Синдром Кальмана - клиника, диагностика

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 06.11.2024

Перивентрикулярная гетеротопия - клиника, диагностика

Билатеральные, симметричные скопления перивентрикулярных сливных узелков часто передаются как сцепленный с полом доминантный признак, преимущественно затрагивающему женщин (Huttenlocher et al., 1994). Визуализация этого синдрома может напоминать таковую при туберозном склерозе (Di Mario et al., 1993).

Классический синдром может дополнять гипоплазию червя мозжечка и кардиопатии (Parrini et al., 2006). Примерно в половине случаев он сопровождается мутацией в гене филамина 1. Часто является причиной эпилепсии с генерализованными или парциальными судорогами. В последнем случае судороги обычно представлены клиническими и ЭЭГ признаками, подтверждающими происхождение из медиальной части височной доли с началом в зрелом возрасте (Raymond et al., 1994, Dubeau et al., 1995) или во втором десятилетии.

В типичных формах судороги часто легко поддаются контролю, умственная отсталость отсутствует. При осложненных формах с ранним началом судороги частые и плохо контролируемые (d’Orsi et al., 2004). Приблизительно 20% случаев перивентрикулярной гетеротопии могут продолжительное время оставаться бессимптомными (Aghakhani et al., 2005). Хирургическое иссечение медиальной височной доли оказалось неэффективным (Li et al., 1997). Удаление области формирования патологических разрядов, определенной на ЭЭГ (либо в узелках, либо в височной коре), было успешным у некоторых пациентов (Aghakhani et al., 2005, Tassi et al., 2005).

Другие гены (например, ARFGEF2) могут определять эти патологические изменения как у мальчиков, так и у девочек. Односторонние сплошные узловые гетеротопии могут проявляться похожим синдромом. Перивентрикулярные гетеротопии составляют чрезвычайно гетерогенную генетически группу с Х-сцепленным, аутосомно-рецессивным и спорадическим типом. Клинически они могут соответствовать нескольким спорадическим синдромам, часто проявляясь в виде умственной отсталости и других пороков развития (Dobyns et al., 1997, Guerrini и Dobyns, 1998). Parrini (2006) обнаружил, что у 54% из 182 обследованных им пациентов был классический тип; у других пациентов было обнаружено более 14 различных фенотипов, включая другие связи с мальформациями ЦНС, такими как пороки развития височной доли, гиппокампа и мозжечка, соматические аномалии конечностей или связанные с ними патологические состояния, такими как синдром Элерса-Данлоса. Перивентрикулярные гетеротопии также могут быть ассоциированы с критическими дисплазиями (Wieck et al, 2005).

Двусторонние симметричные группы узловой перивентрикулярной гетеротопии:
сливающиеся узелки гетеротопированного серого вещества выстилают внешние стороны обоих боковых желудочков. Перивентрикулярная гетеротопия.
(а, б) пятилетняя девочка с левосторонней врожденной гемиплегией и нормальным интеллектом.
Т1-взвешенная последовательность МРТ показывает массы гетеротопированного серого вещества, выстилающие правый латеральный желудочек и обусловливающие фестончатый контур его полости.
(в, г) Правосторонняя лобная и левосторонняя затылочная гетеротопия у 16-летнего мальчика с двумя недавними эпизодами судорог (нормальный неврологический статус и развитие).

Синдром Кальмана ( Ольфактогенитальная дисплазия )

Синдром Кальмана – это наследственное заболевание, которое проявляется аносмией и гипогонадотропным гипогонадизмом. Причиной патологии выступают несколько видов мутаций в Х-хромосоме или аутосомах. Синдром проявляется недоразвитием первичных и вторичных половых признаков, нарушением способности различать запахи, задержкой психомоторного развития. Для постановки диагноза выполняются гормональные и генетические исследования, УЗИ органов малого таза у женщин и мошонки у мужчин, магнитно-резонансная томография. Лечение болезни Кальмана включает пожизненную заместительную терапию гормональными препаратами, хирургическую коррекцию сопутствующих пороков.

МКБ-10

Общие сведения

Сочетание задержки полового развития и нарушений обоняния подробно описал американский психолог и генетик Ф.Й. Кальман в 1944 г. в научной работе «Генетические аспекты первичного евнухоидизма». Однако первые упоминания о заболевания датируются 1856 г. и связаны с именем испанского врача Аурелиано Маэстре де Сан-Хуан. Впоследствии патология получила название синдром Кальмана (Каллмана) или ольфактогенитальная дисплазия. Она встречается с частотой 1:10000 среди новорожденных мальчиков и 1:50000 у девочек.

Причины

Патология имеет наследственное происхождение, возникает под действием точечных генных мутаций. Заболевание встречается в виде спорадических случаев либо как семейная форма. Передача мутантного гена происходит по аутосомно-доминантному, Х-сцепленному рецессивному типу наследования. В зависимости от характера изменений генетического материала в генетике выделяют 3 типичные формы болезни:

Патогенез

В основе заболевания лежит генетически обусловленный дефицит гонадотропин-рилизинг гормонов в гипоталамусе. Мутантные гены участвуют в миграции нейронов, отвечающих за синтез и выделение гормональных веществ, поэтому при ольфактогенитальной дисплазии этот процесс нарушается. В результате снижается выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, развивается вторичный врожденный гипогонадизм.

Аносмия при синдроме Кальмана связана с внутриутробной гипоплазией или аплазией ольфакторных луковиц. Считается, что мутантные алели нарушают нормальное расположение нейронов в обонятельных структурах, вследствие чего изменяется способность к восприятию запахов. Пока не ясно, каким образом генетические аномалии влияют на появление других врожденных пороков, поэтому предполагается вовлечение дополнительных наследственных и экологических факторов.

Симптомы синдрома Кальмана

Клинические проявления заболевания отличаются вариабельностью, даже у членов одной семьи могут быть различные по тяжести формы ольфактогенитальной дисплазии. Типичные проявления болезни в основном отмечаются в пубертатном периоде, когда становится заметным отставание в половом развитии. У мальчиков формируется евнухоидизм, проявляющийся недоразвитием мошонки и яичек, малыми размерами пениса, отсутствием оволосения в гормонозависимых зонах.

Для женщин характерно недоразвитие половых признаков: отсутствие округлости молочных желез в пубертатном периоде, скудное оволосение тела, диспропорция фигуры и нарушения отложения жировой клетчатки. У девочек-подростков наблюдается первичная аменорея. Внутренние репродуктивные органы у женщин также гипоплазированы, матка и яичники имеют небольшие размеры, нарушается секреция эстрогенов и прогестерона.

Патологии обоняния варьируют от легкого снижения способности распознавать запахи до полной аносмии. До 13-14 лет пациенты с синдромом Кальмана по параметрам тела не отстают от сверстников, однако пубертатный скачок роста у них отсутствует, в дальнейшем темпы роста снижаются. Зачастую наблюдается задержка дифференцировки структур скелета, из-за чего костный возраст пациента будет меньше паспортного.

Осложнения

Около 5-10% больных синдромом Кальмана имеют сопутствующие пороки развития внутренних органов и скелета. Типичными осложнениями болезни считаются заячья губа, готическое небо, агенезия почки. К неврологическим последствиям ольфактогенитальной дисплазии относят билатеральную синкинезию, атаксию, умственную отсталость разной степени тяжести. В редких случаях клиническая картина дополняется пороками сердца.

Серьезную проблему для пациентов представляет нарушение полового созревания. Мужской гипогонадизм сопровождается микропенисом, снижением выработки тестостерона и уменьшением секреции спермы, что вызывает объективные и психологические затруднения при попытке сексуальных контактов. У женщин развивается первичное бесплодие, стойкое снижение либидо.

Диагностика

Обследование пациентов с подозрением на синдром Кальмана проводится врачом-эндокринологом с участием невролога, генетика и других специалистов, если это необходимо. При физикальном осмотре определяется формула полового развития, соответствие физических параметров тела возрасту пациента, наличие видимых признаков врожденных пороков. Диагностика ольфактогенитальной дисплазии сложна и включает следующие методы исследования:

УЗИ половых органов. Женщинам проводится сонография малого таза, чтобы исследовать размеры матки и придатков, оценить степень гипоплазии яичников. Мужчинам выполняется УЗИ мошонки, которое определяет значительное уменьшение объема яичек при их однородной структуре и нормальной эхогенности.
Ольфактометрия. Для оценки степени снижения обоняния проводится стандартная проба с набором пахучих веществ. Дополнительно выполняется риноскопия и рентгенография придаточных пазух носа для исключения риногенной причины аносмии.
МРТ головного мозга. Выраженные структурные изменения головного мозга при синдроме Кальмана отсутствуют. Изредка определяется неоднородность структуры аденогипофиза, признаки гипоксической энцефалопатии и другие неспецифические неврологические знаки.
Гормональный профиль. Определение уровня половых гормонов имеет диагностическую ценность в пубертатном периоде, когда в норме происходит половое созревание. У мальчиков определяется снижение уровня тестостерона, у девочек выявляется недостаток эстрогенов. Независимо от пола развивается стойкое снижение уровня рилизинг-гормонов гипоталамуса и гипофизарных гонадотропинов.
Генетический анализ. Определение характерных мутаций является единственным 100% методом подтверждения диагноза синдрома Кальмана. На консультацию генетика направляются все больные с типичными клиническими проявлениями, чтобы дифференцировать ольфактогенитальный синдром от других форм врожденной патологии.

Дифференциальная диагностика

При выявлении гипогонадизма проводится дифференцировка между его первичной, вторичной и третичной формами, для чего необходимы функциональные пробы с гонадолиберином и кломифеном. В группе пациентов до 18 лет необходимо исключить конституциональную задержку полового созревания, которая может имитировать легкий вариант синдрома Кальмана. Дифференциальную диагностику аносмии проводит с опухолевыми и другими органическими поражениями ЦНС.

Лечение синдрома Кальмана

Консервативная терапия

Основной задачей лечения является стимуляции полового развития с помощью индивидуальных схем гормонотерапии. Терапия начинается в пубертатном периоде с возраста 13-13,5 лет и проводится пожизненно. Дополнительно назначаются препараты холекальциферола и витаминные комплексы, которые препятствуют развитию остеопороза. Аносмия у больных не подлежит коррекции ввиду отсутствия эффективных методов терапии.

Для лечения бесплодия у женщин используется хорионический гонадотропин в комбинации гонадолиберином или менотропином, которые назначаются в импульсном режиме в течение нескольких лет. В периоде подготовки к беременности используются гормональная стимуляция овуляции, при этом вероятность физиологического зачатия составляет более 70%. У мужчин проводится заместительная терапия гонадолиберинами и тестостероном.

Хирургическое лечение

У взрослых мужчин с синдромом Кальмана и микропенисом возможно проведение хирургической коррекции — лигаментотомии, которая направлена на удлинение полового члена и улучшение сексуальной функции. При наличии врожденных аномалий развития лица выполняется их пластическая коррекция в соответствующие сроки. Лечение пороков сердца проводится кардиохирургами согласно действующим протоколам.

Прогноз и профилактика

Качество жизни пациентов зависит от формы синдрома Кальмана и степени тяжести его проявлений. Легкие и субклинические варианты заболевания имеют благоприятный прогноз, при гормональной коррекции удается достичь нормального полового развития и репродуктивной функции. Менее оптимистичный прогноз при тяжелой ольфактогенитальной дисплазии в сочетании с другими врожденными пороками. Ввиду сложности этиопатогенеза меры профилактики пока не разработаны.

1. Синдром Кальмана у мальчика 17 лет/ А.В. Бурлуцкая, О.Г. Коробкина, А.В. Статова// Кубанский научный медицинский вестник. – 2020. – №1.

2. Аспекты диагностики и терапии синдрома Кальмана у мальчика (случай из практики) / О.А. Оганова/ Медицинский совет. – 2013. – №1.

3. Kallmann syndrome / Dodé, Catherine, and Jean-Pierre Hardelin // European Journal of Human Genetics. – 2009. – №2.

4. Случай ольфактогенитальной дисплазии (синдрома Каллмана) у женщины / М.Б. Бабарина, А.В. Секинаева, Е.Н. Гиниятуллина, Л.Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. – 2006. №1.

Синдром Ангельмана ( Синдром марионетки , Синдром Петрушки , Синдром счастливой куклы )

Синдром Ангельмана – генетическое заболевание, характеризующееся наличием неврологической симптоматики, задержкой психического развития. Проявляется интеллектуальным отставанием, слабой сформированностью речи, навыков сидения и ходьбы, хаотичными движениями, гиперактивностью, симптоматической эпилепсией, беспричинным весельем и смехом, сколиозом, своеобразной походкой. Пациенты имеют особую внешность: рот крупный, зубы расположены редко, подбородок выдается вперед. Диагноз устанавливается на основании клинических данных, результатов генетического анализа. Специфическое лечение отсутствует, проводится симптоматическая терапия, оказывается психологическая и педагогическая помощь.

Синдром назван по фамилии британского педиатра Г. Ангельмана. В 1965 году он первым описал симптомы заболевания и назвал его «синдромом счастливой марионетки», поскольку пациенты напоминали ему героя картины «Мальчик-марионетка». В те годы методы генетических исследований были еще не разработаны, установить причину патологии было невозможно. В 1987 году исследователи определили этиологию болезни и переименовали ее в синдром Ангельмана. Сейчас этот термин является официальным, но можно встретить синонимичные названия – «синдром марионетки», «синдром Петрушки», «синдром счастливой куклы». Распространенность составляет 1 случай на 10-20 тысяч новорожденных. Заболевание выявляется после первого года жизни (иногда – к 3-7 годам), чаще болеют мальчики.

Факторы развития синдрома Ангельмана продолжают исследоваться. Генетический дефект обнаружен в 15 хромосоме материнского набора, но его характер и способ возникновения могут различаться. Иногда заболевание дебютирует в результате передачи измененной генетической информации от родителя, иногда является последствием спонтанных нарушений в геноме. Хромосомные аномалии удается определить примерно у 85-88% больных. Причиной синдрома может быть:

Делеция. При данном дефекте часть генетического материала теряется или инактивируется. У 70% пациентов диагностируются обширные делеции области 15q12 хромосомы, в которой локализован активатор гена.
Однородительская дисомия. ОРД определяется в 2-3% случаев болезни. В хромосомном наборе присутствуют две копии 15 хромосомы отца. Материнской хромосомы нет, ген также отсутствует.
Дефект запечатления. Суть аномалии заключается в том, что центр запечатления, регулирующий активность локуса UBЕ3A, оказывается нефункциональным, «выключенным». Ген остается структурно целым, но не выполняет своих функций. Распространенность ДЗ – 3-5%.
МутацияUBE3A. У 5-10% пациентов причиной болезни являются мутационные изменения гена. Они представлены инверсиями, микроделециями, транслокациями и дупликациями.

Основа синдрома Ангельмана – нарушение функций гена UBE3A, расположенного в пятнадцатой материнской хромосоме. Этот ген кодирует производство протеина Е6АР, который представляет собой ферментный компонент сложной реакции деградации белков. Е6АР участвует в процессе образования убиквитина – белка системы протеасом, стимулирующего протеолиз дефектных белковых молекул в нейронах головного мозга. В норме убиквитин маркирует ненужные (неактивные, нефункциональные) белки с целью инициации их уничтожения. Е6АР обеспечивает закрепление убиквитина на поверхности молекулы белка-мишени. Потом протеасомы расщепляют его на пептидные остатки и на аминокислоты. При синдроме Ангельмана убиквитин не закрепляется на дефектных белках, они скапливаются в нервной ткани мозга, нарушается процесс синаптической передачи. Формируются отклонения, задержки в психическом и моторном развитии.

Симптомы

Клинически заболевание проявляется в возрасте от 6 до 12 месяцев. Постепенно нарастает задержка развития, ранее освоенные навыки сохраняются, но приобретение новых происходит медленно. Дети умеют сидеть, ползать, брать предметы и перекладывать их из руки в руку, поддерживать визуальный контакт, гулить и лепетать. Ходьба дается с трудом, нарушено чувство равновесия, наблюдаются частые падения, ушибы о мебель. Выявляется тремор и хаотичные движения конечностями, особенно руками. Речевые расстройства представлены как задержками, так и полным отсутствием экспрессивной речи. Дети либо совсем не говорят, либо используют лепет, простые слоги и слова общим объемом не более 10 единиц. Сохраняется понимание обращенной речи, стремление к общению, использование невербальных средств коммуникации: жестов, мимики, опосредованных знаков.

Основное поведенческое нарушение – гиперактивность. Дети часто веселятся и смеются без объективной причины, двигательно расторможены, неусидчивы, нецеленаправленны. У многих возникает патологическая привязанность к определенной игрушке или предмету быта, при появлении которого настроение сразу повышается, капризность и плач сменяются смехом. Концентрация внимания снижена, переключаемость быстрая и ненаправленная. Имеются трудности обучения, стойкое снижение интеллектуальных функций. Легко закрепляются стереотипии: раскачивание тела, размахивание руками. У 80% пациентов отмечается микроцефалия, недостаточный объем черепной коробки, эпилептическая активность мозга. Редко наблюдается снижение контроля движений языка, которое проявляется трудностями сосания груди или соски, последующим недостатком массы тела.

Характерные особенности внешности детей – косоглазие, сколиотическое искривление позвоночника, увеличение зубов и губ, разряжение зубного ряда, уплощение затылка, выступание вперед подбородка. Язык часто высунут, рот приоткрыт в улыбке. Развивается мышечная дистония, выраженность рефлексов сухожилий повышается, формируя специфичность моторики: пациенты ходят на прямых несгибающихся ногах, плечи приподнимают, руки сгибают в локтях. Своеобразный симптом – тяга к воде. Большинство детей чувствуют себя спокойнее в водной среде, им нравится плескаться в ванной, играть с корабликами в тазу.

Синдром Ангельмана – редкое малоизвестное заболевание. В связи с этим постановка диагноза и оказание медико-психолого-педагогической помощи зачастую проводятся несвоевременно, к 6-8 годам, что обуславливает низкую успешность коррекционных и лечебных мероприятий. Без физиотерапевтического лечения усугубляются нарушения опорно-двигательного аппарата – больные страдают от тяжелых форм сколиоза, самостоятельно передвигаются с трудом. Своеобразие внешности и поведения становится причиной ухудшения и без того затрудненной социальной адаптации. Все перечисленное влечет за собой утяжеление инвалидизации пациентов.

Обследованием детей с подозрением на синдром Ангельмана занимаются врачи-неврологи, психиатры и генетики. Родители предъявляют жалобы на отсутствие речи, двигательные стереотипии, трудности формирования ходьбы и других двигательных навыков, гиперактивность. Проводится дифференциальная диагностика, в ходе которой должны быть исключены более распространенные заболевания, такие как умственная отсталость, расстройства аутистического спектра, деменции, мутизм, несимптоматические формы эпилепсии. Комплексное исследование включает следующие процедуры:

Общий осмотр. На наличие синдрома часто указывают специфические черты внешности пациентов: высунутый язык, слюнотечение, крупный рот, широкие редкие зубы, выступающая вперед нижняя челюсть, плоская форма затылка. Характерен светлый оттенок кожи, глаз и волос. Походка детей напоминает движения куклы-марионетки из-за усиления сухожильных рефлексов и снижения мышечного тонуса.
Осмотр психиатром. В 100% случаев синдрома Ангельмана диагностируется выраженная задержка в развитии психики, отсутствие самостоятельной речи или очень скудный словарный запас. Коммуникация осуществляется с помощью мимики, жестов, рисунков. В поведении отмечается гиперактивность, стереотипные движения руками, беспричинный смех.
Неврологическое обследование. У всех пациентов определяется атаксия и тремор конечностей. 80% больных имеют постнатальную микроцефалию – окружность головы новорожденного меньше 32 см, к 12 месяцам – около 42 см. По данным ЭЭГ выявляется симптоматическая эпилепсия (высокоамплитудные разряды медленных комплексных волн), клинически возможны судорожные припадки. У некоторых детей имеется косоглазие, диффузное снижение мышечного тонуса, усиление сухожильных рефлексов, гиперкинезы.
Генетическое исследование. Лабораторная диагностика нацелена на выявление мутаций и делеций в гене UBE3A. Последовательно проводится комплекс процедур, включающий флуоресцентную гибридизацию in situ, анализ мутации центра запечатления, метилирование ДНК СА/ПВС региона, диагностику делеции методом микроматричного анализа, поиск мутационных изменений в локусе UBE3A.

Лечение синдрома Ангельмана

Хромосомные нарушения, лежащие в основе синдрома, устранить невозможно. Пациентам назначается симптоматическое лечение, психолого-педагогическая коррекция, реабилитационные мероприятия. Для уменьшения частоты эпилептических припадков используются антиконвульсанты, для нормализации сна – мелатонин. Занятия лечебной физической культурой и сеансы массаж направлены на развитие мелкой моторики и скоординированной походки, устранение сколиоза. Для улучшения коммуникативных навыков детей обучают языку жестов, вовлекают в групповые занятия, организуют сеансы поведенческой терапии, позволяющей освоить правила взаимодействия в обществе.

Продолжается поиск способов эффективного лечения синдрома. Проводится тестовое применение препаратов на генетически модифицированных мышах. Результаты доказывают, что ингибиторы топоизомеразы способны активировать материнский ген UBE3A. На данном этапе выполняются контрольные исследования, определяется безопасность и риски терапии, но информации пока недостаточно для перенесения экспериментов на группы людей.

Выраженность симптомов синдрома Ангельмана может сильно различаться. Пациенты с легкими формами болезни имеют благоприятный прогноз: их речь становится более развернутой, улучшаются навыки самоконтроля при некоторых нарушениях двигательной сферы. При любой степени тяжести раннее начало и регулярное проведение медико-психологической помощи повышает качество жизни больных. Профилактика сводится к генетическому обследованию пар, в семьях которых есть ребенок с данным синдромом. Характер хромосомного дефекта (спорадический или наследственный) позволяет определить риск рождения второго больного ребенка.

2. Генетические механизмы возникновения синдрома Ангельмана и их фенотипические проявления / Отрошко Е.В., Молодожникова Н.В. // XXIV Студенческая международная заочная научно-практическая конференция «Молодежный научный форум: естественные и медицинские науки» - 2015.

Синдром Кальмана - клиника, диагностика

Микроцефалия (микрэнцефалия) - клиника, диагностика

Микроцефалию иногда определяют как уменьшение окружности головы более, чем на два стандартных отклонения ниже среднего (Barkovich et al., 2001а) или менее 3-го центиля (Haslam, 2000), однако Barkovich et al. (2001а) определили ее как «окончательную микроэнцефалию». Оба определения, очевидно, включают нормальных индивидуумов. Микрэнцефалия, с другой стороны, теоретически относится к маленьким размерам мозга (Friede, 1989), но на практике оба термина равноценны.

Все авторы допускают, что дети с умеренно маленькими головами (между 2 и 3 СО ниже среднего) часто нормальные, но статистически отмечается преобладание легкой микроцефалии среди детей с трудностями в обучении. Задержка умственного развития наиболее характерна, когда небольшие размеры головы сопровождаются задержкой развития. Однако даже пациенты с окружностью головы между 3 и 4 СО ниже среднего могут иметь нормальный интеллект.

Этиология микроцефалии разнообразна (Opitz и Holt, 1990). Многие случаи, называемые вторичной микроцефалией, являются результатом приобретенных кластических повреждений или других патологических процессов во время внутриутробного развития или позднее, в первые годы жизни, во время быстрого роста головы и мозга (Hughes и Miskin, 1986). Существенная доля случаев, несомненно, имеет первичный характер, в основном генетического происхождения. Причины подобных случаев почти неизвестны.

Недостаточная клеточная пролиферация является лишь одним из этих механизмов, потенциально способным вызывать чрезмерную гибель эмбриофетальных клеток. Генетическая микроцефалия может принадлежать к нескольким видам. Sugimoto et al. (1993) обнаружили, что 44 из 55 случаев имели генетическое происхождение, остальные были связаны с различными негенетическими ошибками развития.

Первичная микроцефалия (также называемая «истинной» микроцефалией или «microcephalia vera») наследуется по рецессивному типу (Suri, 2003). Частота варьирует в зависимости от популяции с определенным влиянием распространенности близкородственных браков. Степень микроцефалии обычно значительная (3 СО и часто 5-6 СО ниже среднего), узкий выступающий лоб и заостренное темя демонстрируют своеобразную клиническую и рентгенологическую картину. Парадоксально, при microcephalia vera отсутствуют тяжелые неврологические симптомы, но нередки гиперкинетическое поведение и расстройства тонкой двигательной координации (Accardo и Whitman, 1988).

В типичных случаях судороги не развиваются. Имеет место некоторая степень задержки умственного развития, но она обычно легкая и большинство детей могут освоить, по крайней мере, упрощенный язык. Все это становится более заметным, когда во взрослом состоянии вес мозга становится менее 500 г.

С патологической точки зрения, извилины мозга выглядят нормальными и кора истончена. Отмечается тяжелое истощение нейронов в II и III слоях (Evrard et al, 1989).

Микроцефалия

Mirocephalia vera генетически гетерогенная. Как правило, имеет место рецессивный тип наследования. Были картированы шесть локусов (МСРН1-5) и определены два гена (Suri, 2003). В трети семей, обследованных Suri, не было продемонстрировано связей, определяющих дальнейшую гетерогенность. Третий ген недавно был выявлен при похожем состоянии распространенном в секте амишей, американских меннони-тов. Ген в МСРН1 локусе кодирует белок, микроцефалии, связанный с ростом мозга. У гетерозигот ген может вызывать легкую умственную отсталость, иногда с относительно маленьким размером головы.

В других случаях микроцефалии кора мозга патологически истончена с небольшим количеством аномальных извилин. Эти случаи были названы микролиссэнцефалией (Barkovich et al., 1998) или олигирической микроцефалией (Dobyns и Barkovich, 1999). Вероятно существует несколько подтипов (Ross et al., 2001). Они клинически отличаются от первичной микроцефалии наличием глубокой задержки умственного развития, судорогами и неврологической симптоматикой, а иногда зрительной и другой патологией (Silengo et al., 1992, Kroon et al., 1996).

MPT мозга показывает различные аномалии извилин коры помимо небольших размеров мозга и плохо развитых лобных долей (Steinlin et al., 1991, Sugimoto et al., 1993, Sztriha et al., 2004). К другим редким типам мироцефалии относится мозжечковая гипоплазия (Kato et al., 1999, Ross et al„ 2001, Barth, 2003a) и синдром Неу-Лаксова (Manning et al., 2004).

Эти случаи являются частью гетерогенной группы «микроцефалии плюс». Tolmie et al. (1987) обнаружили, что только в 1 из 29 исследованных случаев имелась «microcephalia vera», тогда как в остальных клинические проявления были сложнее, включая судороги и/или спастичность. Большинство случаев были, несомненно, рецессивными (Harbord et al., 1989). Другие типы могли иметь доминантный характер наследования (Burton, 1981). Однако встречалось и множество ассоциированных аномалий, включая врожденный нефротический синдром (Nishikawa et al., 1997), короткую тощую кишку (Nezelof et al, 1976), агенезию мозолистого тела и тяжелые расстройства миграции (King et al., 1995).

Семейные случаи с внутричерепной кальцификацией, маскирующейся под внутриутробную инфекцию (синдром Айкарди-Гутиере), представляет особый интерес из-за сходства с пренатальными инфекциями, поэтому диагностика семейного состояния в этих случаях обычно упускается (Baraitser et al., 1983).

Другой конец спектра представлен редкими случаями клинически незаметной, передающейся по доминантному типу, микроцефалии (Haslam и Smith, 1979, Accardo и Whitman, 1988).

Случаи с наличием или без расстройств неврологического развития с хромосомной нестабильностью (Seemanova et al., 1985) или первичной комбинированной иммунной недостаточностью (Berthet et al., 1994) встречаются редко. Исчерпывающий перечень синдромов с микроцефалией представил Friede (1989).

Крайний вариант микроцефалии — радиальный микромозг. По Evrard et al. (1989), вес мозга в таких случаях может быть менее 16-50 г. Колонки радиального мозга почти нормальные, но их число значительно снижено. Такие случаи следует отличать от ателэнцефалии, при которой кортикальные структуры отсутствуют.

Микроцефалия при лепречаунизме

Микроцефалия также является признаком множества хромосомных аномалий, дисморфичного синдрома с умственной отсталостью и синдромов с карликовостью, такого как синдром Секкеля. Патология этих заболеваний обычно плохо изучена. Некоторые из этих синдромов имеют генетическое происхождение.

Диагноз микроцефалии прост при крайних проявлениях, но может быть сложен при легких формах. Размер головы в норме различается в семьях и индивидуально. Измерение размеров головы является неточным и обычно используемая затылочно-лобная окружность не вполне коррелирует с объемом мозга, поэтому целесообразно измерение при КТ. (Gooskens et al, 1989). Однако измерение окружности головы остается простым распространенным методом оценки размеров мозга. У детей окружность головы быстро нарастает по мере роста мозга, поэтому соответствующая кривая роста должна использоваться у новорожденных и детей раннего возраста по средней массе при рождении, а также у больных и здоровых недоношенных новорожденных (Gross et al., 1983).

У здоровых детей масса мозга утраивается в течение первого года жизни, поэтому при обследовании обязательны повторные измерения.

Дифференциальная диагностика с тотальным краниосиностозом не является проблемой. Форма черепа, экзофтальмия, нормальное развитие, признаки повышенного внутричерепного давления и рентгенография в стандартных проекциях черепа делают диагноз очевидным. Основной задачей диагноза является дифференцирование приобретенной (кластической) микроцефалии от генетических типов. Выраженный неврологический компонент, тяжелая умственная отсталость и анамнез патологических событий в пренатальном или перинатальном периодах при средней микроцефалии указывают на кластическое происхождение, а противоположные признаки относятся к генетической микроцефалии.

Однако клинические проявления в значительном объеме связаны с неопределенностью. Диагностическую ценность представляет нейровизуализация деструктивных изменений. Напротив, нормальные результаты КТ не исключают возможность приобретенного характера заболевания.

Антенатальная диагностика может быть затруднена, особенно при отсутствии сопутствующих аномалий развития. Простое измерение бипариетального диаметра недостаточно, поскольку он может быть низким у плодов с сагиттальным краниосиностозом или из-за значительного внутриутробного моделирования головки. Важны повторные измерения с особым вниманием к форме черепа.

Прогноз при микроцефалии варьирует. Некоторые дети имеют относительно хороший интеллектуальный потенциал, и длительные усилия, прилагаемые к их обучению, ненапрасны. Специальное обучение неизбежно, хотя в исключительных случаях преуспевают дети даже с окружностью головы менее 6 СО ниже среднего (личное наблюдение).

Синдром Денди-Уокера

Синдром Денди-Уокера – это врожденная патология нервной системы, для которой характерна триада признаков: гидроцефалия, гипоплазия или аплазия мозжечка, кисты задней черепной ямки. Болезнь имеет полиэтиологическую природу, среди провоцирующих факторов выделяют генетические аномалии, тератогенные влияния. Клиническая симптоматика включает классические признаки гидроцефалии, многообразные неврологические нарушения. Диагностика порока требует проведения нейросонографии, МРТ, эхокардиографии, также возможна пренатальная постановка диагноза при УЗИ-скрининге. Лечение заключается в консервативных и хирургических методах коррекции гидроцефалии.

Пороки ЦНС занимают второе место в группе врожденных болезней, уступая только сердечно-сосудистым аномалиям. До 80% всех патологий сопровождаются гидроцефалией, как при синдроме Денди-Уокера. Данное заболевание было описано американским нейрохирургом В. Денди в 1914 году, спустя 28 лет канадско-американский нейрохирург А. Уокер с коллегами предложил оперативный способ лечения порока. Патология встречается с частотой 1:25000-1:35000, девочки болеют чаще. Среди младенцев с врожденной гидроцефалией патология регистрируется в 3,5-12% случаев.

Этиологические факторы синдрома Денди-Уокера до сих пор точно не выяснены. По современным данным, патология имеет мультифакториальную природу, ее развитию способствуют как внутренние причины (хромосомные и генные мутации), так и воздействие экзогенных тератогенов. Провоцирующими факторами заболевания могут выступать:

вирусные инфекции (цитомегаловирус, краснуха);
гестационный диабет;
употребление алкоголя матерью во время беременности.

Новейшие исследования показывают четкую связь изолированной формы аномалии Денди-Уокера с мутациями генов ZIC1 и ZIC4. Риск развития заболевания повышается у младенцев с врожденными нарушениями обмена веществ. Чаще всего синдром ассоциирован с одной из форм 3-метилглутаконовой ацидурии, которая проявляется ретинопатией, почечной дисфункцией, метаболическим ацидозом и повышением активности печеночных ферментов.

Выделяют три основные гипотезы структурных поражений головного мозга при болезни Денди-Уокера. Согласно первой из них, пороки ЦНС вызваны замедлением эмбрионального развития на раннем этапе при закладке ромбовидного мозга. Такая ситуация наблюдается под действием тератогенных факторов либо на фоне генетических мутаций. Вторая гипотеза указывает на заращение выходного отверстия 4 желудочка мозга и позднее открытие апертуры Мажанди.

Новые экспериментальные данные подтверждают вероятность третьей гипотезы: типичные анатомические изменения развиваются при возникновении сосудистого сплетения на тонкой крыше ромбовидного мозга. Патология сопровождается внутриутробной гидроцефалией, вызывает серьезные неврологические нарушения. На фоне этого развивается большая киста в задних отделах черепа, которая препятствует формированию мозолистого тела и червя мозжечка.

Классификация

Специалисты выделяют открытую и закрытую формы синдрома. В первом случае наблюдается окклюзия отверстий Люшка и Мажанди, что сопровождается серьезными нарушениями ликвородинамики. Второй вариант не имеет таких патологий, поэтому протекает в более благоприятной форме. В нейрохирургии важное значение имеет анатомическая классификация порока, согласно которой выделяют 2 формы синдрома Денди-Уокера:

Полная. Характеризуется отсутствием червя мозжечка, наличием связи между полостью четвертого желудочка и мозжечково-мозговой цистерной.
Неполная. Проявляется частичным недоразвитием мозжечкового червя в его нижней части, за счет чего коммуникация с большой цистерной реализуется не на всем протяжении.

В 1989 г. американским педиатром и нейрорадиологом Джеймсом Барковичем была предложена альтернативная классификация, базирующаяся на результатах МР-диагностики. Выделена группа заболеваний, названная «комплексом Денди-Уокера», который включает 4 клинических формы: классическую аномалию (полная форма), вариант Денди-Уокера (менее грубые нарушения), кисту кармана Блейка и mega cisterna magna.

Основное проявление синдрома Денди-Уокера – гидроцефалия, возникающая в первые месяцы жизни ребенка. Степень выраженности симптоматики зависит от варианта синдрома, скорости прогрессирования нарушений, общего состояния новорожденного. К ранним признакам относят беспокойное поведение, монотонный крик, нарушение питания и частые срыгивания. Внешне обнаруживается выбухание родничков, расширение черепных швов, быстрое увеличение окружности головы.

Характерный признак гидроцефалии при синдроме Денди-Уокера – симптом заходящего солнца: при взгляде вниз радужка частично скрывается нижним веком, над ней появляется белая полоска склеры. Неврологические симптомы также представлены нистагмом, экзофтальмом, косоглазием. Нередко у новорожденных отмечается судорожный синдром, парезы и параличи конечностей. При прогрессировании болезни характерно отставание в психомоторном развитии.

В 65-68% случаев синдром Денди-Уокера сопровождается другими структурными неврологическими аномалиями. Чаще всего диагностируется агенезия мозолистого тела, стеноз Сильвиева водопровода, гетеротопия извилин коры мозжечка. При тяжелых формах заболевания определяется недоразвитие ствола головного мозга, что сопряжено с глубоким угнетением витальных функций и высоким риском младенческой летальности.

До 55% детей имеют сопутствующие врожденные синдромы: Уокера-Варбурга, PHACE, Ritscher-Schinzel. Характерны различные формы хромосомных аберраций: делеции, дупликации, трисомии и триплоидии. Поражение кардиоваскулярной системы проявляется септальными дефектами и нарушениями постнатальной гемодинамики. Реже определяются офтальмологические пороки: ретинальная дисплазия, микрофтальмия.

Первичное обследование ребенка с неврологическими нарушениями проводится врачом-педиатром или неонатологом. При гидроцефалии и подозрении на синдром Денди-Уокера к диагностике подключается детский невролог, нейрохирург. Физикальный осмотр выявляет неспецифические признаки внутричерепной гипертензии, нарушения моторного развития, сопутствующие аномалии. Для постановки окончательного диагноза проводится:

Нейросонография. При ультразвуковом сканировании головного мозга определяется крупное кистозное образование в задней части черепной коробки. На УЗИ мозжечковый червь не визуализируется, недоразвитые полушария мозжечка раздвинуты, желудочковая система мозга расширена и деформирована.
МРТ головного мозга. Магнитно-резонансная томография в сагиттальной и аксиллярной проекции демонстрирует расширение четвертого желудочка, грубые нарушения развития мозжечка, другие структурные аномалии.
Эхокардиография. УЗИ сердца рекомендовано всем детям с синдромом Денди-Уокера, поскольку он нередко ассоциирован с врожденной кардиальной патологией. По результатам ЭхоКГ можно определить аномалии развития клапанного аппарата, дефекты внутрисердечной перегородки, патологии расположения крупных сосудов.
Кариотипирование. При комбинированных врожденных пороках развития необходима консультация генетика и тщательное изучение генетического материала ребенка. Углубленное исследование направлено на диагностику хромосомных аберраций.
Пренатальная диагностика. При проведении УЗИ плода удается предположить аномалию на сроке 15-16 недель, более четкая визуализация структур IV желудочка возможна после 22 недели гестации. При сочетании патологии с расщелинами лица эхосонография может быть недостаточно информативна.

При постановке диагноза необходимо дифференцировать синдром с гипоплазией мозжечка другой этиологии, ретроцеребральными кистами и расширениями большой мозговой цистерны. Патогномоничным признаком синдрома Денди-Уокера считается дефект червя мозжечка, который не возникает при других вариантах пороков ЦНС. Проводится дифференциальная диагностика с арахноидальными кистами, которая требует дополнительных инструментальных методов исследования.

Лечение синдрома Денди-Уокера

Наибольшую опасность для жизни и здоровья младенца представляет гидроцефалия, для коррекции которой показано лечение в отделении интенсивной терапии. Назначается массивная дегидратационная терапия, которая включает разные типы диуретиков, гипертонические инфузионные растворы. Усилия врачей направлены на уменьшение ликворопродукции и нормализацию внутричерепного давления, чтобы предупредить отек мозга и компрессию церебральных структур.

При неэффективности консервативных методов и неуклонном прогрессировании гидроцефалии требуется помощь детских нейрохирургов. Основным методом коррекции при синдроме Денди-Уокера являются шунтирующие операции с имплантацией дренажных трубок или клапанных регулируемых систем. Существует несколько типов шунтирования: вентрикуло-перитонеальное, вентрикуло-атриальное, вентрикулоцистерностомия.

Для коррекции окклюзии ликворных путей применяются методы эндоскопической вентрикулостомии, которые восстанавливают нормальный отток цереброспинальной жидкости, устраняют острую неврологическую симптоматику. При гипертензионно-гидроцефальном кризе показана вентрикулярная разгрузочная пункция, которая относится к вариантам экстренного временного дренирования.

Исход заболевания зависит от глубины поражения ЦНС, скорости нарастания гидроцефалии, наличия сочетанной патологии. Нарастающая гипертензия и грубые неврологические пороки в 90% случаев становятся причиной смерти пациента в первые годы жизни, для выживших детей с неполным вариантом аномалии прогноз более благоприятный. Вследствие недостаточной изученности этиопатогенеза болезни эффективные меры профилактика пока не разработаны.

1. Случая мальформации Денди-Уокера с доношенной беременностью и родами / Е.В. Беляева, Л.В. Лапшина, Е.В. Шапошникова, А.А. Молгачев // Журнал неврологии и психиатрии. – 2018. – №2.

2. Аномалия Денди-Уокера – редкая причина сирингомиелии у взрослых /Г.Ю. Евзиков// Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. – 2017. – №9.

3. Синдром Денди-Уокера у новорожденных/ Л.А. Петрова, А.В. Розанов, Ю.И. Барашнев, В.О. Панов// Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. – №1.

Читайте также: