Поражение органов цитостатиками (противоопухолевыми средствами)

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 21.12.2024

Влияние цитостатиков (противоопухолевых средств) на медицинских работников

Национальный институт здравоохранения США (NIH) опубликовал рекомендации по обращению с парентеральными противоопухолевыми средствами.
Более полный список таких правил разработан также Американским обществом больничных фармацевтов. Несмотря на наличие рекомендаций, работники здравоохранения соблюдают их далеко не всегда.

а) Медицинские сестры, работающие с цитостатическими лекарственными средствами. Исследования с участием медсестер, работающих с цитостатическими лекарствами, наводит на мысль о повышении уровня мутагенов в их моче и учащении хромосомных изменений (пробелов, обменов сестринскими хроматидами). Поражений печени не наблюдалось.

В 2 исследованиях обнаружено двукратное повышение риска выкидышей у сестер с профессиональной экспозицией к противоопухолевым средствам в I триместре беременности. Перспективная разработка — анализ мочи на мутагенность с помощью Salmonella typhimurium ТА98 при мониторинге медсестер, имеющих дело с цитостатическими веществами.

б) Цитостатики и фармацевты. У больничных фармацевтов не обнаружено мутагенной активности при анализе их мочи сальмонелловым методом Ames.

в) Цитостатики и врачи. Риск для врачей, работающих с противоопухолевыми средствами, почти не оценивали. В одной датской публикации упоминается о слабом повышении предрасположенности к лейкозу и неходжкинской лимфоме в когорте из 21 781 врача, наблюдавшегося в течение 33 лет с момента первой экспозиции.

г) Ликвидация цитотоксичных лекарств. Химическое разрушение и ликвидация ряда противоопухолевых средств требуют в основном применения гидроксида калия, воды и никельалюминиевого сплава. Хотя лекарство и разрушается, некоторые смеси могут обладать мутагенными свойствами.

д) Цитостатики и лаборанты. Исследование лаборантов во Франции и Великобритании наводит на мысль, что экспозиция в прошлом не связана с особой заболеваемостью раком, если не считать слабого увеличения распространенности опухолей головного мозга, нервной системы и костей.

Рекомендации Национального института здравоохранения США (NIH) по обращению с парентеральными противоопухолевыми средствами:

I. Подготовка:
1. Разведение проводят в вытяжном шкафу класса II биологической безопасности с ламинарным потоком воздуха
2. Воздух из этого шкафа по возможности выводят вытяжной вентиляцией за пределы здания
3. Рабочую поверхность в шкафу закрывают впитывающей бумагой с пластиковой изнанкой для поглощения брызг. Эту бумагу заменяют после каждой рабочей смены
4. Персонал обязан работать в хирургических перчатках и завязывающихся сзади халатах хирургического типа с манжетами на резинках
5. Все флаконы с разведенным препаратом необходимо закрывать неплотно, чтобы внутри них не росло давление
6. Во время набора содержимого флакона в шприц горлышко и иглу надо обернуть стерильным, смоченным в спирте ватным тампоном. Выдавливая пузырьки из шприца, следует накрыть отверстие иглы таким же тампоном
7. Наружную поверхность шприцев и емкостей для внутривенного вливания надо начисто протирать от следов лекарства
8. Отламывая носик стеклянной ампулы, обматывают ее шейку стерильным, смоченным в спирте ватным тампоном, чтобы он улавливал образующийся аэрозоль
9. Шприцы и емкости для внутривенного вливания должны быть адекватно этикетированы с указанием правил их безопасной ликвидации
10. Вытяжной шкаф необходимо протирать 70 % спиртом с одноразовыми полотенцами
11. Загрязненные иглы выбрасывают, не снимая их со шприцев, чтобы при этом в воздух не попадали аэрозольные капли. Все загрязненные емкости, перчатки, впитывающую бумагу, одноразовые халаты, марлю и прочие материалы надо сложить в пластиковый мешок и сжечь
12. Сняв перчатки, следует вымыть руки
13. Остатки противоопухолевых лекарств ликвидируют согласно федеральным и региональным правилам ликвидации токсичных отходов

II. Применение:
1. Надо надеть защитную одежду, например завязывающийся сзади халат хирургического типа с манжетами на резинках
2. Удаление пузырьков из шприца и внутривенных катетеров, инъекции лекарства, отсоединение катетеров и уплотнение текущих соединений в них и шприцах проводят в одноразовых хирургических перчатках
3. Удаляя пузырьки из шприца или внутривенного катетера, надо прикрывать отверстие иглы стерильным, смоченным в спирте ватным тампоном, который поглотил бы случайно выделившийся оттуда противоопухолевый препарат
4. Шприцы, иглы, емкости и прочий загрязненный материал следует ликвидировать, как указано выше в разделе "Подготовка"
5. При попадании противоопухолевого средства на кожу загрязненный участок надо тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаз, его надо промывать как минимум 15 мин струей воды, оттягивая веки
6. После введения противоопухолевого препарата следует вымыть руки

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Противоопухолевые препараты

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Противоопухолевое действие цитостатиков обнаруживали почти случайно, таргетные препараты синтезируют на основе научных исследований. Таргетные препараты работают «точечно», блокируя важный внутриклеточный элемент, понуждая к клеточной гибели. Эту группу также называют ингибиторами за подавление ими клеточных процессов. Особенность лекарственных средств в невозможности полного уничтожения опухоли, как правило, они приостанавливают размножение популяции, поэтому используются вместе с цитостатиками.

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Цитостатики

Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.

Что такое цитостатики?

Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.

Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.

Классификация цитостатиков

Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:

алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.

Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.

Как действуют цитостатики?

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:

формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.

Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.

Область применения цитостатиков

Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.

У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.

Показания и противопоказания к применению цитостатиков

Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на. », должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.

Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.

Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.

Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.

Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.

Побочные эффекты цитостатиков

Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:

клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.

У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.

Механизм действия цитостатиков

Два ведущих механизма:

изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.

Какие цитостатики назначают чаще всего?

Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.

Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.

Осложнения после химиотерапии

Осложнения после химиотерапии в той или иной комбинации симптомов разной выраженности обязательны при каждом цикле, поэтому клинические исследования учитывают эффективность химиопрепарата, спектр и частоту встречаемости побочных реакций. При противоопухолевой терапии невозможен баланс между результативностью и токсичностью, что обусловлено неизбирательным действием лекарств.

Виды осложнений после химиотерапии

Химиотерапия (ХТ) вредит каждой клетке организма, только прошедшие полноценный этап развития здоровые клетки более устойчивы к цитостатикам. Злокачественные клетки растут быстрее, пренебрегая собственной структурой, их главная задача — стремительность размножения. Первый контакт злокачественной опухоли с противораковым лекарством смертелен для её клеток, но дальше создается система защиты от ХТ, что позволяет ей выживать и захватывать новые области.

Не устойчивы к химиотерапии и быстро созревающие нормальные клетки, как лейкоциты и тромбоциты, половые и формирующие слизистые покровы, потому что их популяции не запрограммированы на длительное существование.

По механизму развития осложнения после химиотерапии подразделяются на 4 больших группы:

обусловленные действием препарата, включая местное повреждение и системные специфичные для определенного цитостатика и характерные для всех лекарств эффекты. Пример местной реакции — цистит после иринотекана, системного специфического повреждения — пневмотит после блеомицина, неспецифического — лейкопения;
обусловленные нарушениями иммунитета, в том числе аллергические и аутоиммунные процессы. Например, на таксаны развивается системная аллергия вплоть до анафилаксии, общее снижение иммунной защиты проявляется легкостью развития воспалительных заболеваний и активацией вируса герпеса;
непереносимость ХТ, так отсутствие клеточного фермента приводит к необыкновенно высокой токсичности фторурацила;
неблагоприятное взаимодействие лекарств особенно ярко проявляется при комбинированной ХТ, так таксаны с цисплатиной вдвойне вредят нервной системе.

Осложнения возникают в разное время:

острые — во время введения цитостатика и в первые сутки после ХТ;
ближайшие случаются на вторые сутки после цикла;
отсроченные развиваются после 7 суток;
отдаленные — минимально через месяц и могут появиться через годы.

Со стороны пищеварительной системы

Побочные эффекты со стороны слизистых оболочек составили химиотерапии плохую славу:

тошнота и рвота в ближайшее время;
отсроченные мукозиты — отсроченное разрушение слизистых ротовой полости (стоматит), пищевода (эзофагит), желудка (гастрит), тонкой кишки (энтерит), толстого кишечника (колит) и прямой кишки (ректит);
гепатотоксичность появится в отдалённый период, после нескольких курсов терапии.

Тошноту, а особенно рвоту, можно предотвратить и уменьшить. Мукозит разнообразен по выраженности и локализации, начинается с воспаления и отека, дальше формируются участки омертвения от микроскопических до видимых. При стоматите невозможно ни пить, ни есть, эзофагит и гастрит проявляется изжогой, поражение кишки — нарушениями стула, всегда беспокоит боль, подташнивание и анорексия.

Токсическое поражение печени формируется исподволь, когда изменяется только биохимия крови, печеночная ткань сама не болит, боль вызывается растяжением капсулы при увеличении печени. В тяжелых случаях возможна желтуха с температурой и интоксикацией, но самое опасное — печеночная недостаточность острая или через несколько лет в результате фиброза печени.

Со стороны иммунной системы

Действие ХТ на иммунитет чаще всего проявляется легкостью инфицирования, когда после курса «цепляются» бесконечные простуды, активизируются безвредно живущие на слизистых оболочках грибы, приводя к затяжной молочнице. Крайний случай иммунной супрессии — пневмония.

Иммунотерапия моноклональными антителами избыточно активирует систему защиты, приводя к аутоиммунным проявлениям. Иммуноопосредованная токсичность охватывает несколько систем органов, проявляясь аутоиммунным гепатитом, пульмонитом, поражениями кожи и сосудов, как правило, с интоксикацией, температурой и ухудшением состояния.

Со стороны кровеносной системы

Особенность большинства химиопрепаратов — раздражение слизистой кровеносных сосудов, которую снижают изменением технологии внутривенного введения. В большей мере от цитостатиков страдают вены верхних конечностей, получающие контактный химический ожог.

Некоторые лекарства приходится вводить либо очень быстро — болюсом, другие, наоборот, очень медленно капельно, затрачивая на одно введение от пары часов до нескольких суток. Клинически повреждение сосудов проявляется флебитами: болью и внутренним воспалением, отеком и покраснением кожи над сосудом. Воспаленная слизистая утолщается, замедление тока крови приводит к тромбозу. После неоднократного введения цитостатика просвет вены сужается и может полностью облитерироваться.

Особый вид осложнения химиотерапии экстравазация — разрыв сосуда с выходом химиопрепарата в окружающие ткани. Это происходит не из-за неловкости медсестры, расслаивается хрупкая сосудистая стенка, неоднократно пережившая ожог цитостатиком.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Скелет страдает от длительной гормональной терапии, для бисфосфонатов специфичен некроз нижней челюсти. Химиотерапия повреждает слизистую суставов, аналогично мукозиту, что проявляется воспалением с отеком, болью и ограничением движений. Иммунные и таргетные препараты приводят к аутоиммунным артритам.

Поражение цитостатиками мышечного скелета опосредовано нейротоксичностью, когда мышечные судороги и боль вызываются повреждением нервов, но не самой мышечной ткани.

Со стороны нервной системы

Нейротоксичность противоопухолевой терапии заслуживает отдельного разговора. Побочный эффект присущ нескольким группам цитостатиков и проявляется повреждением периферических нервов и нечасто — головного и спинного мозга. В подавляющем большинстве нарушается чувствительность, движения страдают реже.

Определены критичные дозы лекарств, сопряженные с развитием нейротоксичности, время развития повреждения вариабельно, может появиться и через несколько месяцев после завершения лечения. Особенность — в продолжительности клинических симптомов, у некоторых пациентов полного восстановление не случается.

Органы-мишени

Некоторые препараты имеют сродство к определенным клеткам. С одной стороны, это полезное таргетное свойство, позволяющее целенаправленное убийство злокачественных клеток. В схемы терапии плоскоклеточного рака кожи включают накапливающийся в эпителии блеомицетин, но скопления метаболитов лекарства в легочном эпителии приводит к «блеомициновому легкому» с затяжной пневмонией и легочной недостаточностью.

Другой пример органа-мишени для цитостатика — повреждение почечных канальцев цисплатиной, приводящее к развитию почечной недостаточности. Аналогично работают и антрациклины, избирательно повреждающие клетки миокарда.

Орган-мишень для иммуно-онкологических препаратов — лимфоциты, их активация помогает бороться с меланомой и раком легкого, но с другой стороны они вызывают специфические иммунологические побочные эффекты, описанные выше.

Внешность

Все цитостатики «портят» не только слизистые, но и кожу, делая её бледной и вялой. Страдают придатки кожи — волосы и ногти, они плохо растут, тусклые и расслаивающиеся. Волосы выпадают и истончаются.

Большинство препаратов не вызывает тотального облысения — алопеции, но частичная алопеция с пушащимися от внутренней слабости волосками и гнездами проплешин травмирует женщину не меньше полностью лысой головы. Впоследствии волосы изменяют цвет и структуру — утолщаются и завиваются.

Иммуно-онкологические препараты вызывают специфическое воспаление кожи с последующим обильным шелушением стоп и ладоней или распространенными прыщами — акне. Все проявления уходят без следа — шрамов не остается, но до полного восстановления проходит несколько месяцев моральных страданий.

Самочувствие после химиотерапии

Самочувствие после химиотерапии зависит не только от использованной комбинации лекарств и их доз, но и от исходного состояния здоровья, пола — у женщин осложнений больше, и психологических особенностей. Однозначно, что после цикла самочувствие хуже, чем до него.

Все циклы переносятся по-разному, и побочные реакции после первой химиотерапии не похожи на токсичность последующих циклов. Негативные проявления со стороны крови, сердечной мышцы, почек и нервной системы могут усугубиться. Мукозит, наоборот, протекает легче, потому что уже погибли самые чувствительные пласты слизистых клеток и вместо них образовалась прочная рубцовая ткань.

Самочувствие можно улучшить, ускорить восстановление тканей тоже возможно, при будущем курсе часть побочных реакций удается перевести в легкую степень или серьёзно нивелировать, как это умеют делать в нашей клинике.

Степени осложнений

Побочные эффекты по выраженности классифицируют так:

Для каждого цитостатика в процентах рассчитана токсичность 3-4 степени, но использование комбинаций лекарств может привести к внеплановым последствиям.

Сколько времени длятся побочные эффекты?

Продолжительность токсических явлений зависит от скорости восстановления поврежденной ткани, стандартное время — 21 день, за этот срок полностью восстанавливается кишечная слизистая и костный мозг. Для восстановления лейкоцитов и тромбоцитов достаточно недели, эритроциты потребуют более 4 месяцев.

Мукозиты могут растянуться на пару недель, но уже к концу первой недели симптоматика уменьшается.

Восстановление печени и почек, нервной системы может занять до года без каких-либо гарантий на 100% репарацию.

Волосы начинают расти к началу следующего цикла, ногти полностью сменяться через полгода.

Обследование после химиотерапии

Диагностика осложнений химиотерапии осуществляется при осмотре и по анализу крови — биохимическому и клиническому с лейкоцитами и тромбоцитами.

Анализ крови покажет истинную степень угнетения кроветворения, поэтому его сдают часто, после восстановления показателей достаточно сделать перед следующим циклом.

Мукозит потребует дополнительного обследования только при 3-4 степени. Поражение печени и почек первоначально обнаруживают по биохимии крови.

При симптомах неблагополучия со стороны сердечно-сосудистой системы необходимо безотлагательное обследование с ЭКГ, эхокардиографией и специфическими кардиальными маркерами в крови.

Что делать после химиотерапии?

После окончания химиотерапии надо жить дальше, не замыкаясь в болезни и не погружаясь в прошедшие переживания. Дальнейшее наблюдение, возможно, потребует физической и психологической реабилитации.

Активный отдых — хорошее продолжение восстановления после химиотерапии, можно вернуться на работу, главное —уйти от неприятных воспоминаний тягот лечения.

В нашей клинике каждому пациенту составляется индивидуальный план наблюдения с графиком обследований, о которых пациента известят звонком, предлагая удобное время визита. Наблюдение после лечения злокачественного заболевания — наша забота, пациент должен жить дальше без лишних проблем.

Лечение осложнений

Лечение осложнений в традиционном плане не всегда возможно. Хорошо контролируется рвота, лекарства отлично справляются с лейкопенией, при высокой вероятности 3-4 степени угнетения белого ростка крови и до появления лейкопении — заблаговременно начинается введение колониестимулирующих факторов.

Нет специфических препаратов для купирования нейротоксичности химиотерапии, поэтому актуальна потребность в физиотерапии и разнообразных методиках нейрореабилитации.

При осложнениях со стороны органов ЖКТ, преимущественно слизистых и печени, возможно только симптоматическое лечение, поэтому так важен профессионализм врачебной команды и возможности клиники в организации интенсивной терапии и проведении вспомогательного восстановительного лечения, подборе адекватного питания.

Беременность после химиотерапии

Цитостатическая терапия не способствует репродукции и во время лечения беременность практически исключается. Немногочисленные исследования показали неопасность беременности для излечившихся от злокачественной опухоли, но ремиссия рака не совсем подходящее время для продолжения рода. После завершения химиотерапии беременность должна быть не только плановой, но и продуманной, следует помнить, что рак — хроническое заболевание, о полном излечении можно говорить по прошествии десятилетия.

Прием тамоксифена может поспособствовать неплановой беременности, поэтому молодым женщинам рекомендуется контрацепция. Адекватный способ предохранения предложит гинеколог, специализирующийся на онкологической патологии.

Секс после химиотерапии

Никаких препятствий для сексуальных отношений не существует, если купированы токсические реакции химиотерапии. При молочнице и других неблагоприятных симптомах со стороны слизистой оболочки половых путей — наследии противоопухолевого лечения у женщины, о перспективах возвращения к половой жизни необходимо посоветоваться с гинекологом.

Химиотерапия неблагоприятно сказывается на потенции, но с течением времени эректильная дисфункция должна пройти, но лучше обсудить проблемы с андрологом-урологом, сегодня выпускается достаточно средств для купирования временных проблем интимной жизни.

Месячные после химиотерапии

Средний срок восстановления менструального цикла после завершения последнего цикла химиотерапии — 6 месяцев, но до первых месячных может пройти и существенно меньший срок, всё зависит от гормонального возраста женщины. У входящей в климактерический период женщины лекарственная аменорея может плавно перетечь в постменопаузу без менопаузы — последней менструации.

Продолжительность жизни после химиотерапии

Продолжительность жизни онкологического больного определяется течением злокачественного процесса. Несмотря на устойчивый миф о высокой частоте смертности «от химиотерапии», от токсичности погибает ничтожно малое число пациентов — тысячные доли процента. Подавляющее большинство онкобольных умирает от прогрессирования заболевания, когда объем опухолевых масс уже не совмещается с продолжением человеческой жизни.

Наблюдательные исследования доказали большую частоту сердечно-сосудистых болезней и вероятность развития вторых злокачественных процессов через несколько десятилетий после лечения рака, но пока нет доказательств, что противоопухолевая терапия сокращает жизнь излечившихся от первичного злокачественного процесса.

Инвалидность после химиотерапии

Получение инвалидности после завершения радикального лечения злокачественного заболевания не обязательная опция. Инвалидность, как и пребывание на больничном, свидетельство нетрудоспособности, только более продолжительной.

Надо понимать, что инвалидность дается не на всю оставшуюся жизнь, а только на время сложной терапии и последующего восстановления. Группу без права работы могут дать на год, её снимут через год-два при отсутствии рецидива заболевания, либо присвоят «рабочую» 3-ю группу.

Если пациенту до достижения пенсионного возраста осталось менее 2 лет, можно претендовать на досрочную и пожизненную пенсию по инвалидности. Более молодым приходится возвращаться к трудовой деятельности, что очень непросто в статусе «бывшего» инвалида. Перед освидетельствованием на группу инвалидности следует основательно подумать — стоит ли это делать.

Профилактика осложнений после химиотерапии

Вероятность осложнений заложена в саму суть химиотерапии, часть побочных реакций можно ослабить, но невозможно предотвратить токсичность на 100%. В практической онкологии предупреждают рвоту и лейкопению, специфическая профилактика остальных неблагоприятных последствий не разработана. Онкологическая наука предлагает активно следить за состоянием и анализами, и при малейших неблагоприятных сдвигах начинать помогать организму пациента справляться с наименьшими потерями для здоровья.

Профессионализм химиотерапевта и лечебно-диагностические возможности клиники позволяют поддерживать защитные силы организма до начала цикла и во время него. В нашей Клинике не только проводят мониторинг показателей и самочувствия, но предлагают специальную нутритивную поддержку, разнообразные восстановительные процедуры и методики купирования токсичности.

Осложнения химиотерапии

Осложнения химиотерапии – это комплекс негативных реакций и заболеваний, которые возникают в разные сроки во время курса приема цитостатиков и после завершения лечения. Список побочных эффектов обширен: от диспепсических расстройств и мукозитов до септических состояний и тяжелых иммунодефицитов. Для контроля состояния пациентов во время химиотерапии проводятся регулярные исследования крови и мочи, УЗИ, рентгенография и другие методы инструментальной визуализации. При проявлении осложнений производят смену протокола лечения либо назначают симптоматические препараты для улучшения самочувствия.

МКБ-10

Т88.8 Другие уточненные осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках

Общие сведения

Хотя бы одно осложнение химиотерапии наблюдается у каждого пациента, который проходит медикаментозное лечение онкопатологии. Поскольку в России проживает более 3,7 млн. людей с онкологическим диагнозом, и большинство из них получают цитостатики, ятрогенные осложнения представляют серьезную проблему для практической онкологии. Последствия химиотерапии существенно ухудшают жизнь пациентов и могут стать причиной смертельного исхода, поэтому требуют внимательного отношения и индивидуальной программы терапии.

Причины

Само по себе назначение химиотерапии является фактором риска осложнений. Характер и интенсивность побочных реакций различается в зависимости от выбранной фармакологической группы цитостатиков. Для каждой категории лекарств есть типичные негативные последствия, о которых пациента информируют перед назначением противоопухолевой терапии. На вероятность развития осложнений химиотерапии влияют и другие факторы:

Соматический статус пациента. К прогностически неблагоприятным факторам относят возраст более 60 лет и оценку по шкале ECOG свыше 2 баллов, что соответствует ограничению работоспособности и подвижности больного. Если до начала лечения были хронические заболевания, на фоне химиотерапии они прогрессируют и переходят в тяжелую форму.
Стадия онкопатологии. Больные с 1-2 стадиями рака, которые имеют хорошее самочувствие и не страдают от значимых системных проявлений опухоли, лучше переносят терапию цитостатиками. Запущенные стадии сопряжены с серьезными нарушениями здоровья, которые создают неблагоприятный фон для осложнений химиотерапии.
Схема химиотерапии. Более высокий риск развития побочных реакций возникает при режиме полихимиотерапии с комбинацией 2-3 препаратов, имеющих разные механизмы действия. Они быстро угнетают иммунитет и оказывают прямое токсическое влияние на здоровые клетки разных органов и систем.
Состояние иммунной системы. При всех видах онкопатологии наблюдается угнетение иммунитета, однако в группе особого риска находятся люди, которые и до развития опухоли страдали от иммунодефицита. Сюда относят ВИЧ-инфицированных, которые не получают ВААРТ, пациентов с врожденными синдромами (Ди Джорджи, Вискотта-Олдрича, Луи-Бар, ТКИД).

Патогенез

Цитостатики, которые применяются при онкопатологии, обладают антипролиферативной активностью. Они действуют на разные стадии клеточного деления, но оказывают одинаковый эффект – подавляют размножение злокачественных клеток. Поскольку цитостатический эффект не является специфичным, он затрагивает и здоровые ткани. Мишенью цитостатиков являются быстро делящиеся клетки, к которым относят предшественников гемопоэза, эпителий ЖКТ и волосяных фолликулов.

Токсичность препаратов – ключевой, но не единственный механизм появления осложнений химиотерапии. Лекарственно-индуцированные ухудшения здоровья развиваются на фоне аллергических реакций и непереносимости конкретного препарата. Также возможны местные воспалительные и некротические процессы в зоне постановки инъекций или капельниц. Зачастую у одного больного наблюдается несколько механизмов.

Классификация

По времени возникновения осложнения химиотерапии делятся на немедленные, которые появляются в течение 1-2 суток после введения препарата, ближайшие (в середине курса лечения) и поздние (спустя 1,5-2 месяца и более после прохождения терапевтического курса). В особую группу выделяют отдаленные последствия, которые проявляют себя спустя несколько лет после завершения лечения. В онкологической практике также широко используется клиническая классификация:

1. Токсическое действие препаратов. Наиболее многочисленная группа осложнений онкотерапии, которая в разной степени выраженности встречается у всех пациентов. Осложнения подразделяют на 2 категории:

Местные. Вызваны токсическим влиянием препарата в месте его введения. Они включают токсические дерматиты, воспалительные инфильтраты, воспаление вен (флебиты). При введении препаратов в полости тела возможно развитие асептических серозитов.
Системные. К данной группе относят угнетение кроветворения (фебрильная нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения), диспепсический синдром, поражение кожи и слизистых оболочек. Часто встречается кардиотоксическое, нефротоксическое, гепатотоксическое действие. Характерны поражения репродуктивной системы.

2. Иммунные нарушения. Ключевым звеном является стойкая иммунодепрессия, на фоне которой развиваются оппортунистические и другие виды инфекций. Возможны аутоиммунные реакции по типу гемолитической анемии и васкулитов.

3. Непереносимость препаратов. Такой вид осложнений встречается достаточно редко и связан с идиосинкразией к применяемому препарату. Состояние проявляется непредсказуемыми реакциями даже на низкие дозы цитостатиков, парадоксальным действием лекарств.

4. Негативное лекарственное взаимодействие. Онкологические пациенты одновременно получают много препаратов, которые могут не сочетаться между собой. Развитию осложнений химиотерапии способствует полипрагмазия, которая усиливает токсичность цитостатиков, вызывает нетипичные побочные эффекты.

Симптомы осложнений химиотерапии

Негативные последствия лечения настолько разнообразны, что собрать все сведения в одном разделе не представляется возможным. Поэтому ниже приводятся ключевые моменты и особенности протекания осложнений у пациентов онкологического профиля. Срок развития симптоматики колеблется от нескольких минут при немедленных аллергических реакциях до 5-10 лет при кардиотоксичности, канцерогенезе и тератогенном воздействии.

Одной из самых частых жалоб на курсе химиотерапии являются диспепсические расстройства. Большинство пациентов страдают от мучительной тошноты и рвоты, которая затрудняет повседневную активность и энтеральное питание. Ситуация усугубляется поражением слизистых по типу мукозита, снижением секреции пищеварительных желез и расстройствами стула. Эти факторы становятся причиной тяжелых авитаминозов и истощения.

К осложнениям химиотерапии относят многочисленные инфекции. Вследствие иммуносупрессии человек становится особенно уязвимым, поэтому возможно как заражение извне, так и активация имеющихся инфекционных очагов. Для онкологических больных характерно развитие бактериальных, грибковых и протозойных пневмоний (39%), раневых и послеоперационных инфекций (31%), мочевых инфекций (8%) и лихорадки неясного генеза (6%).

К последствиям лечения цитостатиками относят многочисленные органные поражения. Кардиотоксичность клинически проявляется болями в левой половине грудной клетки, ощущением перебоев или замирания сердца, одышкой в покое. При нефротоксичности наблюдается уменьшение диуреза, изменение цвета и плотности мочи, признаки азотемии. Нейротоксичность проявляется ухудшением памяти, парестезиями, нарушениями чувствительности и моторных функций.

Диагностика

Для выявления типичных осложнений, таких как рвота, мукозиты и нутритивная недостаточность, достаточно плановых осмотров у онколога, которые проводятся всем пациентам на курсе химиотерапии. Во время обследования проводят сбор жалоб и стандартный физикальный осмотр. Чтобы диагностировать другие виды осложнений от приема цитостатиков, назначают следующие методы исследования:

Ультразвуковая диагностика. По показаниям проводят УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, эхосонографию послеоперационной раны. Показана прицельная диагностика печени, поскольку она является типичным местом метастазирования многих опухолей.
Рентгенография легких. Исследование грудной клетки в двух проекциях проводится при клинических признаках пневмонии и для исключения метастазирования в легкие. При визуализации воспалительных инфильтратов назначают КТ легких для уточнения вида пневмонии.
Анализы крови. Гемограмма необходима для определения числа форменных элементов крови, выявления анемии, агранулоцитоза и других видов нарушений кроветворения. В биохимическом анализе крови обращают внимание на уровень белка, печеночные пробы, содержание азотистых соединений.
Микробиологическая диагностика. При признаках инфекции проводятся серологические реакции на антитела, согласно клиническим проявлениям и предполагаемой этиологии болезни. Широко применяют бакпосев и ПЦР с использованием разных биоматериалов: крови, кала, мочи, мокроты.

Лечение осложнений химиотерапии

При тяжелых побочных реакциях, которые угрожают жизни и здоровью больного, возможна смена протокола терапии или отмена лекарств. В тех случаях, когда изменение лечебной схемы нецелесообразно, подбирают симптоматическую терапию для купирования возникающих неприятных проявлений. Коррекция осложнений проводится по индивидуальной схеме, учитывает все особенности заболевания у конкретного пациента.

Большинству пациентов назначаются противорвотные препараты одновременно с курсом химиотерапии, чтобы уменьшить или полностью убрать это осложнение. Стойкого антиэметического эффекта достигают в 70% случаев. При некупируемой рвоте, которая сочетается с диарейным синдромом, рассматривается перевод на парентеральное введение питательных смесей или специальные смеси для зондового питания.

Инфекционные осложнения обуславливают необходимость назначения противомикробных препаратов. Для получения стойкого лечебного эффекта зачастую приходится применять несколько препаратов одновременно либо усиливать терапию антибиотиками резерва. При грибковых инфекциях назначаются системные антимикотики длительными курсами. По показаниям противокандидозные препараты используют для профилактики инвазивного кандидоза.

Лечение органных поражений проводится дифференцированно и при участии соответствующих врачей-специалистов. Для поддержания работы организма могут использоваться витаминно-минеральные комплексы, кардиопротекторы, гепатопротекторы. При неврологических осложнениях применяются витамины группы В, нейрометаболиты и ноотропы. Плохое эмоциональное состояние пациентов – повод к применению антидепрессантов.

Прогноз и профилактика

В онкологии по возможности находят баланс между лекарственными эффектами химиотерапии и ее вероятными осложнениями, чтобы провести лечение как можно более комфортно для пациента. Типичные осложнения, такие как диспепсия и мукозиты, успешно корректируются, однако иммуносупрессия и генерализованные инфекции могут быть фатальными. Профилактика заключается в рациональном подборе протокола лечения и назначении симптоматических препаратов на фоне химиотерапии.

1. Кардиотоксичность химиотерапии/ Д.В. Селиверстова, О.В. Евсина// Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2016. – №1.

2. Сопроводительное лечение осложнений химиотерапии онкологических больных/ А.Л. Ренке// Медицина неотложных состояний. – 2015. – №1.

3. Осложнения противоопухолевой терапии/ А.Н. Стуков, М.Л. Гершанович, М.А. Бланк, О.А. Бланк. – 2013.

Читайте также: