Аутоиммунный панкреатит и вич

Панкреатитом называется поражение поджелудочной железы воспалительным процессом острого либо хронического характера развития. Существует множество разновидностей панкреатической патологии, отличающихся друг от друга патологическими нарушениями различной интенсивности, развивающиеся в тканевых структурах поджелудочной железы.

Редкая форма панкреатита

Довольно редкой разновидностью поражения поджелудочной железы является аутоиммунный панкреатит, характеризующийся не только нарушением функциональности поджелудочной, но и других внутренних органов и систем.

Аутоиммунное поражение поджелудочной железы, или как его привыкли называть, аутоиммунный панкреатит, который характеризуется повышением активности иммунитета до такой степени, что он начинает работать против собственного организма. Поражение при этом затрагивает, как саму поджелудочную железу, так и слюнные железы, желчевыводящие протоки, легочную систему органов, почки, полость кишечника, лимфатические узлы и другие органы.

Аутоиммунная форма панкреатита относится к хронической разновидности данной патологии, протекающей на протяжении половины года и более. В большинстве случаев, развивается преимущественно у мужчин, хотя и женщины могут быть также подвержены поражению этим заболеванием.

Причины возникновения аутоиммунного панкреатита до настоящего времени не установлены, известно только что в ходе возникновения определенного сбоя в организме, иммунитет начинает работать в обратном порядке, и атакует органы собственного организма.

Развитие аутоиммунной формы панкреатического заболевания зачастую ассоциировано с развитием ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, а также воспалительными патологиями в полости кишечника.

Прогрессирующая стадия аутоиммунного заболевания поджелудочной железы при проведении диагностической гистологии подразделяется:

1. Развитие склерозирующего лимфоплазмоцитарного панкреатита, проявляющегося в большинстве случаев у людей пожилого возраста. Характеризуется образованием желтушности кожи и слизистых поверхностей тела, а также поражением поджелудочной железы. Хорошо поддается лечению препаратами стероидного действия.
2. Развитие идиопатического панкреатита концентрического типа с повреждением гранулоцитарного эпителия. Возникает чаще у людей более молодого возрастного поколения, вне зависимости от половой принадлежности.

Эти две разновидности различаются только при микроскопическом исследовании.

По наличию сопутствующих патологических нарушений аутоиммунного характера, развивающихся при поражении других органов, панкреатическая патология поджелудочной подразделяется:

• на развитие изолированной формы аутоиммунного панкреатического поражения железы, при котором поражение затрагивает только железу;
• а также на развитие синдрома аутоиммунного панкреатита, при котором поражаются помимо поджелудочной и другие органы.

Сопутствующие патологии внутренних органов аутоиммунного характера:

• появление склерозированных тканей в легочной системе органов и печени;
• нарушение кольцевой реабсорбции в почках, что приводит к развитию их недостаточности;
• воспаление щитовидной железы, именуемое, как тиреоидит;
• воспаление слюнных желез, именуемое, как сиалоаденит.

По месту локализации поражения рассматриваемое заболевание может иметь:

• диффузную форму, характеризующуюся поражением практически всей полости поджелудочной железы;
• очаговую форму, при которой в большинстве случаев, очаг располагается в области головки железы.

Симптомы и признаки заболевания

Хронический аутоиммунный панкреатит интересен тем, что он не проявляется резко выраженными признаками и четким ухудшением общего самочувствия пациента, даже в периоды обострения патологии. В некоторых случаях болезнь может развиваться вообще без проявления каких-либо симптоматических признаков, а постановка диагноза проводится уже на стадии развития осложнений.

Проявляющиеся симптомы данной болезни выражаются следующим образом:

1. Появление дискомфортного ощущения в полости живота с образованием характерных болезненных симптомов опоясывающего характера со слабой либо умеренной интенсивностью проявления.
2. Образование желтушности кожных покровов и слизистых оболочек в полости рта, и даже склер глаз.
3. Цветовая гамма кала становится на несколько тонов светлее, а мочи темнее.
4. Развитие зуда на кожных покровах
5. Снижение аппетита.
6. Вздутие живота с характерным чувством тошноты, которая нередко приводит к интенсивному отхождению рвотных масс.
7. В утренние часы пациенты часто чувствуют сухость в полости рта и привкус горечи.
8. Высокий уровень утомляемости и быстрое снижение массы тела с сопровождением патологического нарушения психоэмоционального состояния пациента.
9. Появление одышки, боли в области слюнных желез на фоне их воспаления. Пациент испытывает болезненность при разговоре, глотании пищи и употреблении жидкости.

Диагностика заболевания

Правильный и точный диагноз может быть поставлен только на основании полного обследования организма пациента, сдачи анализов и прохождения дополнительных диагностических процедур.

Для получения полной клинической картины развития заболевания рекомендуется проведение следующих диагностических процедур:

• определение концентрации в составе сыворотки крови иммуноглобулина lgG4, при патологии она может увеличиться в 10 раз;
• назначается сдача общеклинических анализов: кровь на биохимию, общий анализ мочи и кала;
• копрологическое исследования кала;
• определение онкомаркеров;
• для определения степени поражения и состояния паренхиматозного органа назначается прохождение компьютерной томографии и узи;
• а также не обойтись без биопсии и гистологии.

После получения полной клинической картины, врач ставит точный диагноз, определяет прогноз развития болезни и разрабатывает наиболее эффективную и безопасную схему лечения.

Стоит отметить, что маленький ребёнок также может подвергнуться развитию подобного заболевания, хотя это является довольно большой редкостью. Тем не менее, при его образовании у малыша, оно проявляется чрезмерной желтушностью кожных покровов, которую нельзя оставлять без внимания врачей.

Проведение ультразвуковой диагностики позволяет с точностью замерить внешние параметры пораженного органа, оценить структурные особенности и степень прогрессирования патологии в полости поджелудочной железы, печени и селезенки.

Посредством данного метода исследования выявляются причины, способствующие нарушению оттока желчи, а также наличие опухолевидных новообразований и камней в полости железы.

При проведении клинического исследования анализов крови, особое внимание уделяется показателю концентрации иммуноглобулина lgG4. У здорового человека его концентрация не достигает и 5% от общего количества сыворотки крови. При резком увеличении его концентрации, смело можно говорить о развитии патологического нарушения в организме человека, сопровождающегося процессом инфильтрации органов, секретирующих этот иммуноглобулин.

Другими словами, идет активное развитие воспалительного процесса в тканевых структурах с образованием фиброза и рубцевания.

У пациентов с развитием аутоиммунного панкреатита более чем в 88 % случаев, наблюдается повышенный уровень содержания иммуноглобулина в 5 и даже 10 раз выше нормы.

Лечение болезни

Полностью выздороветь при лечении аутоиммунного панкреатита практически невозможно. Именно поэтому основные методы терапии направляются на снятие симптоматических признаков и торможение прогрессирующего патологического процесса.

Прежде всего, рекомендации таких специалистов, как Игорь Вениаминович Маев (заслуженный гастроэнтеролог и доктор наук) и Юрий Александрович Кучерявый (кандидат медицинских наук), заключаются в строгом соблюдении диетического рациона питания, для обеспечения предупреждения возникновения болей и максимального облегчения загруженности поджелудочной железы.

Также назначается проведение иммуносупрессивной терапии, заключающейся в приемах цитостатиков и глюкокортикоидов. Чтобы уменьшить болезненность, проявляющуюся в периоды обострения болезни, прописывается прием спазмолитических препаратов.

При затрудненном оттоке желчи и развитии желтушности кожи и слизистых применяются лекарственные средства, в состав которых входит урсодезоксихолевая кислота.

При развитии стеноза в полости панкреатических протоков назначается проведение оперативного лечения.

Диетическое питание

Рекомендуется использовать в качестве полезных продуктов питания молочные изделия, растительную пищу, а также диетические разновидности белого мяса.

Исключения должны составить:

• все продукты питания с высоким процентом жирности, остроты, копчености и соли;
• хлебобулочные и кондитерские изделия;
• спиртосодержащие и газированные напитки;
• шоколад и кофе;
• крепкий чай;
• различные специи и приправы;
• белокочанная капуста, редька, редис, чеснок и лук.

Также следует отказаться от табакокурения.

Осложнения и возможные последствия

Несвоевременное лечение данного заболевания чревато следующими осложнениями:

• развитие гиповитаминоза и белковой недостаточности;
• чрезмерное снижение веса, ведущее к интенсивному истощению организма;
• развитие обезвоживания;
• нарушение водно-солевого обмена;
• прогрессирование подпеченочной желтухи;
• инфицирование организма, в виде сепсиса, перитонита, холангита гнойной формы, воспалительного инфильтрата;
• язвенное и эрозивное поражение органов пищеварительного тракта;
• непроходимость 12-ти перстной кишки;
• развитие панкреатогенного асцита;
• высокий риск развития рака.

Последствий несвоевременного лечения аутоиммунной формы столь серьезного поражения поджелудочной железы может быть множество. Но, стоит отметить, что по многочисленным отзывам, адекватная и вовремя проведенная терапия будет способствовать значительному уровню восстановления работоспособности паренхиматозного органа, а также улучшению общего самочувствия пациента.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

В статье изложены проблемы диагностики и лечения аутоиммунного гепатита

Для цитирования. Охлобыстин А.В. Трудно ли диагностировать аутоиммунный панкреатит? Современные представления, подходы к лечению и исходы //РМЖ. 2015. № 21. С. 1281–1286.

Кроме того, дополнительный интерес вызывает сложность дифференциальной диагностики – у пациентов обычно отсутствуют типичные клинические признаки панкреатита. Согласно традиционным представлениям, считается, что АИП возникает у мужчин примерно в 2–3 раза чаще, чем у женщин, причем преимущественно после 50 лет (рис. 1) [1]. В то же время опыт отечественных гастроэнтерологов, в первую очередь московских клиник, показывает, что в большинстве случаев АИП диагностируют у женщин в возрасте 30–40 лет. С чем связано такое расхождение – с особенностями разных популяций пациентов или разными подходами к диагностике, пока не вполне ясно.

Морфологически заболевание проявляется склеротическими изменениями ПЖ чаще всего без псевдокист или кальцификации/конкрементов, т. е. без признаков предшествующего острого и/или алкогольного панкреатита. В то же время почти у 20% пациентов с доказанным АИП выявляют конкременты ПЖ [10]. Характерны лимфоплазмоцитарная инфильтрация стенок протоков, их сужение и разрушение, нередко наблюдается флебит. При АИП выделяют диффузные, сегментарные и очаговые формы поражения ПЖ. В типичных случаях воспаление охватывает более 1/3 органа. Как и при других формах хронического панкреатита (ХП), возможно возникновение кальцификации ПЖ.
Таким образом, АИП определяют как системное воспалительное заболевание с выраженным фиброзом, которое поражает не только ПЖ, но и ряд других органов, включая желчные протоки, слюнные железы, забрюшинную клетчатку, лимфатические узлы. В вовлеченных органах наблюдается лимфоплазмацитарная инфильтрация (клетки дают положительную окраску на IgG4) при этом заболевание успешно поддается терапии стероидными препаратами [3].

Морфологически АИП проявляется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и выраженным склерозированием; обильная (более 10 клеток в поле зрения) инфильтрация ткани ПЖ лимфоцитами с 2-мя или более из следующих признаков: перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, облитерирующий флебит, вихревидный фиброз. В 2009 г. были описаны 2 формы АИП: лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит и идиопатический перипротоковый панкреатит [20]. Для обеих форм ключевым морфологическим признаком является не большое количество лимфоцитов или плазматических клеток, дающих положительную окраску на IgG4, а преимущественное поражение протоков ПЖ: важна концентрация этих плазмоцитов вокруг протоков, тогда как равномерное распределение этих клеток по ткани ПЖ, даже в большом количестве (>10 в поле зрения), недостаточно для диагностики АИП.
I тип АИП – панкреатит с преобладанием склерозирования при участии лимфоцитов и IgG4-позитивных плазмоцитов; II тип – с преобладанием идиопатической деструкции протоков. При I типе АИП (лимфоплазмацитарный склерозирующий панкреатит) протоковый эпителий сохранен, выражен облитерирующий флебит. При II типе АИП (идиопатический протоково-концентрический панкреатит) определяется гранулоцитарная деструкция протокового эпителия, характерны перидуктальная лимфоплазматическая инфильтрация, а также инфильтрация стенки протоков нейтрофилами наподобие микроабсцессов, менее выражены флебит и фиброзирование. Обычно отмечаются потеря дольчатой структуры, минимальная реакция перипанкреатического жира, редко выявляется увеличение регионарных лимфатических узлов (рис. 2).

Лечение
Основными целями терапии АИП являются, с одной стороны, подавление воспалительной инфильтрации, с другой – как и при панкреатите другой этиологии – купирование симптоматики и заместительная терапия экзокринной недостаточности ПЖ (ЭНПЖ). Вопрос о том, целесообразно ли лечить пациентов с бессимптомными и неосложненными формами АИП, окончательно не решен до сих пор. Назначение стероидов с лечебной целью обеспечивает купирование клинической симптоматики панкреатита или внепанкреатических поражений, восстановление размеров и структуры ПЖ (при отсутствии выраженного фиброза). Минимально эффективная доза преднизолона при АИП – 30–40 мг/сут. Клинический эффект наступает обычно через 2–3 нед. от начала лечения, нормализация лабораторно-инструментальных данных – через несколько недель – месяцев (рис. 5).
Длительность курса стероидной терапии зависит от клинического ответа, побочных эффектов, наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний, а также необходимости их лечения. Стероидная терапия обычно эффективна и при поражении желчных протоков, слюнных желез. Только в редких случаях состояние больных спонтанно улучшается без применения каких-либо лекарственных препаратов.

Необходимо отметить, что с того момента, как глюкокортикостероиды (ГКС) начали успешно применять для лечения АИП, до сих пор мало что известно о последующем состоянии пациентов после достижения клинической ремиссии. T. Nishino et al. провели исследование отдаленных результатов стероидной терапии [13]. Авторы наблюдали 12 пациентов на протяжении более 1 года. Исходно увеличение размеров ПЖ и неравномерное сужение Вирсунгова протока отмечены у всех больных, сужение холедоха – у 10. Все больные получали преднизолон в начальной дозе 30–40 мг/сут с последующим ее снижением. Нормализация размеров ПЖ и разрешение стеноза Вирсунгова протока отмечены у всех больных. Стриктуры желчных протоков уменьшились в разной степени во всех случаях, однако у 4 из них стриктуры терминальной части холедоха сохранялись в течение длительного времени (40%). В последующем не было отмечено рецидивов АИП. Атрофия ПЖ развилась у 4 (33%) пациентов из 12. Ухудшения экзокринной функции ПЖ на фоне терапии ГКС, эпизодов лекарственного панкреатита не отмечено ни у одного из пациентов. Это позволяет предположить, что у большинства больных АИП имеется благоприятный и долгосрочный эффект при применении стероидов. При длительной терапии преднизолоном необходим контроль течения заболевания, включающий оценку симптомов, диагностику нарушений экзо- и эндокринной функции ПЖ, контроль уровня IgG4, размеров ПЖ и состояния протоков по данным КТ/МРТ (рис. 6).
Предпринимаются попытки использовать для поддержания ремиссии азатиоприн [11], микофенолата мофетила [9] и метотрексат [14]. Однако эффективность этих препаратов, в отличие от преднизолона, не доказана в клинических исследованиях. У больных с рефрактерным течением заболевания применяют ритуксимаб [15], который снижает число B-лимфоцитов, что обеспечивает быстрый клинический ответ и снижение уровня IgG4.

При морфологически верифицированном диагнозе АИП можно рекомендовать расширение терапии с включением в схему (в дополнение к преднизолону) ферментных препаратов, ингибиторов протонной помпы (ИПП). С симптоматической целью могут использоваться спазмолитики и нестероидные противовоспалительные препараты по показаниям. По данным K. Tsubakio et al. (2002), получен клинический эффект от применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты при АИП, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха [21]. Препарат в дозе 12–15 мг/кг может эффективно использоваться при АИП, особенно при вовлечении в патологический процесс билиарной системы.
При значительном увеличении ПЖ и нарушении оттока панкреатического секрета показано назначение панкреатических ферментов, антисекреторных препаратов и спазмолитиков по схеме, применяемой для лечения болевой формы ХП. Рекомендуется принимать капсулированные препараты в виде микротаблеток.
В России на рынке представлен современный микротаблетированный ферментный препарат – Эрмиталь®, который производится в Германии. Доступны следующие дозировки: 10 000 Ед. (10 000 Ед. липазы, 9000 Ед. амилазы и 500 Ед. протеаз), 25 000 Ед. (25 000 Ед. липазы, 22 500 Ед. амилазы и 1250 Ед. протеаз) и 36 000 Ед. (36 000 Ед. липазы, 18 000 Ед. амилазы и 1200 Ед. протеаз). Эрмиталь имеет разные формы упаковки, в т.ч. экономически выгодные №50. Высокое содержание протеаз позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул. Препарат Эрмиталь содержит микротаблетки, которые имеют низкий пороговый уровень рН растворения энтеросолюбильной оболочки, что обеспечивает раннюю активацию трипсина в их составе и более эффективное купирование боли. Многолетний опыт применения препарата Эрмиталь показал, что он хорошо переносится больными и не вызывает серьезных побочных эффектов. Важным преимуществом препарата является и отсутствие в оболочке микротаблеток фталатов, которые опасны при беременности (вызывают нарушения в развитии нервной и половой систем плода).

С целью купирования боли, так же как и для заместительной терапии, Эрмиталь рекомендуется принимать по 25 000–40 000 Ед. (например, 25 000 или 36 000 по 1 капсуле 4–5 р./сут) при основных приемах пищи (в начале приема пищи) и 10 000–25 000 Ед. (1 капсула Эрмиталя 10 000) при приеме небольшого количества пищи. По наблюдениям в нашей клинике, монотерапия препаратом Эрмиталь у 73 больных ХП, в т. ч. аутоиммунной этиологии, в течение 1 мес. вызвала достоверное снижение интенсивности боли, у 30 пациентов (61%) боль исчезла полностью.
Поскольку острые формы с деструкцией ПЖ встречаются крайне редко, голод, антибактериальные препараты обычно не требуются. В том случае, если у пациента возникают симптомы обструктивной желтухи, может потребоваться наружное или эндоскопическое ретроградное дренирование, особенно в случае присоединения бактериальной инфекции. В случае безуспешности малоинвазивных подходов к разрешению желтухи больному может быть проведена холецистоэнтеро- или гепатикоэнтеростомия [1].

Несмотря на то, что АИП не имеет многих характерных клинических проявлений, присущих панкреатиту другой этиологии, при этом варианте заболевания также наблюдается исход в экзокринную панкреатическую недостаточность. Это объясняют разрушением функционально активной паренхимы ПЖ: обнаружены антитела к трипсиногенам 1 и 2, целому ряду других ацинарных антигенов: амилазе α-2A, лактоферрину, панкреатическому секреторному ингибитору трипсина, лептину. У больных выявлено уменьшение количества трипсин-содержащих ацинарных клеток. Свой вклад в развитие проблемы также может вносить выраженное фиброзирование ПЖ. По существующим данным, у 34% больных АИП через 3 года возникает ЭНПЖ. Адекватная заместительная терапия (рис. 7) должна обеспечивать полное купирование симптомов и нормализацию трофологического статуса. Для этого показано назначение микротаблетированных ферментов (таких как Эрмиталь) в дозе 36 000 Ед. с каждым приемом пищи, т. е. 5–6 р./сут. общая суточная доза 180 000–216 000 Ед. В дальнейшем дозу ферментов корректируют, добиваясь нормализации индекса массы тела и других трофологических показателей (например, уровень ретинол-связывающего белка). Продолжительность приема ферментных препаратов не ограничена. Более того, следует помнить, что ПЖ не обладает способностью к регенерации, и если купирование обострения требует курса терапии в течение 1–3 мес. (в тяжелых случаях – до полугода), то заместительная терапия ЭНПЖ назначается пожизненно. При недостаточной эффективности заместительной терапии суточную дозу постепенно увеличивают в первую очередь за счет большей кратности приема пищи и ферментов. Улучшает действие пищеварительных ферментов, как экзогенных, так и эндогенных, назначение препаратов, снижающих желудочную секрецию. Обычно используют ИПП в половинной или стандартной дозе (омепразол по 10 или 20 мг 2 р./сут).

Большая эффективность микротаблетированных ферментов в отношении боли может быть связана с устранением дискинетических нарушений в пищеварительной системе (тонкой и толстой кишках, желчном пузыре) и вторичных расстройств всасывания. Таким образом, коррекция панкреатической мальдигестии/ мальабсорбции, устранение расстройств моторики могут уменьшить боль (рис. 8).

Заключение
Таким образом, согласно современной классификации ХП, АИП выделен как самостоятельную нозологическую форму, его патогенез обусловлен преимущественно аутоиммунными нарушениями наряду с генетическими и инфекционными факторами. Для этой формы ХП характерны повышение уровня сывороточного γ-глобулина или IgG, наличие аутоантител и диффузное увеличение ПЖ, диффузное неравномерное сужение ГПП. Терапия с применением ГКС эффективна с целью уменьшения воспаления в ПЖ, однако до сих пор мало изучены долгосрочные эффекты стероидов в отношении АИП. При проведении заместительной ферментной терапии, а также купировании боли высокую эффективность показал препарат Эрмиталь. Его отличает высокое содержание протеаз, что позволяет более эффективно купировать боль по сравнению с другими ферментными препаратами, а также сократить число принимаемых капсул.

У ВИЧ-серопозитивных лиц частота острого панкреатита может достигать 40% в год, что выше, чем у 2% среди населения в целом. С 1996 года, когда была внедрена комбинированная антиретровирусная терапия, известная как ВААРТ (высокоактивная антиретровирусная терапия), значительно снизился широкий спектр вредных факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции и лекарства, используемые для химиопрофилактики. Нуклеотидные аналоги и нарушения обмена веществ, стеатоз печени и лактоацидоз появились как новые условия, которые могут повлиять на поджелудочную железу. Чтобы оценить роль антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ / СПИДа в сценарии высокой распространенности острого панкреатита у этой популяции, был проведен систематический обзор, включая оригинальные статьи, отчеты о случаях заболевания и исследования серии случаев, целью которых были ВИЧ-серопозитивные пациенты, которые развился острый панкреатит после контакта с любыми антиретровирусными препаратами. Эта ассоциация была подтверждена после исключения других возможных этиологий и / или рецидивирующего эпизода острого панкреатита после повторного воздействия на подозреваемый препарат. Считается, что зидовудин, эфавиренц и ингибиторы протеазы приводят к острому панкреатиту, вторичному по отношению к гиперлипидемии. Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, несмотря на то, что они являются мощными ингибиторами репликации вируса, вызывают широкий спектр побочных эффектов, включая миелотоксичность и острый панкреатит. Диданозин, зальцитабин и ставудин были зарегистрированы как причины острого и хронического панкреатита. Они представляют высокий риск с кумулятивными дозами. Диданозин с гидроксимочевиной, алкоголем или пентамидином являются дополнительными факторами риска, приводящими к летальному панкреатиту, что не является частым событием. Кроме того, другие препараты, используемые для профилактики связанных со СПИДом оппортунистических заболеваний, таких как сульфаметоксазол-триметоприм и пентамидин, могут вызывать некротизирующий панкреатит. Несмотря на сопутствующие заболевания, которые могут привести к вовлечению поджелудочной железы в популяцию ВИЧ / СПИДа, антиретровирусный панкреатит, вызванный лекарственными средствами, всегда следует учитывать при диагностике пациентов с абдоминальной болью и повышенными ферментами поджелудочной железы.

У ВИЧ-серопозитивных пациентов частота острого панкреатита может достигать до 40% в год, что значительно выше, чем у населения в целом, заболеваемость которого составляет 2%. С 1996 года с внедрением высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) спектр вредных факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции и употребление наркотиков для его химиопрофилактики, значительно снизился. Нуклеотидные аналоги и нарушения обмена веществ, стеатоз печени и лактоацидоз появились как новые условия, которые могут повлиять на поджелудочную железу. Чтобы оценить роль антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ / СПИДа при высокой распространенности острого панкреатита у этой популяции, был проведен систематический обзор, включающий оригинальные статьи, отчеты и серии случаев, субъектами которых были ВИЧ-положительные пациенты которые развили острый панкреатит после контакта с некоторыми из препаратов, которые составляют антиретровирусную терапию. Эта ассоциация была подтверждена после исключения других возможных этиологий и / или рецидива эпизода острого панкреатита после повторного заражения подозреваемого препарата. Предполагается, что ингибиторы зидовудина, эфавиренца и протеазы приводят к панкреатиту, вторичному по отношению к гиперлипидемии. Нуклеотидные аналоги обратной транскриптазы, несмотря на то, что они являются мощными ингибиторами репликации вируса, имеют широкий спектр побочных эффектов, включая миелотоксичность и острый панкреатит. Диданозин, зальцитабин и ставудин были зарегистрированы как производители хронического и острого панкреатита и подвергаются высокому риску с кумулятивной дозой. Диданозин с гидроксимочевиной, алкоголем или пентамидином являются дополнительными факторами риска, которые могут вызывать фатальный, но нечастый панкреатит. Кроме того, другие препараты, используемые для профилактики связанных с СПИДом оппортунистических заболеваний, таких как сульфаметоксазол-триметоприм и пентамидин, могут вызывать некротизирующий панкреатит. Несмотря на сопутствующие заболевания, которые могут привести к вовлечению поджелудочной железы в популяцию ВИЧ / СПИДа, панкреатит, вызванный лекарственными средствами, вызванный антиретровирусными препаратами, всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике этих пациентов, страдающих абдоминальной болью и повышением ферментов поджелудочной железы.

Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) — это проблемы общественного здравоохранения во всем мире. Внедрение комбинированного антиретровирусного лечения, известное благодаря высокоактивной антиретровирусной терапии, предназначенной для лечения ВИЧ / СПИДа, позволило ремиссии вируса ВИЧ-1 на длительное время, улучшив качество жизни этих лиц и способствуя падение связанных с вирусом ВИЧ осложнений и смертей. (1)

Несмотря на это, долгосрочные антиретровирусные препараты на основе лекарств вызывают серьезные токсические эффекты. Частота острого панкреатита (AP) может достигать до 40% ВИЧ-инфицированных лиц в год, что значительно выше, чем у населения в целом, которое имеет заболеваемость 2%. (2)

Поскольку ВИЧ, вероятно, непосредственно токсичен для поджелудочной железы, участие поджелудочной железы у пациентов со СПИДом было общим нахождением в посмертных исследованиях в эпоху до ВААРТ (3-8). Чехтер и др. (9) обнаружили атрофию ацинарных клеток в 60% образцов из 109 посмертных поджелудочной железы в дополнение к уменьшению размеров зерен зимогена (52%) и изменений ядра (64%), вопрос остается, если эти изменения были вызваны вирусом ВИЧ или недоеданием, и если они были действительно способны привести к дисфункции поджелудочной железы.

Более того, Cappell и Marks (10) показали, что 25% ВИЧ-серопозитивных пациентов, перенесших абдоминальное ультразвуковое исследование, и 33% пациентов, подвергшихся КТ, имели аномалии поджелудочной железы, включая фокальные или диффузные расширения органа, расширение канала поджелудочной железы, псевдокисты и абсцесс.

В эпоху, предшествующую ВААРТ, пентамидин и диданозин, препараты, широко используемые для пациентов со СПИДом, были связаны с увеличением числа случаев АР (8,11-19), главным образом, когда был предыдущий эпизод АП, длительное лечение высокими дозами и тяжелыми (20) В серии Cappell и Marks (10) среди 18 пациентов с AP, связанных с наркотиками, пентамидин отвечал за 12 случаев, а диданозин с 4 и сульфаметоксазол-триметоприм с 2 случаями. По сравнению с контрольной группой эти пациенты были моложе (средний возраст 35,2 года против 49,1 года) и, как правило, мужчины (77% против 48%) и черные люди (77% против 11%).

Несмотря на доказательства, пациенты с ВИЧ / СПИДом могут представлять широкий спектр токсических факторов для поджелудочной железы, таких как оппортунистические инфекции Pneumocystis jiroveci и комплекса Mycobacterium avium, новообразования и метаболические изменения из-за использования антиретровирусных препаратов. С введением ВААРТ и последующим уменьшением потребности в лечении и химиопрофилактике для оппортунистических инфекций, введение комбинированных антиретровирусных препаратов и метаболических нарушений, таких как стеатоз печени и лактоацидоз, стали новыми условиями, влияющими на поджелудочную железу (21,22) Таким образом, признавая, что: препарат, индуцированный АП, возникает после начала лечения определенным лекарственным средством; что разрешение клинической картины происходит с отменой лечения; и что условие возвращается с повторным назначением лекарства без каких-либо других очевидных причин панкреатита; (23) целью настоящего исследования было оценить роль наиболее распространенных антиретровирусных препаратов, используемых для лечения людей с ВИЧ / СПИДом в процессе развития эпизодов AP, главным образом после 1996 года, когда режим ВААРТ начал регулярно использоваться.

Авторы включали исследования, основанные на названии и реферате. Когда исследования классифицируются как имеющие право на участие, запрашивается копия всей статьи, для применения критериев включения. Исследование считалось неприемлемым, если оно не было предметом интереса и / или отвечало критериям исключения. Авторы собрали данные, такие как популяция исследователей и связанные с ними факторы риска, воздействие или отсутствие антиретровирусных препаратов, определение AP, используемое авторами, и, наконец, заключение исследования о связи между AP и ВААРТ. Затем оценивали методологическое качество и результаты анализировались независимо. В случае разногласий классификация исследований обсуждалась на совещании для установления консенсуса между авторами.

Таким образом, авторы выбрали оригинальные статьи, отчеты и серии случаев, которые направлены на изучение ВИЧ-положительных пациентов, у которых развилась АД после воздействия любого из препаратов в схеме ВААРТ, и которые подтвердили эту ассоциацию после исключения других возможных этиологий и / или повторение эпизода AP после повторного воздействия на подозреваемый препарат.

Боль в животе, связанная с высокими ферментами поджелудочной железы (амилаза и липаза), в три раза превышала верхний нормальный предел, а аномалии, наблюдаемые на ультразвуке и / или КТ, считались АР.

Также рассматривались все препараты, включающие любой режим лечения ВИЧ / СПИД: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотидов (NRTI), ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов (NNRTI) и ингибиторы протеаз (PI).

Статьи, не опубликованные на португальском, английском и испанском языках; статьи, в которых нет явных диагностических критериев АР; исследования, проведенные исключительно до 1996 года, когда была введена концепция комбинированной антиретровирусной терапии (ВААРТ); и статьи, в которых исключался только связанный ВИЧ / СПИД с неспецифическими изменениями поджелудочной железы.

Качество исследований оценивалось с использованием списка Delphi, используя девять вопросов с тремя возможными ответами (да, нет и не знаю), как внутреннюю и внешнюю, так и статистические соображения.

Мы определили 64 статьи, 23 из которых соответствовали критериям отбора. Исследования, включенные в обзор, представлены в диаграммах 1 и 2.

AP: острый панкреатит, ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия.

AP: острый панкреатит. ВААРТ: высокоактивная антиретровирусная терапия; PI: ингибиторы протеазы; NRTI: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов; NNRTI: ингибиторы обратной транскриптазы без нуклеозидов.

После 1996 года наблюдалось увеличение числа случаев АР, связанных с наркотиками, в основном на комбинированную антиретровирусную терапию, а не на конкретный препарат. Исследование из Южной Африки (35) выявило заболеваемость 5% для АР, связанных с антиретровирусными препаратами, особенно диданозин и ставудин. Однако, как и в общей популяции, основной причиной АР оставалось злоупотребление алкоголем, за которым следует АР желчного происхождения.

Trivedi и др. (2) выбрали сотню самых предписанных лекарств врачами в Соединенных Штатах, оценивая их связь с AP. Диданозин, с сообщением о 883 случаях и 9 случаях после повторного воздействия, был основным лекарственным средством, связанным с АР. Более того, в I классе (по меньшей мере, 20 случаев АП) мы обнаружили пентамидин и сульфаметоксазол-триметоприм. В классе II (между 10 и 20 сообщениями АП) был ламивудин, тогда как в III классе (по крайней мере, 1 случай АР) были большинство препаратов, используемых в схеме ВААРТ, таких как абакавир, ставудин, зидовудин, индинавир, ритонавир, эфавиренц и другие.

Диданозин, один или в разных комбинациях (диданозин / ставудин / индинавир, диданозин / ставудин / невирапин, диданозин / тенофовир), сильно ассоциировался с препаратом, индуцированным АР (24-29,47)

В исследовании, проведенном Moore et al., (36), было проанализировано 2613 пациентов при лечении 6 различными режимами НИОТ. Частота АП была ниже среди тех, кто использовал только зидовудин, диданозин или ставудин, тогда как группа диданозина, связанная с гидроксимочевиной, для усиления действия, имела повышенный риск, возможно, из-за повышенной дисфункции митохондрий. С другой стороны, одновременное использование ПИ или ННИОТ не увеличивало риск для АР.

Ган и др. (37) проанализировали 73 мужчин, инфицированных вирусом ВИЧ, который развивал АР, между 1989 и 1999 годами, и отметили, что наиболее частая этиология (46%) связана с наркотиками, главным образом с диданозином и пентамидином. Пик заболеваемости AP в середине 1990-х годов, с тенденцией к падению в последующие годы, вероятно, представляет собой изменение в практике назначения диданозина.

После введения ВААРТ Манфреди и др. (38) ожидали изменения в панкреатических аномалиях, связанных с ВИЧ. Среди 334 пациентов с одним эпизодом лабораторных аномальных ферментов поджелудочной железы не установлено никакого отношения между продолжительностью введения нуклеозидных аналогов и АР. Тем не менее, длительные аномальные ферменты поджелудочной железы с или без клинических проявлений имели место у 128 пациентов и были связаны с продолжающимся введением диданозина, ставудина, ПИ, пентамидина, ламивудина, сульфаметоксазолетриметоприма или противотуберкулезной терапии, злоупотребления алкоголем, оппортунистических инфекций, хронических гепатобилиарная болезнь и гипертриглицеридемия.

Согласно исследованию, проведенному Риделем и др. (39) в Госпитале Джона Хопкинса, в период с 1996 по 2006 год, заболеваемость АР, требующая приема в больницу, была в 10 раз выше среди ВИЧ-инфицированных, чем среди населения в целом. Тем не менее, не было выявлено существенных различий между распространенностью AP в до и после HAART-эры, причем более медленное количество госпитализаций в эпоху ВААРТ объясняется меньшим использованием некоторых НИОТ (диданозин и ставудин) и гидроксимочевины. PI или NNRTI не ассоциировались с повышенными показателями AP, как самые последние антиретровирусные препараты (атазанавир, ритонавир, тенофовир, абакавир или эфавиренц). (39)

Guo и др., (40), с другой стороны, после ретроспективного исследования 4972 пациентов с ВИЧ-инфекцией выявили 159 случаев АП, большинство из которых у пациентов, которые начали лечение в последнее время. Тем не менее, риск не изменился для пациентов с различными режимами антиретровирусной терапии, включая использование диданозина.

В исследовании, в котором участвовало около 3000 пациентов, комбинация отобранных НИОТ влияла на заболеваемость АР (0,85 / 100 человек в год). (41) Несмотря на значительные различия в нескольких группах исследования, диданозин / ставудин самые высокие показатели состояния. В протоколах, которые включали PI, сочетая невирапин или индинавир с нуклеозидами, частота AP была сходной с группами, которые использовали исключительно нуклеозиды. В этом случае ассоциация индинавир / диданозин / ставудин была режимом, который приводил к самым высоким показателям панкреатита, вызывающим изменение метаболических и липидных изменений на уровне клеток, в дополнение к развитию микролитиаза, что приводило к желчному панкреатиту.

Присутствие гидроксимочевины существенно не меняло частоты панкреатита, что было сходным для пациентов с диданозином / гидроксимочевиной и только на диданозине. Напротив, частота диданозининдуцированного АП, по-видимому, зависела от дозы и была связана с ее высокой концентрацией в плазме, главным образом при взятии вместе с тенофовиром (41).

В многоцентровом исследовании EuroSIDA (42) отмечается низкий уровень панкреатита среди пациентов с ВИЧ / СПИДом. Хотя значительная часть этих пациентов имела контакт с НИОТ в какой-то момент до разработки АР, исследователи не обнаружили связи болезни с конкретным антиретровирусным препаратом или их комбинацией.

Еще два исследования попытались оценить безопасность и эффективность введения диданозина и тенофовира. В первом исследовании 309 пациентов получили антиретровирусную схему, замененную диданозином, тенофовиром и эфавиренцем. Через 6 месяцев не наблюдалось никакого события AP или нейропатии. (43) Во втором исследовании 185 пациентов изучались после назначения диданозина (250 или 400 мг), тенофовира и третьего неуказанного препарата. Пять женщин с низким весом тела (47-56 кг) разработали АР после среднего из 22 недель лечения. (44) В исследовании также было установлено, что более низкие дозы диданозина, когда они связаны с тенофовиром, могут помочь сохранить безопасный терапевтический уровень без увеличения болезненность.

Как и Ридель и др. (39) и Рейслер и др. (41), Буш и Космиски (45) отметили, что ни PI, ни NNRTI не привели к истинному увеличению числа AP, несмотря на первоначальные страхи и сообщения PI- индуцированной гипертриглицеридемией.

Другое исследование, проведенное Manfredi и Calza (46), показало высокую частоту и более длительную продолжительность панкреатических аномалий у пациентов с долгосрочным введением ПИ (более 6 месяцев), параллельно с существующей гипертриглицеридемией. В некоторых случаях тяжелая картина АП связана с гипертриглицеридемией (19,30,31) в других, она произошла после повторного воздействия на лекарственное средство без повышения уровня триглицеридов. (45)

Чепмен (33) сообщил о случае пациента с предшествующими оппортунистическими инфекциями и истории злоупотребления алкоголем, у которого развилась гипертриглицеридемия, вызванная АП и которая была разрешена после прерывания типранавира и ритонавира. Trindade и др. (34) описали ВИЧ-инфицированную женщину с AP, абакавиром и ламивудином, которая редко приводит к поражению поджелудочной железы. Однако была семейная история гипертриглицеридемии и использования эстрогенов и сульфаметоксазола-триметоприма, также участвующих в эпизодах AP.

В таблице 1 описаны основные факторы риска, связанные с АР у пациентов с ВИЧ / СПИДом, на антиретровирусную терапию.

NRTI: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидов; NNRTI: ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы; PI: ингибиторы протеазы.