с повышенным риском кровотечения. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с. ацетилсалициловой кислотой в сочетании с другими тромболитиками или без. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК по истечении четырех недель в данном случае не изучалась.
Мерцательная аритмия: 75 мг клопидогрела один раз в сутки. Назначить АСК (75-100 мг/сут) и продолжить прием в сочетании с клопидогрелом.
В случае пропуска приема дозы:
- менее чем 12 часов после обычного времени приема: необходимо принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время;
- более 12 часов после обычного времени приема: следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения клопидогрела в педиатрической популяции не установлены.
Пациенты с нарушениями функции почек
Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек невелик.
Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, невелик.

Побочное действие

Побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Противопоказания

- повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства;
- тяжелое нарушение функции печени;
- острое патологическое кровотечение, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Лечение: антидот клопидогрела не был обнаружен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Меры предосторожности

Кровотечения и гематологические побочные эффекты
В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на развитие кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность при совместном приеме клопидогрела с варфарином.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными средствами, связанными с риском кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходим тщательный контроль проявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Необходимо сообщить лечащему врачу и стоматологу о приеме препарата, если пациенту предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Клопидогрел должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). При приеме клопидогрела следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (например, ацетилсалициловая кислота и НПВП).
Следует знать, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне приема клопидогрела (одного или в комбинации с АСК), требует больше времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТЛ)
Были отмечены очень редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании либо с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек, либо с лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случае подтвержденного увеличения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени с или без кровотечения, следует рассмотреть вероятность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приббретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, терапию клопидогрелом следует прекратить.
Ишемический инсульт
Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)
У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрел в рекомендованных дозах дает меньшее количество активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, проходящие терапию клопидогрелом в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19.
Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.
CYP2C8 субстраты
Требуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно с клопидогрелом лекарственные средства – субстраты изофермента CYP2C8.
Аллергическая перекрестная реактивность
Следует проверять наличие у пациента в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку известны случаи развития аллергической перекрестной реактивности с тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны тщательно наблюдаться во время лечения на признаки гиперчувствительнрсти к клопидогрелу. Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций различной степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или к гематологическим перекрестным реакциям, таким как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых были аллергические реакции в анамнезе и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин.
Нарушения функции почек
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушенной функцией почек ограничен. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью.
Нарушения функции печени
Клопидогрел следует применять с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность. Ввиду отсутствия адекватных клинических данных по безопасности, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности.
Исследования по влиянию клопидогрела на беременность, проведенные на животных, не показали отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, родовой акт и постнатальное развитие.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных доказали, что препарат проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует прекратить во время лечения клопидогрелом.
Так как большинство лекарственных средств выделяются с грудным молоком, а также по причине возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать, учитывая необходимость терапии клопидогрелом кормящей матери.
Репродуктивная функция. В исследованиях на животных не было выявлено влияния клопидогрела на репродуктивную функцию.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Обратимые ингибиторы ЦОГ: НПВС. Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел

НПВС широко используют при различных воспалительных заболеваниях, т.к. препараты ингибируют ЦОГ тромбоцитов и подавляют тромбоксан А2-зависимую агрегацию тромбоцитов. В отличие от аспирина, некоторые НПВС конкурентно и обратимо ингибируют ЦОГ тромбоцитов. В типичной противовоспалительной дозе НПВС на 70-85% ингибируют ЦОГ, но этого недостаточно, чтобы развился значительный антитромбоцитарный эффект.

Некоторые НПВС, включая индобуфен, сульфинпиразон и трифлузал, тестировались в клинических условиях для оценки возможности их применения при различных тромботических состояниях. Например, индобуфен, неселективный ингибитор ЦОГ-1, оказывает терапевтический эффект, подобный эффекту аспирина. При приеме в дозе 200 мг 2 раза в день индобуфен ингибирует сывороточный тромбоксан А2 более чем на 95%. Клинические испытания показывают, что индобуфен эффективен так же, как и аспирин, при предотвращении коронарной окклюзии. Однако ни один из этих ингибиторов ЦОГ, кроме аспирина, в США не используют, т.к. они не имеют весомого преимущества по сравнению с ним.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 как противовоспалительные препараты с меньшим вредным воздействием на ЖКТ пришлось изъять, поскольку они увеличивали риск возникновения сердечных приступов — в основном через подавление ПП2 синтеза.

Антагонисты АДФ-рецепторов: тиклопидин, клопидогрел

Антагонисты АДФ-рецепторов — более современные антитромбоцитарные препараты, которые блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на ЦОГ. Эти препараты ингибируют связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa. Кроме того, тиклопидин участвует в связывании WF с тромбоцитарной мембраной гликопротеиновых рецепторов Ib. Тем не менее происходит угнетение адгезии и агрегации тромбоцитов, при этом эффект угнетения агрегации необратим. Антагонисты АДФ-рецепторов оказывают синергетические эффекты при совместном использовании с аспирином или антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Тиклопидин и его аналог клопидогрел являются дериватами тенопуридиновой кислоты и легко растворимы в воде. Тиклопидин быстро и хорошо всасывается в ЖКТ Пик его концентрации в плазме крови достигается через 2 час после приема одной пероральной дозы в 250 мг, но стойкого эффекта ингибирования можно добиться только при регулярном его применении в течение 4 дней. Стабильные концентрации достигаются через 14-21 день. Период полувыведения тиклопилина составляет 24-36 час после однократного приема и до 96 час после 14 дней курсового приема. Оба препарата активируются в печени и оказывают антитромботический эффект. Тиклопидин экстенсивно метаболизируется и выводится в основном почками. Нарушения в работе почек значительно повышают концентрацию препарата в плазме крови.

Тиклопидин используют для предотвращения повторных инсультов и приступов ишемии, связанных с тромбозом. Клинические испытания показали, что тиклопидин более эффективен, чем аспирин. Тиклопидин также применяют при нестабильной стенокардии и остром коронарном синдроме. Тиклопидин на 46% снижает риск их появления по сравнению с терапией аспирином. Комбинация тиклопидина и аспирина помогает предотвратить тромбозы стента при коронарных вмешательствах. Тиклопидин лучше, чем аспирин, в сочетании с пероральным антикоагулянтом варфарином предотвращает острый тромбоз стента, инфаркт и повторные приступы. Рекомендуемая доза тиклопидина для первого употребления составляет 500 мг перорально, затем по 250 мг 2 раза в день.

Ударную (стартовую) дозу назначают за 3 дня до процедур, потому что максимальный эффект тиклопидина достигается через 4 дня. Если пациенту выполняют аортокоронарное стентирование, доза тиклопидина составляет по 250 мг 2 раза в день в течение 2-4 нед в комбинации с аспирином. Тиклопидин неэффективен, если нужен быстрый антитромбоцитарный эффект, потому что его антитромбоцитарный эффект появляется только в первые 2 нед приема. Другим редким, но очень серьезным побочным эффектом может стать тромбоцитопеническая пурпура.

Кровотечение может появиться при использовании любого из этих препаратов. Риск кровотечения из ЖКТ может снизиться при использовании тиклопидина и клопидогрела вместо аспирина. В хирургии употребление антагонистов АДФ-рецепторов прекращают за неделю до операции. Редкие побочные эффекты, такие как нейтропения и агранулоцитоз, ограничивают использование тиклопидина у пациентов, которые не переносят аспирин.

Клопидогрел имеет механизм действия и клинические эффекты, подобные тиклопидину, но отличается минимальным угнетением костного мозга. Рекомендуемая стартовая доза — 200 мг перорально, затем — 75 мг/сут. Такой режим дает стабильное угнетение агрегации тромбоцитов после 3-4 дней лечения. Наиболее частые побочные эффекты: расстройства ЖКТ, кровотечения, сыпь и диарея.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa. Абциксимаб

После стимуляции агрегации тромбоцитов интегрирующие гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIа (GPIIb/IIIa) функционируют как конечное звено патогенеза и, следовательно, играют ключевую роль в тромбоцитарных взаимодействиях и формировании тромба. Рецепторы GPIIb/IIIa относятся к классу интегративных рецепторов, состоящих из субъединиц a и Р, которые формируют нековалентную связь гетеродимера. Рецептор GPIIIa содержит участок связывания для последовательности трипептида аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты (RGD), прикрепления фибриногена, WF, фибронектина и витронектина.

Рецептор GPIIb состоит из 4 повторяющихся сегментов, которые связывают ионы кальция и выполняют рецепторную функцию. Нарушение обоих субъединиц приводит к тромбастении Гланцманна — состоянию, при котором не происходит агрегация тромбоцитов. Рецепторы GPIIb/IIIa являются специфичными для тромбоцитов.

Антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa блокируют индуцированное связывание фибриногена и других адгезивных факторов. Адгезия и агрегация тромбоцитов ингибируются необратимо. Антагонистов рецепторов GPIIb/IIIa делят на три категории: (1) моноклональные антитела к рецепторам (абциксимаб); (2) содержащие RGD или лизин-глицин-аспарагиновую кислоту (KGD) пептидные антагонисты природного или синтетического происхождения, которые конкурируют с фибриногеном за эти рецепторы (эптифибатид); (3) короткоцепочечные синтетические молекулы (тирофибан).
Эти антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa являются моноклональными антителами абциксимаба, синтетического пептида эптифибатида и непептидной молекулы тирофибана.

Абциксимаб — это мышино-человеческие антитела, состоящие из фаб-фрагментов пептидогликановых моноклональных антител к рецепторам GPIIb/IIIa, связанных с фрагментами иммуноглобулина человека. Антитела препятствуют агрегации, блокируя фибриноген, связываясь с рецепторами GPIIb/IIIa. Ингибирование антителами агрегации тромбоцитов приводит к уменьшению образования — тромбина. Антитромбоцитарный эффект антител дозозависимый. Существует связь между процентным соотношением блокируемых рецепторов и ингибированием агрегации тромбоцитов.

Для достижения эффекта более 90% рецепторов должны быть заблокированы. При вторичном применении антител их концентрации в плазме быстро уменьшаются, т.к. тромбоциты связываются с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIа. Период их полувыведения в плазме составляет 10-30 мин, но фармакодинамический период полувыведения равен 3 сут.

В клинике антитела являются вспомогательными средствами при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике и при остром коронарном синдроме. Эти антитела в сочетании с гепарином или аспирином уменьшают риск возникновения ишемии у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. Рекомендуемая доза — 250 мкг/кг, последующие инфузии — 10 мкг/кг/час. После этого функция тромбоцитов медленно возвращается в норму, а антитромбоцитарный эффект персистирует в течение 24-48 час.

Главный побочный эффект антител — кровотечение, особенно при одновременном применении других средств из этой группы. Также антитела могут вызвать тромбоцитопению, которая легко купируется переливанием тромбоцитов и является обратимой после прекращения терапии. Моноклональные антитела также могут быть иммуногенными.

Инсульт. Тромболитическая терапия инсульта

Инсульт является основной причиной смерти в западных странах, а также важнейшим заболеванием, приводящим к потере трудоспособности на долгие годы. Подходы к лечению инсультов меняются еще с того времени, как стало возможно вмешательство и восполнение неврологических дефицитов у большинства пациентов, которые начинали курс активного лечения сразу после появления первых симптомов. Именно поэтому инсульт необходимо рассматривать в том же контексте, что и острый инфаркт миокарда, чтобы достичь соответствующего эффекта в отделениях экстренной медицинской помощи.

Первоначальный диагноз инсульта чаще всего клинический. Отличие между геморрагическим и ишемическим инсультом должно быть установлено быстро, т.к. лечение по устранению этих процессов различается. Компьютерную томографию и МРТ считают лучшими способами постановки правильного диагноза, даже если клинические проявления кажутся явными. Ишемический инсульт обычно связан с окклюзией артериального мозгового кровотока. Дефицит кислорода при ишемическом инсульте проявляется ранними нарушениями неврологических функций.

На этой стадии они обратимы, если мозговое кровообращение удается восстановить. Промежуток времени, соответствующий этому процессу, пока точно не установлен. Но при длительном отсутствии лечения нарушения будут необратимы, в результате произойдет гибель нервных клеток. Тромболитическая терапия подходит многим пациентам с ишемическим инсультом, но противопоказана пациентам с геморрагическим инсультом.

Тромболитическая терапия острого инсульта. Различные клинические исследования продемонстрировали, что тромболитическая терапия уменьшает неврологические нарушения и нетрудоспособность в течение 3-6 мес. Хотя тромболитическая терапия с использованием стрептокиназы и урокиназы может вызвать внутричерепное кровоизлияние, польза от ее применения превышает этот риск. Более того, у пациентов, начавших лечение уже через 3 час после инсульта, риск развития внутричерепного кровоизлияния меньше.

Эти исследования также показали, что неотложная помощь при ишемическом инсульте очень важна. Применение тканевого активатора плазминогена у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет и артериальная гипертензия, противопоказано пациентам, принимающим антикоагулянты, имеющим повышенную склонность к тромбообразованию или сниженное общее количество тромбоцитов.

Небольшая польза может быть получена при назначении аспирина на ранних стадиях острого инсульта. Потенциальная польза от применения антикоагулянтов при остром инсульте не установлена. К сожалению, экспериментальные нейропротективные средства не показали ожидаемых эффектов в клинических испытаниях.

Установлено, что аспирин играет важную роль в предотвращении инсульта, особенно у пациентов с приступами транзиторной ишемии или атеросклерозом каротидной зоны. Антикоагуляционная терапия варфарином является наиболее полезной, особенно у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Клопидогрел (Clopidogrel) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Клопидогрел

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
клопидогрела гидросульфит	97.875 мг,
что соответствует содержанию клопидогрела	75 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 27 мг, лактоза безводная (сахар молочный безводный) - 63.125 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) - 8 мг, магния стеарат - 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3 мг.

Состав оболочки: опадрай II розовый - 9 мг (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2.52 мг, лактозы моногидрат - 3.6 мг, титана диоксид - 2.0484 мг, триацетин - 0.72 мг, краситель красный очаровательный - 0.108 мг, краситель индигокармин - 0.0036 мг).

7 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Подавление агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного применения в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосудов препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Клопидогрел быстро всасывается после многократного применения внутрь в дозе 75 мг/сут. Биодоступность высокая, однако C max исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Т max основного метаболита после повторного приема внутрь в дозе 75 мг достигается через 1 ч (С max - около 3 мг/л).

Метаболизм и выведение

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после введения. T 1/2 основного метаболита после однократного и повторного приема составляет 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрация основного метаболита в плазме после приема препарата в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми добровольцами.

Показания препарата Клопидогрел

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
I20.0	Нестабильная стенокардия
I21	Острый инфаркт миокарда
I26	Легочная эмболия
I63	Инфаркт мозга
I73.1	Облитерирующий тромбангиит [болезнь Бергера]
I73.8	Другие уточненные болезни периферических сосудов
I73.9	Болезнь периферических сосудов неуточненная (в т.ч. перемежающаяся хромота, спазм артерий)
I74	Эмболия и тромбоз артерий
I82	Эмболия и тромбоз других вен

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и пациентам пожилого возраста клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз/сут.

Лечение следует начинать с 1-го дня по 35-й день после инфаркта миокарда, от 7 дней до 6 мес после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение начинают с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз/сут (с АСК - 75-325 мг/сут). Поскольку применение АСК в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) назначают по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).

У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после развития симптомов и продолжать не меньше 4 недель.

Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней степени ограничен.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии, внутричерепное кровоизлияние; редко - системное головокружение; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, расстройства вкусовых ощущений.

Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияния в конъюнктиву, сетчатку.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30×10 9 /л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия, в т.ч. апластическая, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечения из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны органов дыхания : очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко - забрюшинная гематома; очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - пурпура.

Аллергические реакции: нечасто - сыпь, кожный зуд; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эритематозная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина крови, удлинение времени кровотечения.

Прочие: часто - кровотечения в месте инъекции; очень редко - повышение температуры.

Противопоказания к применению

печеночная недостаточность тяжелой степени;
активное кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
беременность;
период лактации;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности средней степени; хронической почечной недостаточности; патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства); одновременном применении АСК, варфарина, НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа; наследственном снижении активности изофермента CYP2C19.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Противопоказано применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без использования нагрузочной дозы.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, другими патологическими состояниями, при заболеваниях, предрасполагающих к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и глазных), а также у пациентов, получающих АСК, НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, т.к. оно может усилить интенсивность кровотечений (за исключением особых редких клинических ситуаций).

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача (включая стоматолога) о применении препарата, если им предстоят оперативные вмешательства, стоматологические процедуры, а также перед началом приема любого нового препарата.

Очень редко после приема клопидогрела (включая кратковременное применение) наблюдалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП - потенциально угрожающее жизни заболевание, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения головокружения при приеме клопидогрела следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и геморрагическим осложнениям.

Лечение: при обнаружении кровотечения следует начать соответствующую терапию. Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении варфарина с клопидогрелом может увеличиться интенсивность кровотечений, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Назначение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. При одновременном применении с гепарином не было отмечено изменений антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецфических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, поэтому применение препаратов ингибирующих эту систему (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно назначаемыми препаратами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450;
в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с ингибиторами АПФ, мочегонными средствами, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулин), противоэпилептическими средствами, блокаторами GPIIb/IIIa-рецепторов и препаратами для гормонозаместительной терапии.

Условия хранения препарата Клопидогрел

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Читайте также: