Синдромы хромосомной нестабильности: пигментная ксеродерма, атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони и синдром Блума

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 21.12.2024

Хотя люди, образно говоря, окружены экологическими агентами, являющимися мутагенами (например, химикатами, радиацией, солнечным светом), злокачественные опухоли относительно редко развиваются после их воздействия. Такое положение дел — результат способности нормальных клеток устаранять повреждения ДНК, смерти клеток в случаях невозможности восстановления ДНК и действия других механизмов, например онкоген-зависимого старения и иммунного надзора.

Значимость восстановления ДНК в поддержании целостности генома видна на примере нескольких наследственных заболеваний, при которых гены, кодирующие белки, осуществляющие восстановление ДНК, являются дефектными. Лица с наследственными дефектами белков восстановления ДНК имеют повышенный риск развития злокачественных опухолей. Более того, дефекты белков восстановления ДНК выявлены и в спорадически возникающих злокачественных неоплазиях человека.

Гены восстановления ДНК не относятся к онкогенам, но нарушение их функционирования приводит к накоплению мутаций в других генах в ходе деления клеток. Как правило, геномная нестабильность является результатом утраты обеих копий гена. Однако результаты недавнего исследования позволяют сделать предположение, что по крайней мере одна подгруппа таких генов может способствовать развитию злокачественных опухолей в варианте гаплоидной недостаточности.

На образование различных видов злокачественных опухолей влияют дефекты трех типов восстановления ДНК — с нарушением комплементарности, с вырезанием нуклеотидов и с рекомбинацией нуклеотидов.

а) Синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки. Синдром HNPCC характеризуется семейными карциномами толстой кишки, развивающимися преимущественно в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки, и является следствием дефектов генов, вовлеченных в восстановление ДНК с ошибочным спариванием оснований.

Когда цепочка ДНК восстанавливается, эти гены работают как «корректоры», контролируя комплементарность нуклеотидов. Например, при ошибочном спаривании G с Т вместо нормального А с Т гены, контролирующие комплементарность нуклеотидов при восстановлении, исправляют этот дефект. Без таких «корректоров» ошибки постепенно накапливаются в нескольких генах, включая протоонкогены и гены-супрессоры злокачественных опухолей.

Одним из диагностических маркеров состояния ошибочного спаривания основания является микросателлитная нестабильность.

Микросателлиты представляют собой ряд тандемных повторений одного из шести нуклеотидов, располагающихся в разных участках генома. В норме микросателлиты имеют постоянную длину. Однако в опухолевых клетках больного синдромом HNPCC длина микросателлитов изменяется — они укорачиваются или удлиняются, в результате возникают новые аллели, не встречающиеся в нормальных клетках того же пациента.

Установлено, что в основе развития синдрома HNPCC лежат мутации по крайней мере четырех генов, контролирующих комплементарность нуклеотидов при восстановлении ДНК. При этом выявляются мутации в зародышевых клетках: в генах MSH2 (2р16) и MLH1 (3р21), в каждом 30% случаев. В оставшихся случаях обнаруживаются мутации в других генах восстановления ДНК с ошибочным спариванием оснований.

Молекулярные причины рака молочной железы и яичника

Каждый заболевший индивид наследует одну дефектную копию одного из нескольких генов, контролирующих комплементарность нуклеотидов при восстановлении ДНК, а впоследствии приобретает второй дефектный ген в клетках эпителия толстой кишки.

Таким образом, по способу наследования гены, контролирующие комплементарность нуклеотидов при восстановлении ДНК, ведут себя как гены-супрессоры злокачественных опухолей, но в отличие от генов-супрессоров и онкогенов влияют на рост клетки только опосредованно, способствуя мутации других генов во время нормального клеточного деления. Распространенность синдрома HNPCC составляет только 2-4% всех опухолевых образований толстой кишки, но микросателлитная нестабильность может быть обнаружена в 15% случаев спорадического рака.

Мутации в генах, регулирующих рост опухоли, у пациентов с синдромом HNPCC пока еще полностью не охарактеризованы, но известно, что к ним причисляют рецептор TGF-b типа II, b-катенин, ВАХ и другие онкогены и гены-супрессоры.

б) Пигментная ксеродерма. Пациенты с другим наследственным заболеванием — пигментной ксеродермой — имеют повышенный риск развития новообразований на коже при ее экспозиции УФ-лучами, входящими в состав солнечного света. В основе данной патологии лежит нарушение процесса восстановления ДНК. УФ-лучи вызывают перекрестное сшивание пиримидиновых оснований, препятствуя нормальной репликации ДНК. Такие повреждения ДНК устраняются путем вырезания дефектного нуклеотида особыми ферментами системы восстановления ДНК.

В процесс вырезания дефектных нуклеотидов вовлечены несколько белков, наследуемая потеря любого из них может дать начало развитию пигментной ксеродермы.

в) Болезни с нарушениями процесса восстановления ДНК вследствие гомологичной рекомбинации. Группа аутосомно-рецессивных заболеваний, включающих синдром Блума, атаксию-телеангиэктазию и анемию Фанкони, характеризуется гиперчувствительностью к таким повреждающим ДНК агентам, как ионизирующая радиация (синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), или агентам, вызывающим перекрестное сшивание ДНК, например азотистому иприту (анемия Фанкони).

Фенотип этих заболеваний сложен. Он включает помимо предрасположенности к злокачественным опухолям неврологические проявления (атаксия-телеангиэктазия), анемии (анемия Фанкони) и врожденные уродства (синдром Блума). Как полагают, ген ATM, мутантный при атаксии-телеангиэктазии, важен для распознавания и ответа на повреждение ДНК, вызванное ионизирующей радиацией. Пациенты с синдромом Блума отличаются предрасположенностью к развитию широкого спектра опухолей. Дефектный ген располагается на 15-й хромосоме и регулирует восстановление ДНК путем гомологичной рекомбинации. При анемии Фанкони описан комплекс из 13 генов, мутация в любом из них приводит к развитию заболевания.

Интересно, что мутации BRCA2, характерные для семейного рака молочной железы, выявляются и в субпопуляции пациентов с анемией Фанкони.

Свидетельства о роли генов восстановления ДНК в происхождении злокачественных опухолей получены также при исследовании наследственного рака молочной железы. Мутации в двух генах, BRCA1 (хромосома 17q21) и BRCA2 (хромосома 13q12—13), выявляются в 25% случаев семейного рака молочной железы. Помимо рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA1 есть существенно более высокий риск развития карцином яичников, а у мужчин — рака предстательной железы. Аналогично мутации гена BRCA2 увеличивают риск рака молочной железы у женщин и мужчин, рака яичника, предстательной железы, поджелудочной железы, желчных протоков, желудка, а также меланомы.

Функции этих генов не установлены полностью, но известно, что клетки с отсутствием этих генов имеют хромосомные разрывы и выраженную анеуплоидию. Как полагают, оба гена функционируют, по крайней мере частично, в гомологичном рекомбинационном восстановлении ДНК.

Белки при анемии Фанкони и белки BRCA участвуют в образовании сети «ответ на повреждение ДНК», в функции которой входят распознавание и восстановление внутрицепочечных и межцепочечных связей ДНК, индуцированных сшивающими агентами. Неудачные попытки распознавания таких связей до разделения двух цепей ДНК будут приводить к разрывам хромосом и обнажению их концов. Образование таких концов, а также коротких теломер активирует запасной путь негомологичного присоединения концов хромосом, формирование дицентрических хромосом, цикла разрушения мостовидных связей и массивной анеуплоидии.

Подобно другим генам-супрессорам злокачественных опухолей, чтобы появилась злокачественная опухоль, должны быть инактивированы обе копии BRCA1 и BRCA2. Хотя связь BRCA1 и BRCA2 с семейным раком молочной железы установлена, но в спорадических случаях рака молочной железы эти гены редко инактивируются. В этом отношении BRCA1 и BRCA2 отличаются от других генов-супрессоров злокачественных опухолей, например АРС и р53, которые инактивированы как в семейных, так и в спорадических новообразованиях.

- Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей "Влияние стромы на развитие опухоли"

Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

В статье представлена клинико-иммунологическая характеристика девочки с NBS из восточной области Украины, установлено гомозиготное носительство мутации 657 del 5 в гене NBS1.

синдром Ниймеген, иммунодефицит.

Синдром Ниймеген (синдром хромосомных поломок Ниймеген, Nijmegen breakage syndrome, NBS) — это синдром хромосомной нестабильности, распространенный у славян, который характеризуется микроцефалией, комбинированным первичным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению и высокой предрасположенностью к лимфоидным опухолям [1]. Синдром Ниймеген входит в группу заболеваний с хромосомной нестабильностью, куда относятся анемия Фанкони, пигментная ксеродерма, синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия [2, 9]. Необычное название связано с голландским городом Ниймеген, в университетской клинике которого в 1981 году заболевание было впервые описано Weemaes [3]. Фенотипические отличия синдрома хромосомных поломок Ниймеген — микроцефалия, комбинированный иммунодефицит, характерные изменения лицевого скелета по типу «птичьего» лица: скошенный лоб, гипоплазия нижней челюсти, выступающая вперед средняя часть лица с большим носом. У большинства больных отмечается монголоидный разрез глаз, диспластичные уши, короткая шея, гипертелоризм [4]. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген синдрома Ниймеген был картирован в длинном плече хромосомы 8 в 1998 г. и назван NBS1. Этот ген кодирует синтез нибрина — белка с молекулярной массой 95 кДа, участвующего в восстановлении разрывов двунитевой ДНК. Нибрин (р95) обеспечивает взаимодействие между двумя белками: h Mre 11 u Rad 50 и контролирует репарацию парных разрывов двуспиральной ДНК, индуцированных ионизирующим излучением или нормальными процессами — мейотическими реакциями и митотической VDG реаранжировкой в зрелых лимфоцитах [5]. На основе восстановленной впоследствии ДНК обеспечивается синтез разнообразных специфических антител, Т-клеточных рецепторов. Синтез антител и рецепторов обеспечивает не только сам по себе иммунный ответ, но и созревание Т- и В-лимфоцитов. Двунитевые разрывы ДНК также регулярно возникают в процессе кроссинговера при мейозе (пациенты с атаксией-телеангиэктазией страдают бесплодием [6], вызванным недостаточностью функций яичников). Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов у пациентов с синдромом Ниймеген, происходят при созревании нейронов головного мозга, что, вероятно, и вызывает микроцефалию, умственные нарушения [7].

Из 55 больных, описанных в регистре синдрома Ниймеген, 44 являются носителями одной и той же мутации в гене NBS1 — делеции 5 пар оснований в экзоне 6 гена NBS1 — 657 del 5 или 657–661 del АСААА. Эта мутация приводит к сдвигу рамки считывания и появлению преждевременного стоп-кодона, что определяет полное отсутствие синтеза нибрина [4, 5]. Данная мутация гена NBS1 выявлена у 90 % больных с этим синдромом, и все больные — славяне [6].

Кроме того, при этом заболевании описано еще 5 спонтанных мутаций, которые встречаются и описаны в Германии, Канаде, Италии, Мексике, Англии, Голландии, России [8].

Эти 5 мутаций, возникающие при синдроме Ниймеген, располагаются как в 6-м, так и в других экзонах и описаны лишь у отдельных семей. Высказывается предположение о существовании мутаций, ведущих к инактивации нибрина или к снижению его синтеза, что ведет к более мягким фенотипическим проявлениям.

Одним из основных клинических проявлений NBS являются рецидивирующие инфекции с 2–3-летнего возраста: частые OРВИ, реже — отиты, энтероколиты, инфекции мочевой системы, стоматиты, хронический бронхит, что связано с дефектами в гуморальном и клеточном звеньях иммунитета. Выявляют умеренную лейкопению и лимфопению. Снижены количество клеток CD3+, CD19+, CD4+, соотношение CD4+/CD8+, уровни IgA, IgG, возможны дефицит субкласса IgG₂.

Отмечается высокая частота онкозаболеваний: у 60 % больных в Польском и 73 % в Чешском национальных реестрах NBS. Риск возникновения онкозаболеваний у больных с NBS в 50 раз выше, чем среднепопуляционный, лимфомы — в 1000 раз выше, чем в среднем в популяции [1]. Большинство опухолей лимфоидных органов возникают в возрасте до 20 лет: неходжкинские лимфомы, лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина. Описаны острый миелобластный лейкоз, миомы, менингиомы, медуллобластомы, нейробластомы, рабдомиосаркомы, гонадобластомы, рак кишечника, саркома Юинга.

Кожные проявления заболевания — это в первую очередь аномалии пигментации: пятна гипо- и гиперпигментации (витилиго и цвет кофе с молоком), псориаз, кожные телеангиэктазии, пигментные невусы и гемангиомы, саркоидоз с поражением кожи, раннее поседение и выпадение волос [1].

Иногда наблюдаются костные дефекты: клинодактилия мизинцев и/или парциальная синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов, полидактилия; пороки развития почек, крипторхизм, гипоспадия, агенезия мозолистого тела, арахноидальные кисты, гидроцефалия, гипоплазия трахеи, расщелины губ и неба, атрезия хоан, кардиоваскулярные дефекты.

При цитогенетическом обследовании выявляют аберрации хромосом.

Больным с NBS необходимо ограничивать лучевые нагрузки, в том числе рентгенологические обследования. Компьютерная томография противопоказана. Методом выбора является магнитно-резонансная томография.

Лечение больных с синдромом NBS включает заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами при уровне IgG меньше 2,5–3,0 г/л. Детям с дефицитом IgG₂ внутривенные иммуноглобулины назначают в дозе 400–600 мг/кг 1 раз в месяц. Больным с рецидивирующими и хроническими инфекциями респираторного тракта назначают постоянные или периодические курсы антибиотикотерапии.

Больная отставала в физическом развитии с первого года жизни. Была привита по возрасту без реакций и осложнений. Реакции Манту отрицательные. После вакцинации и ревакцинации БЦЖ рубца нет. В 8 месяцев диагностирована микроцефалия, фурункулез, диарея. С 3 лет болела рецидивирующими бронхитами. С 5 лет постоянный кашель. С 6 лет — рецидивирующие ячмени. С 7 лет — артриты коленных, локтевых, лучезапястных, голеностопных суставов. В 9 лет перенесла гнойный эндобронхит, хронический колит. Тогда же впервые исследованы гуморальный и клеточный иммунитет: IgG — 3,4 г/л, IgA — 1,1 г/л, IgM — 0,5 г/л, СД3+ — 1190 кл/мл, СД4+ — 770 кл/мл, СД8+ — 390 кл/мл, СД22+ — 300 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,94.

В 11 лет больная обследована в Донецкой областной детской клинической больнице. Состояние тяжелое из-за дыхательной недостаточности. Отстает в физическом развитии: масса 18 кг, рост 126 см. Микроцефалия, «птичье» лицо. На спине 3 пигментных пятна цвета кофе с молоком. На туловище, конечностях келлоидные рубцы после ожогов. Ногтевые пластинки по типу «часовых стекол», фаланги пальцев кистей по типу «барабанных палочек». Межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, коленные, локтевые суставы увеличены в диаметре, отечные, деформированы, движения в них болезненны и ограничены. Над суставами кистей цианоз кожи с атрофией в центре (проявления васкулита). Небные миндалины, периферические лимфоузлы гипоплазированы. Дыхание жесткое с множеством крепитирующих и мелко-пузырчатых влажных хрипов. Одышка смешанного характера. Тоны сердца приглушены, тахикардия. Печень и селезенка выступают из подреберья на 1,0 см. Стул и мочеиспусканин не нарушены.

Общий анализ крови без особенностей.

Иммунограмма: IgG — 0,18–0,44 г/л, IgA — 0,65–0,01 г/л, IgM — 0,6–1,3 г/л, СД3+ — 1440 кл/мл, СД4+ — 560 кл/мл, СД8+ — 540 кл/мл, СД22+ — 120 кл/мл, СД4+/СД8+ — 1,0.

Повышен уровень острофазовых белков, лейкоцитурия.

Рентгенография органов грудной клетки: хронический бронхит; придаточных пазух носа: двусторонний гаймороэтмоидит.

Спиральная компьютерная томография легких: изменения в легких обусловлены интерстициальным процессом, фиброз S5 правого легкого и язычкового сегмента левого легкого.

Спиральная компьютерная томография головного мозга: гипоплазия вещества головного мозга.

УЗИ органов брюшной полости: гепатоспленомегалия, почки без патологии.

ЭхоКГ: недостаточность клапанов легочной артерии, недостаточность трехстворчатого клапана.

Молекулярно-генетическое обследование проведено в Институте наследственной патологии г. Львова: гомозигота по мутации 657 del 5 экзона 6 гена NBS1.

Больная получала следующее лечение: заместительную терапию донорскими иммуноглобулинами, антибиотикотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, муколитики.

1. Костюченко Л.В., Акопян Г.Р., Поліщук Р.С. та ін. Синдром Ніймегена: клінічна характеристика, діагностика та можливості терапії // Перинатология и педиатрия. — 2005. — № 1/2 (23). — С.105-111.

2. Shilon J. // Ann. Rev. Jenet. — 1997. — Vol. 31. — P. 635-662.

3. Weemaes C.M., Hustinx T.Y., Scheres J.M. et al. // Acta Paediat. Scand. — 1981. — Vol. 70. — P. 557-564.

4. Varon R., Vissinga C., Platzer M. et al. // Cell. — 1998. — Vol. 93. — P. 467-476.

5. Carney J.P., Maser R.S. Olivares H. et al. // Rad 50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response // Cell. — 1998. — Vol. 93, № 3. — P. 477-486.

6. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group // Arch. Dis. Child. — 2000. — Vol. 82. — P. 400-406.

7. Gao J., Sun J., Frank K. M. et al. // Cell. — 1988. — Vol. 95. — P. 891-902.

8. Resnick I., Kondratenko I., Togoev O. et al. // International Workshope on Nijmegen Breakage Syndrome. — Chestochowa, 2000. — P. 9.

9. Taylor A.M.R. Chromosome instability syndromes. Best practice and research // Clin. Haematol. — 2001. — 14. — P. 631-644.

Синдромы микроструктурных аномалий хромосом

1. Синдромы микроструктурных аномалий хромосом

• Никто из нас не совершенен. Всё больше
генетических тестов становится доступно, и
каждый из нас, в конечном счете, обнаружит
у себя мутацию, предрасполагающую к
какой-нибудь болезни.
Ф. Колинз
Руководитель международного проекта
«»Геном человека»

3. CNV Copy Number Variations

• Фрагмент ДНК, размером более 1 т.п.н., по
числу копий отличающийся от референсного
генома
• В геноме человека идентифицировано около
7 млн CNV (Database of Genomic Variants).
• Патогенетическая значимость определена
примерно для 27 тысяч вариантов (0,4%)
(DECIPHER).

• Локус-специфичная частота CNV варьирует
от 0,0001 до 0,00001.
• Патогенные дупликации встречаются реже,
чем делеции, т.к. их сложнее выявить,
поскольку проявляются более мягко.
• CNV, как правило, встречаются с одинаковой
частотой в разных популяциях, кроме
нескольких синдромов.

7. Патогенетические механизмы развития заболеваний:

• изменение дозы генов
• эффект положения
• разрыв кодирующей последовательности
гена
• образование химерного гена
• гемизиготизация рецессивных мутаций
• манифестация эффектов импринтинга

8. Клиническое значение

• Точки разрыва аберрации могут нарушать
кодирующую последовательность гена или
приводить к возникновению нового
гибридного гена.
• Через CNV могут удаляться или
дуплицироваться регуляторные механизмы
гена, изменяющие его функционирование
при неизменной белок-кодирующей
последовательности

9. Динамика описания микроделеционных и микродупликационных синдромов

Weiss A. et al. Microdeletion and
Microduplication Syndromes
J Histochem Cytochem. 2012. 60(5). 346-358

• Микроделеция - это
утрата участка
хромосомы, размеры
которого находятся
за гранью
разрешающей
возможности
световой
микроскопии.

- микродупликации
- микроделеции
Nevado et al. New microdeletion and microduplication syndromes: A comprehensive review
Genet Mol Biol. 2014. V. 37. P. 210-219

14. СИНДРОМЫ МИКРОДЕЛЕЦИЙ СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)

• Синдром «лица эльфов» - заболевание,
вызванное делецией размером 1,5 – 1,8
миллионов нуклеотидных пар
• Охватывает 28 генов.
• Точный диагноз может быть установлен с
помощью FISH (флюоресцентной
гибридизации in situ) или ДНК-микрочипа,
показывающих отсутствие данного участка
хромосомы.

15. СИНДРОМ ВИЛЬЯМСА (7q11.23)

• Клинические
признаки:
• Необычное лицо,
низкий рост, короткий
нос, полные щеки,
маленькая нижняя
челюсть, умственная
отсталость, аномалии
внутренних органов.
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 10000

16. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНАТЕЙБИ (16p13.3)
• Заболевание, вызванное делецией или
мутациями в генах CREBBP (локус16р13.3 )
или EP300 (локус 22q)
• Мутации разнообразны, от точковых замен
до крупных делеций, которые приводят к к
образованию преждевременного стоп-кодона
и вызывают преждевременный обрыв цепи
мРНК при транскрипции.

17. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНА-ТЕЙБИ (16p13.3)

СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ
СИНДРОМ РУБИНШТЕЙНАТЕЙБИ (16p13.3)
• Клинические признаки:
• Микроцефалия,
брахицефалия,
приподнятые
брови,антимонголоидный
разрез глазных щелей,
постнатальное
отставание в росте
гипоплазия верхней
челюсти с узким нёбом,
широкий 1 палец руки и
ноги .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная частота
1 : 100000-125000

18. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ СИНДРОМ СМИТ-МАГЕНИС (17р11.2)

• Заболевание, вызванное делецией 3,7
миллионов нуклеотидных пар или
мутациями в гене RAI1
• Спорадические случаи, но описано
наследование от матери, имевшей мозаицизм
по данной делеции.

19. СИНДРОМ СМИТ МАГЕНИС

СИНДРОМ СМИТ•МАГЕНИС
Клинические
признаки:
• Черпно-лицевые
аномалии:
брахицефалия,
выпуклый лоб
гипоплазия средней
части лица,
брахидактилия,
пороки развития
почек задержка
речевого развития,
умственная
отсталость .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 25000

20. СИНДРОМ МИКРОДУПЛИКАЦИИ 22q11.2

• Синдром Ди Джорджи, велокардиофациальный
синдром, делеция центрального участка длинного
плеча хромосомы в 1,5 -3 млн пар нуклеотидов.,
которая проходит во время мейоза спермато- и
овогенеза.
• В 5-10% случаев дефектная хромосома наследуется
по аутосомно-доминантному типу.
• Болеют дети обоих полов

21. СИНДРОМ МИКРОДЕЛЕЦИИ 22q11.2

• Клинические
признаки:
• Имеются пороки
сердца, гипоплазия
тимуса, гипоплазия
паращитовидных
желез .
• Тип наследования –
аутосомнодоминантный
• Популяционная
частота 1 : 300020000

22. СИНДРОМЫ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ

• Синдромы хромосомный нестабильности, также
известные как синдромы хромосомной поломки это группа генетических нарушений, которые
обычно передаются в аутосомно-рецессивной схеме
наследования, при этом наблюдается повышенная
скорость хромосомной нестабильности, что
приводит к хромосомным перестройкам.
• Часто приводит к усилению тенденции к развитию
определенных типов злокачественных
новообразований.

23. Анемия Фанкони

• 13 генов, мутации в которых вызывают развитие анемии
Фанкони: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2,
FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL,
FANCM и FANCN.
• FANCB можно назвать исключением, то есть когда
происходит мутация этого гена, то болезнь не считается
аутосомно-рецессивной, ведь этот ген находится на
Х хромосоме.
• Нарушение функционирования гематологических
компонентов, участвующих в образовании лейкоцитов,
эритроцитов и тромбоцитов, приводит к тому, что
возможности организма бороться с инфекцией, переносить
кислород и образовывать тромбы - существенно
уменьшаются.

24. Анемия Фанкони

• Клинические признаки:
• Недостаточность костного
мозга, небольшой
рост, различные
повреждения кожи, рук,
головы, глаз, почек, ушей,
а также отклонения в
развитии.
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный,
2% сцепленные с Ххромосомой
• Популяционная частота 1
: 350000

25. Ниймеген синдром (8q21)

• Ген NBN, мутации в котором приводят к
развитию синдрома, состоит из 50 тыс.п.н. и
16 эксзонов.
• Ген кодирует белок нибрин, который
участвует в процессах клеточного цикла
репарации двойных разрывов ДНК.
• У большинства больных делеция в 6 экзоне
гена NBN.

26. Ниймеген синдром

• Клинические признаки:
• Микроцефалия, задержка
умственного развития,
отсталость физ. Развития,
комбинированный
иммунодефицит, «птичье
лицо» .
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 3000000

27. Синдром Блума (15q26.1)

• Причиной заболевания служит мутация в
гене BLM (RECQL3), который имеет 22
экзона.
• Кодирует белок из семейства ДНК-геликаз
RecQ, обладающий ДНК-зависимой
АТФазной активностью и одноцепочечной
ДНК-транслакацонной активностью.

28. Синдром Блума

• Клинические признаки:
• Не высокий рост,
характерные высыпания на
коже, высокий голос,
специфические черты
лица, умеренным
иммунодефицитом
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 2000-5000

29. Атаксия телеангиэктазия (синдром Луи-Бара) 11q22-23

• Белковый продукт гена ATM относится к
семейству фосфатидилинозитолкиназ,
контролирует клеточный цикл, приостановка
митоза в ответ на разрыв двойной цепи ДНК
с целью предоставления клетке возможности
репарации.
• У больных атаксией-телеангиэктазией
описано свыше 270 мутаций в гене ATM.

30. Атаксия телеангиэктазия

• Клинические признаки:
• Мозжечковая атаксия,
интенционный
тремор, нарушения
движений глазного яблока,
косоглазие, нистагм,
отставание в росте,
пигментные пятна
• Тип наследования –
аутосомно-рецессивный
• Популяционная частота 1
: 50000-100000

31. Пигментная ксеродерма

• Пигментная ксеродерма – генетически разнородное,
панэтническое, аутосомно-рецессивное заболевание
репарации ДНК.
• Вызвана мутациями, влияющими на геномную
нуклеотидную эксцизионную репарацию или
пострепликационную репарацию.
• Снижение или полное отсутствие возможности
глобальной геномной репарации или
пострепликационной репарации приводит к потере
функций, необходимых для поддержания целостности
генома, и вызывает накопление онкогенных мутаций.

32. Пигментная ксеродерма

• Клинические признаки: фотофобия,
повышенная чувствительность к
УФЛ, развитие рака и атрофии
кожи, гиперпигментация типа
веснушек, кератоз, ангиомы, рубцы
роговицы и опухоли конъюнктивы и
век, дефекты зубов. У
новорожденных только фотофобия.
Кожные изменения появляются к 34 годам. Продолжительность жизни
– 20 лет
• Тип наследования: аутосомнорецессивный
• Популяционная частота – 1 :
1000000, Япония – 1 : 100000

Синдром Блума Симптомы, причины и лечение

Синдром цветения (БС) - это редкое заболевание аутосомно-рецессивного наследования, которое в основном характеризуется тремя аспектами: задержка роста, повышенная чувствительность к солнцу и телеангиэктазия на лице (расширение капилляров). Эти пациенты имеют геномную нестабильность, которая предрасполагает их к развитию рака легко.

Он был обнаружен дерматологом Дэвидом Блумом в 1954 году при наблюдении за несколькими пациентами, у которых были обнаружены карликовость и телеангиэктатическая эритема (покраснение кожи вследствие расширения кровеносных капилляров) (Elbendary, 2015).

Этот синдром также можно назвать врожденной телеангиэктатической эритемой или синдромом Блума-Торре-Мачачека..

Причины синдрома Блума

Синдром Блума является аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть мутация должна происходить в обоих аллелях гена BLM, как от матери, так и от отца (Ellis et al., 1995). Родители не обязательно должны представлять это заболевание, но могут быть носителями мутантного гена, не имея симптомов.

Более 60 мутаций были обнаружены в гене BLM при синдроме Блума, наиболее частой из которых является делеция 6 нуклеотидов в положении 2281 и замена 7 другими (Elbendary, 2015).

Согласно Genetics Home Reference (2016), ген BLM отвечает за отправку инструкций по созданию белка RecQ, который входит в семейство helicase.

Что делает геликаза, так это присоединяется к ДНК и временно разделяет две ее нити, которые обычно связаны по спирали, с целью развития таких процессов, как репликация (или копирование ДНК), подготовка к делению клеток и репарация. повреждения ДНК.

Короче говоря, геликазы RecQ важны для поддержания структуры ДНК и поэтому известны как «носители генома».

Например, когда клетка собирается делиться, чтобы сформировать две новые клетки, ДНК, которая находится в хромосомах, должна быть скопирована так, чтобы каждая новая клетка имела две копии каждой хромосомы: одну от отца и другую от матери.

ДНК, скопированная с каждой хромосомы, имеет две идентичные структуры, которые называются сестринскими хроматидами, и они прикрепляются в начале, прежде чем происходит деление клеток..

На этой стадии они обмениваются между собой некоторыми кусочками ДНК; то, что известно как сестринский хроматидный обмен. Кажется, что этот процесс изменяется при болезни Блума, поскольку белок BLM поврежден, и именно это контролирует надлежащий обмен между сестринскими хроматидами и что ДНК остается стабильной во время копирования..

Фактически, существует в среднем на 10 обменов больше, чем обычно между хроматидами при синдроме Блума (Seki et al., 2006).

С другой стороны, в этом заболевании также имеются разрывы генетического материала, которые вызывают ухудшение нормальной клеточной активности, которую из-за недостатка белка BLM невозможно восстановить..

Фактически, некоторые эксперты классифицируют этот синдром как «синдром поломки хромосомы», так как он связан с большим количеством разрывов и перестроек хромосом..

Эта нестабильность хромосом вызывает большую вероятность развития заболеваний. Например, из-за отсутствия белка BLM они не могут восстановиться после повреждения ДНК, которое может вызвать ультрафиолетовое излучение, и, следовательно, эти пациенты являются светочувствительными.

Кроме того, у пострадавших есть иммунодефицит, который делает их более восприимчивыми к инфекции.

С другой стороны, они имеют высокую вероятность развития рака в любом органе из-за неконтролируемого деления клеток, проявляясь в основном лейкемией (это тип рака крови, характеризующийся избытком лейкоцитов) и лимфомой (рак в лимфатическом узле системы). иммунная).

Также были обнаружены дефекты в действии гена FANCM, который отвечает за кодирование белков MM1 и MM2, которые также служат для восстановления повреждений ДНК..

Это те, которые были связаны как с этим синдромом, так и с анемией Фанкони. Вот почему мы видим, что эти два заболевания похожи по своему фенотипу и по предрасположенности к гематологическим опухолям и недостаточности костного мозга..

Так или иначе, молекулярные механизмы, которые влияют на хромосомы в синдроме Блума, все еще исследуются.

Какова его распространенность?

Синдром Блума встречается относительно редко, известно лишь около 300 случаев, описанных в медицинской литературе. Хотя это расстройство встречается во многих этнических группах, оно, по-видимому, гораздо чаще встречается у евреев-ашкенази, что составляет 25% пациентов с этим синдромом..

Фактически, внутри этой этнической группы частота проявления синдрома может достигать 1%. Это также было найдено, хотя и реже, в японских семьях.

Что касается пола, то у мужчин вероятность заболевания выше, чем у женщин, с долей 1,3 мужчины на 1 женщину.

Каковы ваши симптомы?

Это состояние уже присутствует в первые месяцы жизни, и на данный момент ни один из пациентов не прожил более 50 лет.

- Злокачественные опухоли: вызванные нестабильностью генома, как объяснено выше, являются основной причиной смерти у тех, кто страдает этим синдромом. По данным Национальной организации по редким заболеваниям (2014), около 20% людей, страдающих синдромом Блума, заболевают раком. У этих пациентов риск развития рака в 150-300 раз выше, чем у людей без этого расстройства..

- иммунодефицит которая варьируется по степени тяжести в зависимости от пациента и которая предрасполагает к различным инфекциям. Это возникает из-за дефицита пролиферации лимфоцитов (белых кровяных клеток), проблем с синтезом иммуноглобулина (антител иммунной системы) и низкой реакции на стимуляцию митогенами (которые контролируют деление и рост клеток).

- Часты дефекты в Т и В лимфоцитах, который влияет на развитие иммунной системы.

- нарушение работы иммунной системы может привести к инфекции уха (в основном, средний отит), пневмонии или других признаков, таких как диарея и рвота.

- светочувствительностьЭто чрезмерная чувствительность ДНК к ультрафиолетовым лучам, которые могут быть повреждены. Это считается формой фототоксичности или гибели клеток, которая наносит вред коже пораженного, когда солнце.

- Снижение рождаемости или бесплодия. На самом деле, у мужчин нет возможности вызвать ожидание. У женщин наступает очень ранняя менопауза.

- Кожные проявленияВ дополнение к светочувствительности, также присутствует пойкилодерма, поражение кожи, которое происходит в основном в области шеи, появляются гипопигментированные области, другие гиперпигментированные области, телеангиэктазии и атрофия. Обычно наблюдаются красные пятна на коже, что связано с пребыванием на солнце (особенно на лице).

- Еще одна кожная проблема, которая наблюдается телеангиэктазии, Это выглядит как красноватые высыпания на лице, вызванные расширением мелких кровеносных сосудов. Выглядит как рисунок «бабочка», охватывающий нос и щеки.

- Они также могут появиться ненормальные коричневые пятна или серый на других частях тела (пятна «café con leche»).

- Задержка в разработке это уже проявляется у детей. Маленькие дети обычно имеют характерную голову и лицо, уже и меньше, чем обычно.

- Около 10% пострадавших только развиваются диабет (Национальная организация по редким заболеваниям, 2014 г.).

- Очень резкий голос.

- Изменения в зубах.

- Нарушения зрения, уши (выдающиеся уши наблюдаются), руки или ноги (например, полидактилия, которая возникает, когда у пациента больше пальцев, чем обычно).

- Пилонидальные кисты.

- Проблемы с кормлениемОни особенно заметны у младенцев и маленьких детей, демонстрируя отсутствие интереса к еде. Это сопровождается многочисленными временами тяжелого гастроэзофагеального рефлюкса.

- Интеллектуальные способности являются переменными, так что у некоторых пациентов они более ухудшились, а у других - в пределах нормы.

Как это диагностируется?

Это может быть диагностировано с помощью любого из следующих тестов:

- Цитогенетические тесты которые измеряют хромосомные аберрации и уровень обмена сестринских хроматид.

Можно наблюдать наличие четырехлучевых ассоциаций (обмен хроматид с четырьмя рукавами) в культивируемых в крови лимфоцитах, чтобы проверить, имеются ли высокие уровни обмена сестринских хроматид в какой-либо клетке, разрывы хроматид, разрывы или перестройки; или посмотрите, есть ли мутации в гене BLM.

Эти тесты могут обнаружить здорового человека, который несет мутации в гене BLM и может передать их своим потомкам.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) объявило в феврале 2015 года о коммерциализации генетического теста «23andMe», который может быть полезен для раннего выявления наличия этого заболевания.

Наличие этого синдрома следует подозревать, если существуют следующие клинические условия:

- Задержка в значительном росте что наблюдается с внутриутробного периода.

- Наличие эритемы на коже лица после воздействия солнца.

Не путай с .

Следующие синдромы должны быть приняты во внимание, чтобы исключить их перед диагностикой синдрома Блума:

- Другие аутосомно-рецессивные синдромы хромосомной нестабильности которые связаны с переломами и перестройками хромосом, что делает субъект особенно уязвимым к определенным типам рака, таким как: анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия или пигментная ксеродерма, которые включают другие гены, а не BLM.

- Синдром Кокейна, который состоит из наследственного расстройства, проявляющегося задержкой развития, светочувствительностью и появлением старения в молодом возрасте. Это редкая форма карликовости.

- Синдром Ротмунда-ТомсонаЭто чрезвычайно редко и проявляется типичными аномалиями кожи, дефектами волос, ювенильными катарактами, невысокого роста и изменениями скелета, такими как черепно-лицевые пороки развития. Он напоминает синдром Блума при воспалениях кожи, пойкилодерме, дегенерации кожи (атрофии) и телеангиэктазиях.

лечение

Не существует специального лечения синдрома Блума, то есть чрезмерного количества мутаций. Скорее, вмешательства направлены на облегчение симптомов, поддержку и предотвращение осложнений..

- Старайтесь не выставлять себя прямо под солнцем.

- Используйте соответствующий солнцезащитный крем.

- Обратиться к дерматологу для лечения пятен, покраснений и воспалений кожи.

- Используйте антибиотики при инфекциях.

- Периодические медицинские осмотры для выявления возможных случаев рака, в основном, когда эти пациенты достигают совершеннолетия. Мы должны стараться быть внимательными к возможным симптомам, поскольку существуют опухоли, которые требуют скорейшего хирургического удаления для их восстановления. Некоторыми методами ранней диагностики рака являются маммография, мазок Папаниколау, цитология влагалища или колоноскопия..

- Контролируйте, чтобы эти дети получали необходимые питательные вещества, пытаясь вмешаться в пищеварительный рефлюкс. Для этого в верхней части кишечного тракта можно поместить трубку для дополнительного питания во время сна. Это может немного увеличить жировые отложения у малышей, но, похоже, не влияет на сам рост.

- Изучите наличие диабета, чтобы лечить его как можно скорее.

- Если у человека рак, можно рассмотреть возможность пересадки костного мозга..

- Поддержка со стороны семьи и других групп и ассоциаций с аналогичными заболеваниями, чтобы пострадавший человек развивался как личность с максимально возможным качеством жизни.

Геномная нестабильность – условие для злокачественного роста

В предыдущих разделах мы обсудили шесть признаков злокачественности, а также генетические повреждения, определяющие свойства злокачественных клеток. Как возникают все эти мутации? Несмотря на то, что мы буквально «плаваем» среди мутагенных факторов окружающей среды (различные химические вещества, радиация, солнечный свет), злокачественные опухоли возникают у нас довольно редко. Такое положение дел – результат способности нормальных клеток восстанавливать повреждения ДНК. Важность репарации ДНК в поддержании целостности генома доказывается существованием наследственных заболеваний, при которых имеются дефекты генов, кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК. Лица, имеющие такие врожденные дефекты ферментов репарации ДНК, крайне подвержены развитию злокачественных опухолей. Обычно, геномная нестабильность имеет место, когда повреждены обе копии гена. Однако, последние исследования показали, что некоторая часть этих генов может способствовать опухолевому росту в гаплонедостаточном состоянии. Дефекты трех типов репарации ДНК – прямой, эксцизионной и пострепликатвной представлены ниже.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки

Роль генов репарации ДНК в предрасположенности к опухолям наглядно иллюстрируется на примере наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colon carcinoma syndrome, HNPCC). Заболевание характеризуется развитием карцином толстой кишки, с преимущественным поражением слепой и проксимальных отделов ободочной кишки (глава 15). Заболевание возникает вследствие дефектов генов, ответственных за удаление некомплементарных оснований в цепочке ДНК. Когда идет процесс репарации ДНК, эти гены действуют как «программа проверки орфографии». Например, если имеется ошибочное спаривание гуанина с тимином, вместо аденина с тимином, продукты этих генов исправляют дефект. Без этих «корректоров», постепенно в генах накапливались бы ошибки, включая протоонкогены и гены-супрессоры опухолей. HNPCC развивается при мутации как минимум четырех генов, ответственных за этот тип репарации (глава 15). Каждый пораженный индивидуум наследует одну дефектную копию одного или нескольких генов репарации, вторая копия становится дефектной вследствие соматической мутации в течение жизни. В данном случае гены репарации ДНК ведут себя подобно генам-супрессорам опухолей (и онкогенам), но в отличие от них влияют на клеточный рост лишь непрямым путем – позволяя во время клеточного деления накапливаться мутациям в других генах. Одной из характерных особенностей пациентов с дефектами репарации – т.н. микросателлитная нестабильность (microsatellite instabiliy, MSI). Микросателлиты представляют собой тандемные повторы от одного до шести нуклеотидов, разбросанные по геному. У нормальных людей длина этих микросателлитов остается постоянной. У пациентов с HNPCC эти сателлиты нестабильны, длина их варьирует в большую или меньшую сторону. Хотя на долю HNPCC приходится только 2-4% всех раков толстой кишки, MSI определяется приблизительно в 15% спорадических раков. Регулирующие рост гены, мутированные у пациентов с HNPCC до сих пор полностью не описаны.

Пигментная ксеродерма

Пациенты с другим врожденным заболеванием, пигментной ксеродермой, имеют повышенный риск развития рака кожи, подвергающейся действию ультрафиолетового излучения солнечного света. В основе этого заболевания лежит нарушение репарации ДНК. Ультрафиолетовое излучение вызывает поперечные сшивки пиримидиновых остатков, тем самым нарушая нормальную репликацию ДНК. Такие повреждения восстанавливаются системой эксцизионной репарации. Несколько белков участвует в этом процессе и потеря любого из них может привести к развитию заболевания.

Заболевания вследствие нарушения пострепликативной репарации ДНК

Такие аутосомно-рецессивные заболевания, как синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия и анемия Фанкони характеризуются повышенной чувствительностью к различным повреждающим ДНК агентам. Это может быть ионизирующая радиация (синдром Блума и атаксия-телеангиэктазия), соединения, подобные азотистому иприту, вызывающие поперечные сшивки ДНК (анемия Фанкони). Фенотип этих заболеваний сложный и включает, помимо предрасположенности к опухолям, неврологические симптомы (атаксия-телеангиэктазия), анемию (анемия Фанкони) и пороки развития (синдром Блума). Как упоминалось выше, при атаксии-телеангиэктазии имеется мутация гена ATM, который играет важную роль в распознавании и восстановлении повреждений ДНК, вызванных ионизирующей радиацией. Свидетельства важной роли генов репарации в развитии опухолей также получены при изучении наследственного рака молочной железы. Мутации двух генов, BRCA1 и BRCA2, лежат в основе 80% семейных раков молочной железы. В дополнение к раку молочной железы, женщины с мутациями гена BRCA1 имеют значительно повышенный риск развития злокачественных эпителиальных опухолей яичника, мужчины имеют повышенный риск развития рака предстательной железы. Мутации гена BRCA2 повышают риск развития рака молочной железы у мужчин и женщин, а также рака яичников, простаты, поджелудочной железы, желчных протоков, желудка и меланомы. Хотя функции этих генов выяснены не полностью, в клетках, где они отсутствуют, возникают разрывы хромосом и тяжелая анеуплоидия. Одна из функций (но не единственная) этих генов – участие в пострепликационной репарации ДНК. Например, BRCA1 образует комплексы с другими белками, участвующими в пострепликационной репарации, а также связан с сигнальными путями ATM. BRCA2 был открыт как один из генов, мутированных при анемии Фанкони, также было установлено, что он связывается с RAD51 – белком, катализирующим первичную реакцию гомологической рекомбинации. Как и в случае с другими опухолевыми супрессорами, обе копии генов BRCA1 и BRCA2 должны быть инактивированы для развития опухоли. Однако, в отличие от семейных случаев, в спорадических раках молочной железы эти гены инактивированы очень редко. В этом отношении BRCA1 и BRCA2 отличаются от других генов-супрессоров опухолей (например p53 и APC), которые инактивированы как при спорадических, так и при семейных опухолях.

Читайте также: