Синдром Блоха-Сульцбергера (Блоха—Сименса)

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Системное заболевание, проявляющееся своеобразными стадийными изменениями кожи в сочетании с патологией глаз, зубов, волос и ногтей, ЦНС и костно-мышечного аппарата.

Эпидемиология

Наследование носит Х-сцепленный доминантный характер. Подавляющее большинство случаев семейные.

Распространенность составляет приблизительно 1 / 143,000. Соотношение женщин и мужчин составляет 20: 1.

Недержание пигмента вызывается семейной (10-25%) или спорадической de novo (> 50%) мутацией NF-kappaB естественного модулятора гена IKBKG (ранее NEMO). 4-10 делеции экзона лежат в основе 80% случаев заболевания.

Заболевание существует с рождения или проявляется в первые недели жизни. Характерна стадийность кожных изменений.

• Стадия I (пузырьковая, или воспалительная). Она возникает в первые часы жизни в виде отечной эритемы с везикулобуллезными, реже уртикарными элементами, которые склонны к линейному расположению. Содержимое пузырьков прозрачное, в нем обнаруживают эозинофилы. При вскрытии и подсыхании пузырьков образуются мелкие эрозии и корочки. Общее состояние ребенка обычно не нарушено, в периферической крови - эозинофилия.

• Стадия II (веррукозная). Она развивается приблизительно через 2-3 мес и характеризуется лентикулярными ороговевающими папулами, расположенными преимущественно линейно в зоне бывших везикул или беспорядочно, напоминая бородавчатый невус. Веррукозные изменения кожи сохраняются в течение нескольких месяцев. На ладонях и подошвах может быть диффузный гиперкератоз.

• Стадия III (гиперпигментация). Она наступает через 3-6 мес от начала заболевания. На месте регрессировавших очагов развивается пигментация коричневатого или темно-серого цвета, напоминающая брызги грязи на светлом фоне, в виде полосок и завихрений.

• Стадия IV (гипопигментация). Она проявляется на 2-3-м десятилетии жизни. Пигментация у части больных сменяется депигментацией, умеренно выраженной атрофией, очаговым склерозом.

Стадийность наблюдают не всегда. Более 10% больных имеют только пигментацию. Может быть только изолированная воспалительная стадия. Признаки различных стадий могут существовать одновременно.

Из внекожных изменений наиболее часто возникают нарушения со стороны нервной системы и органа зрения.

Типичные поражения кожи и генетическое тестирование являются достаточными для установления диагноза.

Наблюдается также лейкоцитоз и эозинофилия. Гистологические изменения зависят от стадии заболевания.

Этап I может быть неправильно диагностирован как буллезный импетиго, врожденный буллезный эпидермолиз, герпес или ветряную оспу.

Дифференциальная диагностика II стадии включает в себя бородавки, контагиозный моллюск и синдром эпидермального невуса.

Любое состояние с линейной и окружной пигментацией пересекается с клиникой стадии III.

Стадия IV напоминает рубцевание, витилиго, гипомеланоз Ито или другие гипопигментозы с локализованной алопецией.

Лечение симптоматическое. На ранних стадиях назначают 10% мазь цинка оксида, мази с глюкокортикоидами, анилиновые красители, при инфицировании - антибиотики. При развитии массивных веррукозных изменений используют изотретиноин.

Ожидаемая продолжительность жизни в норме. Лица, не имеющие аномалий ЦНС, как правило, имеют нормальное физическое и умственное развитие.

Недержание пигмента наследуется Х-сцепленно доминантно. Заболевшая женщина имеет 50% риск передачи патологии потомству. Больные мужского пола должны быть проверены на 47, XXY кариотип.

Блоха-Сульцбергера синдром

Синдром Блоха-Сульцбергера, или семейная форма недержания пигмента (Bloch-Sulzberger syndrome, familial incontinentia pigmenti)
Другие названия заболевания: синдром Асбо-Хансена, пигментный дерматоз Блоха-Сименса, нейрокожный меланобластоз.

Редкое наследственное заболевание кожи, подробно описанное швейцарским дерматологом Блохом в 1926 г. и американским дерматологом Сульцбергером в 1928 г. Болезнь наследуется по Х-сцепленному доминантному типу, т.е. характерна для представительниц женского пола, и обычно летальна для плодов мужского пола на ранних стадиях эмбриогенеза. Заболевание передается от матери или в результате возникновения мутации de novo (у 40% пациенток), как правило, в отцовских половых клетках. Описаны редкие случаи рождения мальчиков с синдромом Блоха-Сульцбергера, выживание которых объяснялось наличием в кариотипе дисомии по хромосоме Х (имели также синдром Кляйнфельтера) или соматическим мозаицизмом по мутантной хромосоме Х или 46,XY/47,XXY.

Главным признаком болезни является дерматоз, который обнаруживается уже при рождении или в первые дни и недели жизни ребенка, классически наблюдается в виде линий, пятен, брызг вдоль эмбриональных линий Блашко и развивается в 4 стадии: везикулобуллезная (воспалительная, пик начала – до 2-х недель жизни), гипертрофическая (2-6 недель), пигментная (пик начала – 12-26 недель, сохраняется до 5-20 лет) и атретическая. Помимо дерматоза 80% пациенток имеют различные аномалии развития зубов, 40% – патологию волос и ногтей, 30% – заболевания глаз неврологического характера и другие проявления расстройства центральной нервной системы. Степень проявления признаков синдрома очень варьирует среди больных, даже у членов одной семьи, поэтому строгих диагностических критериев для синдрома нет. Клинический диагноз может быть поставлен при наличии главного признака. Дополнительные признаки свидетельствуют в пользу диагноза, в том числе семейная история, не исключающая Х-сцепленное наследование заболевания, или история привычного невынашивания беременности.

Точный диагноз позволяет поставить молекулярно-генетическое исследование на наличие мутаций в гене IKBKG (или NEMO). Данный ген кодирует ключевую регуляторную субъединицу NEMO ингибиторной киназы IKK2 сигнального пути ядерного транскрипционного фактора NF-кВ, который контролирует иммунный ответ, ответ на стресс, воспалительную реакцию, клеточную адгезию и защиту от апоптоза. Наличие дефекта в субъединице NEMO приводит к отсутствию активации сигнального пути NF-кВ на все известные стимулы, чем объясняется повреждение тканей, экспрессирующих мутантный ген IKBKG у больных девочек с недержанием пигмента, а также ранняя смерть плода мужского пола с мутацией в гене IKBKG из-за процесса апоптоза в печени, индуцированного ФНО. Мутации в гене IKBKG обнаруживаются у 70-80% пациенток с недержанием пигмента. Известна одна повторяющаяся протяженная делеция экзонов 4-10, которая составляет 80-90% всех мутаций в гене IKBKG. Остальные мутации включают как точковые дефекты, так и другие протяженные перестройки гена. Степень проявления внешних признаков синдрома, в частности обширность и рисунок поражения кожи, зависит от индивидуального паттерна инактивации хромосом Х в тканях, подверженных изменениям.

Описанные выше мутации приводят к полной инактивации NF-кВ. Известны редкие мягкие точковые мутации в гене IKBKG, которые не полностью инактивируют NF-кВ, что позволяет выживать эмбрионам мужского пола, несущим мягкую мутацию. Фенотипически у таких мальчиков наблюдается не синдром Блоха-Сульцбергера, а гипогидротическая или ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом (XL-HED/EDA-ID) либо с иммунодефицитом с остеопетрозом и лимфедемой (XL-OL-EDA-ID). Женщины с подобными мягкими мутациями в гене IKBKG либо ассиптоматичны, либо имеют слабо выраженные признаки недержания пигмента.

Дифференциальный диагноз: пиодермия, герпетиформный дерматит, токсидермия, крапивница, мастоцитоз, пигментный и веррукозный невусы, врожденный буллезный эпидермолиз, болезнь Дарье, точечная хондродисплазия Конради-Хюнермана, гипомеланоз Ито, витилиго, синдром Негели.

В Центре Молекулярной Генетики для молекулярной диагностики синдрома Блоха-

Сульцбергера у лиц женского пола проводится поиск наиболее частой протяженной делеции экзонов 4-10 гена IKBKG (или NEMO) у пробанда, родителей и членов семьи с признаками заболевания, также исследуется инактивация (лайонизация) хромосом Х. Для диагностики синдрома у мальчиков возможен поиск наиболее частой мутации в биоптате пораженной ткани!, а также исследование кариотипа, в том числе FISH.

Синдром Блоха-Сульцбергера (Блоха—Сименса)

Синонимы: недержание пигмента, синдром Блоха—Сименса.

Определение. Заболевание Х-сцепленное доминантное, поражающее кожу, ЦНС, глаза и костную систему и характеризующееся на определенной стадии своего развития типичной меланиновой пигментацией.

Историческая справка. В 1906 г. А. Е. Garrod (1857—1936) написал отчет об умственно отсталой девочке с тетраплегией и характерной пигментацией кожи. В 1926 г. швейцарский дерматолог Бруно Блох (1878—1933) описал случай данного заболевания и первым предложил термин «недержание пигмента». Более детально изучил заболевание американский дерматолог профессор Марион Сульцбергер (1895-1983) в 1927 г. Он описал своеобразные эктодермальные и мезодермальные дефекты, которые возникают в младенческом возрасте и проявляются буллезной сыпью, а в дальнейшем характерной пигментацией кожи. В 1929 г. появилась еще одна публикация, которую выполнил H.W.Siemens. В 1989 г. A. Sefiani с соавторами выявили локализацию гена в хромосоме Xq28 при данном синдроме. В 1993 г. была выполнена публикация S.J. Landy и D. Donnai с обширным обзором случаев с синдромом Блоха—Сульцбергера.

Этиология и патогенез. Генетическое заболевание наследуется доминантно и сцеплено с полом. Характеризуется нарушением меланогенеза. Развитие пигментации связано с тем, что имеется функциональная аномалия пигментообразующих клеток базального слоя эпидермиса. Из-за патологической проницаемости клеточной мембраны для меланина эти клетки отдают в дерму весь или почти весь вырабатываемый ими меланин. Линейные образования на коже при данном синдроме обусловлены мозаицизмом вследствие инактивации Х-хромосомы. Были выявлены два генетических локуса при этом синдроме. При I типе ген локализуется в хромосоме Xq11, болезнь характеризуется спорадическими случаями, генетические аномалии возникают без предшествующей воспалительной фазы. При II типе (семейный вариант заболевания) ген расположен в хромосоме Xq28. При этом типе синдрома отмечаются Х-сцепленные доминантные мутации в гене NEMO.

Предполагают, что эти мутации приводят к снижению иммунной толерантности в эктодермальных тканях. У гетерозиготных девочек это вызывает реакцию, похожую на аутоиммунную, а у гомозиготных мальчиков — реакцию по типу «трансплантат против хозяина», приводящую к фатальному исходу заболевания. Развитию заболевания способствуют внутриутробные травматизация, аллергизация и инфекция плода, нейрогуморальные нарушения. Возраст и пол. В 95—97% случаев регистрируется только у лиц женского пола. Плод мужского пола обычно погибает внутриутробно. В мировой литературе отмечено выживание мальчиков в 30 случаях. Дети уже рождаются с клиническими проявлениями или заболевание начинается в течение первых 6 недель жизни. Поражения кожи. В течении синдрома выделяют четыре стадии. Первая является воспалительной (везикулярной).

Длится от момента рождения и в течение нескольких первых месяцев жизни. Имеются эритематозные, уртикарные, пузырьковые и пузырные элементы на коже туловища и (преимущественно) конечностей. Лицо, ладони, подошвы и слизистые не поражаются.

Высыпания имеют тенденцию к полосовидному, вихревидному расположению. Вторая стадия называется веррукозной и длится до первого года жизни. На тех же участках появляются лихеноидные, лентикулярные папулы и веррукозные высыпания. На 3—6-м месяце жизни папулы постепенно рассасываются. Вторая стадия отмечается у 2/3 больных. Для третьей стадии характерны гиперпигментации.

Длится с одного года до подросткового возраста. Эта стадия присутствует у всех пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера. На фоне папулезной сыпи или в период ее разрешения появляются пигментные пятна от темно-серого до темно-коричневого цвета, иногда с ливедо-синеватым оттенком. Гиперпигментации имеют полосовидную, сетчатую, паукообразную форму или в виде завихрений. Очаги располагаются по линиям Блашко (но не по дерматомам или линиям расщепления кожи). Гиперпигментации локализуются на голове, туловище и конечностях, часто напоминают брызги. Примерно у 40% больных возникновение пигментации не связано с предшествующими высыпаниями. Для четвертой стадии характерны гипопигментации. Между периодом полового созревания и 25—30 годами гиперпигментации спонтанно исчезают, оставляя легкую атрофию с гипопигментацией. В этих зонах отсутствуют волосы и потовые железы. Такие изменения отмечают преимущественно на нижних конечностях.

Другие изменения кожи и ее придатков. В части случаев у больных обнаруживают очаги рубцовой алопеции на волосистой части головы, иногда дистрофию ногтей (около 10% случаев), диффузную алопецию.

Офтальмологические изменения. Микрофтальмия, аномалия сосудов сетчатки, псевдоглиома, катаракта, атрофия зрительного нерва, глубокий или поверхностный кератит, отслойка сетчатки, косоглазие.

Изменения опорно-двигательной системы. Аномалии черепа, сколиоз, врожденный вывих бедра, асимметрия грудной клетки.

Неврологические изменения. Замедление мышления (16%), эпилепсия (3%), спастические параличи (13%), гидро- и/или микроцефалия, олигофрения.

Другие изменения. Легочная гипертензия, добавочные соски, врожденные пороки сердца, отсутствие или поражение зубов, преимущественно премоляров и верхних боковых резцов (замедление прорезывания, патология дентина, коническая форма). Во время воспалительной фазы в крови и пузырной жидкости выявляют эозинофилию (50—74%), лейкоцитоз периферической крови.

Гистология. В I стадии наблюдают спонгиоз с образованием пузырьков и пузырей, содержащих эозинофилы, фибрин. Местами рассеяны крупные дискератотические клетки с гомогенной протоплазмой. Дерма инфильтрирована мононуклеарами и эозинофилами.

Во II стадии картина может быть сходна с псевдоэпителиоматозной гиперплазией. Отмечаются акантоз, папилломатоз и гиперкератоз с внутриэпидермальной кератинизацией (кератиноциты располагаются спирально), местами — вакуольная дистрофия базальных клеток. В дерме — отек и инфильтраты из гистиоцитов, лимфоцитов, нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, много меланофоров. В III стадии воспалительные явления уменьшаются или исчезают. В верхних частях собственно кожи, главным образом в сосочковом слое, отмечается обильное скопление пигмента. Заполненные пигментом соединительнотканные клетки так густо лежат на самой дермоэпидермальной границе, что получается впечатление их «контакта» с базальными клетками. В клетках базального слоя меланина мало или содержание его в пределах нормы, в них отмечается вакуолизация. Выявляются зоны истончения эпидермиса, очаговый гиперкератоз. В IV стадии — снижение количества меланина, фиброзные изменения и отсутствие или снижение придатков кожи в пораженных областях.

Диагноз ставят по клинической картине кожных поражений в зависимости от стадии заболевания, а также на основании результатов инструментальных и генетических исследований.

Дифференцируют на воспалительной стадии с герпесом, буллезными дерматозами: эпидермолизом, линейным IgA и пемфигоидом. На веррукозной стадии дифференцируют с эпидермальным невусом, на стадии гиперпигментации — с линейным и завитым невоидным гипермеланозом, на стадии гипопигментации — с гипомеланозом Ито.

Течение и прогноз. У 60—80% пациентов с этим синдромом имеются системные аномалии экто- и мезодермального происхождения. При возникновении припадков на первой неделе жизни прогноз сомнительный, отмечается задержка развития. Отсутствие припадков и соответствие развития возрастным нормам свидетельствуют о благоприятном прогнозе. Пигментации персистируют на протяжении многих лет и постепенно исчезают в подростковом или раннем взрослом возрасте.

Лечение. В воспалительной стадии в виде наружного лечения используют глюкокортикоиды. При образовании пузырьков накладывают повязки, смоченные антисептическим раствором (бледно-розовый раствор калия перманганата). При выраженных воспалительных изменениях назначают глюкокортикоиды внутрь, например преднизолон 0,5—1,0 мг/кг в день с быстрой отменой. Проводят профилактику вторичной инфекции. Поражения других органов лечат у смежных специалистов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Синдром Блоха-Сульцбергера

Синдром Блоха-Сульцбергера – наследственная форма нарушения пигментации кожи, которая часто сочетается с пороками развития зубов, волос, ногтей и глаз. Симптомы заболевания характеризуются выраженной стадийностью – сначала на коже появляется эритематозная сыпь в виде пятен и линий, затем на ее месте развивается гиперкератоз, сменяющийся пятнами и последующей гипопигментацией с атрофией кожных покровов. Диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера производится на основании данных настоящего статуса больного, гистологического исследования образцов кожи в области поражения, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов. Специфического лечения этой патологии на сегодняшний момент не существует, используют симптоматические и поддерживающие мероприятия различного характера.

Общие сведения

Синдром Блоха-Сульцбергера (семейная форма недержания пигмента, нейрокожный меланобластоз) – генетическое заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма меланина в коже и рядом сопутствующих пороков развития. Впервые это заболевание было описано в 1926 году швейцарским дерматологом Б. Блохом, затем более детальное изучение данной патологии провел американский педиатр М. Сульцбергер в 1929 году и, независимо от предыдущих исследователей, немецкий врач Г. Сименс. Именно поэтому в литературе можно найти другое название этого заболевания – синдром Блоха-Сименса. Удалось выяснить, что патология наследуется сцепленно с Х-хромосомой, при этом мутантный аллель является доминантным. По этой причине синдром Блоха-Сульцбергера во много раз чаще встречается у девочек – половое распределение составляет примерно 6:210, так как наличие этой мутации у эмбрионов мужского пола практически всегда является летальным и приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. Развитие заболевания у мальчиков может быть обусловлено генетическим мозаицизмом, наличием сопутствующего синдрома Клайнфельтера или редких точечных «мягких» мутаций. Общая встречаемость синдрома Блоха-Сульцбергера составляет примерно 1 случай на 75 000 новорожденных.

Причины синдрома Блоха-Сульцбергера

При синдроме Блоха-Сульцбергера происходит повреждение гена IKBKG, который располагается на Х-хромосоме. Продуктом его экспрессии является многофункциональный сложный белок – регуляторная субъединица NEMO-ингибиторной киназы, участвующей в сигнальной системе важного транскрипционного фактора (NF-каппа-B). Этот фактор и соответствующий ему сигнальный путь регулирует огромное количество различных процессов в организме человека – участвует в процессах адаптации при стрессе, иммунном ответе, некоторых формах воспалительных реакций, процессах клеточной адгезии, а также тормозит процессы апоптоза. Наиболее часто причиной синдрома Блоха-Сульцбергера становятся крупные транслокации и делеции гена IKBKG, в результате чего экспрессия и выделение белка с этого гена полностью прекращаются.

Поскольку у женщин имеется две Х-хромосомы, при наличии второй нормальной аллели гена IKBKG такая мутация не угрожает жизни, но обуславливает развитие синдрома Блоха-Сульцбергера. Известен факт, что в соматических клетках женского организма всегда активна только одна Х-хромосома, тогда как вторая сконденсирована в половой хроматин. Значительная вариабельность выраженности симптомов заболевания обусловлена распределением клеток, где активна хромосома именно с мутантной формой гена IKBKG. Как следствие, в вышеуказанных клетках не образуется регуляторной субъединицы NEMO-ингибиторной киназы, что и приводит к характерным порокам развития, формирующим клиническую картину синдрома Блоха-Сульцбергера. Кожные симптомы связаны с нарушением проницаемости мембран меланоцитов (в результате чего практически весь пигмент беспрепятственно покидает клетки) и аутоиммунными реакциями.

В отличие от женщин, у мужчин в норме есть лишь одна Х-хромосома, поэтому при наличии нонсенс-мутации в гене IKBKG выделение важного белка не происходит абсолютно во всех клетках организма. Это становится причиной массированного апоптоза гепатоцитов еще на этапе внутриутробного развития – в норме этот процесс задерживается как раз системой NF-каппа-B. Развитие нарушений, подобных синдрому Блоха-Сульцбергера, у мальчиков возможно при наличии сопутствующего синдрома Клайнфельтера (кариотипа XXY) или генетического мозаицизма, когда только часть клеток в организме имеет дефект гена IKBKG. В последние годы были выявлены точечные мутации этого гена, которые не приводят к полной остановке транскрипции, но изменяют структуру конечного белка. Однако чаще всего у мальчиков с такими дефектами возникает не синдром Блоха-Сульцбергера, а другие генетические заболевания – эктодермальные дисплазии, иммунодефициты, пороки развития скелета.

Симптомы синдрома Блоха-Сульцбергера

Одним из наиболее выраженных и распространенных проявлений синдрома Блоха-Сульцбергера является дерматоз, который обнаруживается при рождении или (реже) возникает на протяжении первых дней жизни новорожденного. В развитии изменений кожных покровов при этой патологии наблюдается характерная стадийность, что также является важным диагностическим признаком. Локализация таких изменений – на боковых поверхностях конечностей, туловища, шеи, вдоль линий Шарко или проекций основных нервных стволов. В большинстве случаев выделяется четыре основных стадии кожных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера:

1-я стадия – воспалительная или везикулобуллезная. Начинается при рождении больного или на протяжении 2-3 недель жизни и длится до возраста 3-8 месяцев. На этом этапе заболевания возникают везикулы, эритематозная сыпь, возможно развитие пузырей и пустул. С учетом возраста больных синдромом Блоха-Сульцбергера существует определенный риск инфекционных осложнений на пораженных участках кожи.

2-я стадия – гипертрофическая или веррукозная. Характеризуется развитием на пораженных участках тела гиперкератоза в виде бляшек, бородавчатых и лихеноидных разрастаний. Их распределение, как правило, симметричное и линейное, вдоль линий Шарко или проекций нервных стволов. Длительность этой стадии синдрома Блоха-Сульцбергера составляет несколько месяцев (до возраста одного года), у некоторых больных может отсутствовать.

3-я стадия – пигментная. На этом этапе заболевания у больных на пораженных участках кожи возникают очаги гиперпигментации различных форм и размеров темно-коричневого цвета. Почти у половины пациентов с синдромом Блоха-Сульцбергера такие очаги появляются на неизмененных участках тела и не связаны с высыпаниями, характерными для предыдущих стадий. Длительность гиперпигментации составляет несколько лет, обычно – до периода полового созревания.

4-я стадия – атрофическая. Характеризуется потерей пигмента на очагах поражения с развитием признаков атрофии кожи. У некоторых больных синдромом Блоха-Сульцбергера такие проявления могут быть выражены очень слабо, в отдельных случаях симптомы заболевания полностью исчезают после завершения полового созревания.

Помимо кожных проявлений, синдром Блоха-Сульцбергера может приводить к развитию очаговой алопеции, дистрофии ногтей. Почти у 80% больных отмечаются аномалии зубного ряда – искривления, отсутствие зубов. В половине случаев заболевания выявляются нарушения зрения – катаракта, косоглазие, атрофия зрительного нерва и некоторые другие расстройства. Умственное развитие при синдроме Блоха-Сульцбергера обычно не страдает, но возможна некоторая задержка. В редких случаях отмечается олигофрения. Все проявления заболевания имеют тенденцию к ослаблению после завершения подросткового периода.

Диагностика и лечение синдрома Блоха-Сульцбергера

Для определения синдрома Блоха-Сульцбергера используют множество диагностических методов и техник – дерматологический осмотр, изучение наследственного анамнеза, гистологическое исследование пораженных участков кожных покровов, молекулярно-генетические анализы. При осмотре выявляются разнообразные (в зависимости от возраста больных и стадии заболевания) изменения кожи эритематозного, везикулярного или гиперкератического характера, у старших пациентов может определяться очаговая гипер- или гипопигментация кожи. Помимо этих проявлений, при синдроме Блоха-Сульцбергера возможна дистрофия ногтей, алопеция, аномалии строения зубов.

Наследственный анамнез может выявить семейный, доминантный и сцепленный с Х-хромосомой характер наследования патологии. В некоторых случаях у матери больной в анамнезе отмечается несколько случаев самопроизвольного прерывания беременности – это связано с внутриутробной смертью плода мужского пола. Результаты гистологического исследования тканей кожи при синдроме Блоха-Сульцбергера зависят от стадии заболевания – на первом этапе обнаруживается спонгиоз, развитие эпидермальных пузырей, заполненных эозинофилами и фибриновыми массами. На второй стадии патологии выявляются признаки внутриэпителиальной кератинизации, акантоз и гиперкератоз, в дерме отмечается отек с нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией. На третьей стадии синдрома Блоха-Сульцбергера воспалительные изменения в дерме (отек, инфильтрация) исчезают, но наблюдается значительное накопление пигмента в верхних слоях кожи. Четвертая стадия характеризуется исчезновением пигмента, развитием фиброзной ткани и частичным исчезновением придатков кожи.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Блоха-Сульцбергера выполняется врачом-генетиком и может быть произведена несколькими основными техниками. Прямое автоматическое секвенирование последовательности гена IKBKG позволяет выявить практически любые изменения в его структуре. Транслокации и делеции значительных участков гена, часто выступающие в качестве причины синдрома Блоха-Сульцбергера, можно обнаружить при помощи методики FISH-анализа. Данное заболевание также может быть подтверждено посредством исследования инактивации Х-хромосом в клетках пораженных тканей.

Специфического лечения синдрома Блоха-Сульцбергера на сегодняшний момент не существует, кожные поражения на воспалительном этапе заболевания обрабатываются антисептическими средствами и растворами для предотвращения инфекционных осложнений. Кроме того, рекомендуется местное назначение глюкокортикоидных стероидов для уменьшения воспаления, однако такое лечение следует производить с осторожностью, учитывая высокую проницаемость кожных покровов у детей младшего возраста. Другие проявления синдрома Блоха-Сульцбергера (пороки развития зубов, глаз) лечат при наличии показаний.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Блоха-Сульцбергера чаще всего благоприятный, так как с момента начала полового созревания проявления заболевания значительно ослабевают. Ухудшить прогноз могут изменения внутренних органов, нервной системы, глаз, нарушения которых изредка наблюдаются при этой патологии. Кроме того, в отдельных случаях синдрома Блоха-Сульцбергера может возникать первичный иммунодефицит, который также значительно ухудшает перспективы заболевания. Профилактика патологии сводится только к пренатальной диагностике и медико-генетическому консультированию родителей при отягощенной наследственности у будущей матери.

Синдром Блоха-Сульцбергера: причины, методы лечения

Синдром Блоха-Сульцбергера представляет собой генетическую форму нарушения кожной пигментации. Патология зачастую соединяется с пороками развития глаз, ногтей, волос и зубов. По МКБ-10 у синдрома Блоха-Сульцбергера код Р 83, то есть другие изменения внешних покровов, которые специфичны для новорожденного и плода. Рассматриваются они в дерматовенерологии – медицинской области, изучающей венерические и кожные патологии, их лечение и профилактику.

Описание

Синдром Блоха-Сульцбергера (меланобластоз нейрокожный, семейная форма недержания пигмента) – генетическая болезнь, которая характеризуется дефектом меланинового метаболизма в коже и некоторыми сопровождающими его пороками развития. Это заболевание впервые было описано дерматологом из Швейцарии Б. Блохом в 1926 году, потом более детально данную патологию изучил М. Сульцбергер, американский педиатр, в 1929 году, а также, независимо от других исследователей, Г. Сименс, немецкий врач. В литературе именно поэтому есть другое название – синдром Блоха-Сименса.

У кого чаще выявляется?

Диагностируется синдром Блоха-Сульцбергера у новорожденных, во много раз чаще у девочек. При этом половое распределение равно приблизительно 6:210, поскольку наличие такой мутации у мужских эмбрионов почти всегда является смертельным и вызывает самопроизвольное прерывание беременности. У мальчиков развитие болезни может быть спровоцировано генетическим мозаицизмом, присутствием сопутствующего синдрома Клайнфельтера и нечастых «мягких» точечных мутаций. При этом для синдрома Блоха-Сульцбергера общая встречаемость равна около 1:75000 новорожденных. Рекомендуется диспансерное наблюдение у детского доктора и смежных врачей.

Причины патологии

При синдроме Блоха-Сульцбергера повреждается ген IKBKG, расположенный на Х-хромосоме. Итогом его экспрессии становится сложный многофункциональный белок, то есть регуляторная субъединица киназы NEMO-ингибиторной, которая принимает участие в сигнальной системе NF-каппа-B – значимого транскрипционного фактора. Данный фактор и сигнальный путь, соответствующий ему, производит регуляцию множества различных процессов в человеческом организме – принимает участие в адаптационных процессах при иммунном ответе, стрессе, процессах адгезии клеток, некоторых видах воспалительных реакций, а также останавливает процессы апоптоза. Самая частая причина синдрома Блоха-Сульцбергера – крупные делеции и транслокации гена IKBKG, в итоге выделение белка и экспрессия этого гена прекращаются полностью.

Так как у женщин есть две Х-хромосомы, то при наличии нормальной второй аллели IKBKG-гена подобная мутация жизни не угрожает, но провоцирует развитие данной патологии. Существует факт того, что в соматических клетках организма женщины всегда активна лишь одна Х-хромосома, в то время как вторая хромосома сконденсирована в хроматин половой. Сильная вариабельность симптоматической выраженности болезни вызвана клеточным распределением, где активной является хромосома с мутантной формой IKBKG-гена. Вследствие этого в указанных выше клетках не формируется регуляторной субъединицы киназы NEMO-ингибиторной, что и вызывает типичные пороки развития, которые формируют клиническую картину заболевания.

У мужчин, в отличие от женщин, есть в норме только одна Х-хромосома, и потому при нонсенс-мутации в IKBKG-гене не происходит выделение важного белка во всех клетках организма. У мальчиков развитие отклонений, сходных с синдромом Блоха-Сульцбергера, может быть при наличии сопутствующего кариотипа XXY (синдрома Клайнфельтера) или генетического мозаицизма, при котором у части клеток организма есть нарушение IKBKG-гена. Но чаще всего у мальчиков с подобными дефектами развивается не описываемый нами синдром, а прочие генетические болезни – пороки скелетного развития, иммунодефициты и эктодермальные дисплазии.

Симптомы заболевания

В числе самых распространенных и выраженных симптомов синдрома Блоха-Сульцбергера выступает дерматоз, обнаруживаемый при рождении ребенка или возникающий реже в течение первых дней жизни малыша. В развитии изменений покровов кожи при таком заболевании отмечается характерная стадийность, которая является также значимым показателем диагностики. Локализация этих изменений наблюдается на боковых поверхностях рук и ног, шеи, туловища, вдоль проекций главных нервных стволов или линий Шарко.

Дистрофия ногтей и алопеция

Кроме проявлений на коже синдром Блоха-Сульцбергера способен стать причиной развития дистрофии ногтей, очаговой алопеции. Практически у 80 % пациентов наблюдаются аномалии зубного ряда – отсутствие зубов и их искривления. В половине случаев патологии определяются нарушения зрения – косоглазие, катаракта, атрофия нерва глаза и некоторые другие расстройства. Умственное развитие чаще всего не страдает, однако может быть определенная задержка. Очень редко встречается олигофрения. У всех болезнетворных проявлений есть тенденция к ослаблению после окончания подросткового возраста.

Стадии

Заболевание характеризуется пестрой картиной составляющих сыпи, в результате чего отмечаются четыре последовательные стадии развития.

Стадия I - эритематозно-везикулезная. Возникают волдыри, пятна, пузыри, везикулы, пустулы, которые располагаются линейно в форме полос вдоль стволов нервов. Элементы сыпи чаще всего локализуются в зоне боковых поверхностей тела и на конечностях.
Стадия II – гипертрофическая. Появляются на инфильтрированном основании гиперкератотические, бородавчатые, лентикулярные и лихеноидные бляшки и папулы, которые располагаются как линейно, симметрично, так и хаотично.
Стадия III – пигментная. Характеризуется наличием нешелушащихся коричнево-желтых пятен, которые похожи на следы отлива волн или брызги грязи.
Стадия IV имеет слабо выраженную атрофию и области депигментации. Стадийность сыпных элементов сохраняется не всегда.

Диагностика

Чтобы диагностировать недержание пигмента и синдром Блоха-Сульцбергера, применяют большое количество диагностических техник и методов – изучение генетического анамнеза, дерматологический осмотр, гистологический анализ пораженных областей покровов кожи, молекулярно-генетические исследования.

Во время осмотра определяются различные (в зависимости от стадии болезни и возраста пациентов) кожные изменения гиперкератического, везикулярного или эритематозного типа, у старших больных может устанавливаться очаговая гипо- или гиперпигментация эпидермиса.

Кроме этих признаков может быть алопеция, дистрофия ногтей и отклонения в строении зубов у людей с синдромом Блоха-Сульцбергера. Фото не отражают всю симптоматику.

Генетический анамнез может установить доминантный, семейный и сцепленный с хромосомой Х способ наследования заболевания.

У матери пациента в некоторых случаях отмечается в анамнезе несколько ситуаций самопроизвольного прерывания беременности, что связано с гибелью внутри утробы плода мужского пола. Итоги гистологического анализа кожных тканей при синдроме Блоха-Сульцбергера определяются стадией патологии – на первом этапе диагностируется спонгиоз, а также развитие пузырей эпидермиса, заполненных фибриновыми массами и эозинофилами. На втором этапе болезни выявляются акантоз, симптомы внутриэпителиальной кератинизации и гиперкератоз, отмечается в дерме отек с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией. Для третьего этапа синдрома характерно исчезновение воспалительных изменений дермы (инфильтрация, отек), но появление значительного накопления пигмента в верхних кожных слоях. Четвертая стадия синдрома Блоха-Сульцбергера у новорожденных (на фото) отличается утратой пигмента, формированием фиброзной ткани и исчезновением определенной части кожных придатков.

Молекулярно-генетическое диагностирование

Молекулярно-генетическое диагностирование синдрома Блоха-Сульцбергера производится врачом-генетиком и может осуществляться несколькими главными способами. Прямое автоматическое секвенирование последовательности IKBKG-гена дает возможность выявления почти любых его структурных изменений. Делеции и транслокации значительных областей гена, зачастую выступающие как причина синдрома Блоха-Сульцбергера, обнаруживаются с помощью FISH-анализа. Также это заболевание можно подтвердить с помощью анализа инактивации Х-хромосом в пораженных тканевых клетках.

Как осуществляется диспансерное наблюдение при синдроме Блоха-Сульцбергера?

Методы лечения заболевания

В настоящее время не существует специфической терапии синдрома, поражения кожи на воспалительной стадии болезни обрабатываются антисептическими растворами и средствами, чтобы предотвратить возможные осложнения инфекции. Кроме того, желательно местное назначение стероидов глюкокортикоидных для снижения воспаления, но такое лечение нужно производить осторожно, с учетом высокой проницаемости покровов кожи у детей младшего возраста. Прочие симптомы (нарушения развития глаз, зубов) лечат при показаниях.

Каков прогноз при синдроме Блоха-Сульцбергера в дерматовенерологии?

Профилактика и прогноз при данной патологии

Чаще всего прогноз при синдроме благоприятный, поскольку с начала процесса полового созревания болезнетворные проявления значительно слабеют. Прогноз способны ухудшить изменения нервной системы, внутренних органов, глаз, которые изредка отмечаются при такой патологии. Также в отдельных случаях может появиться первичный иммунодефицит, значительно ухудшающий перспективы болезни. Профилактика патологии заключается в медико-генетической консультации родителей и пренатальной диагностике при отягощенной наследственности у женщины, планирующей беременность.

Читайте также: