Бурневич э з противовирусная терапия

Кафедра терапии и профессиональных заболеваний ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минздравсоцразвития РФ, Москва

1. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with IFN-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958–65.

2. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–82.

3. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alpha-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. J Hepatol 2006;44:97–103.

4. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, et al. Randomized comparison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008;47:1837–45.

5. Muir AJ, Bornstein JD, Killenberg PG. Atlantic Coast Hepatitis Treatment Group. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in blacks and non-Hispanic whites. N Engl J Med 2004;350: 2265–71.

6. Missiha S, Heathcote J, Arenovich T, et al. Impact of Asian race on response to combination therapy with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2007;102:2181–88.

7. Conjeevaram HS, Fried MW, Jeffers LJ, et al. Peginterferon and ribavirin treatment in African American and Caucasian American patients with hepatitis C genotype 1. Gastroenterology 2006;131:470–77.

8. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461: 399–401.

9. Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association of IL28B with response to PEGylated interferon-alpha and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 2009;41:1105–109.

10. Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al. IL28B is associated with response to chronic hepatitis C interferon-alpha and ribavirin therapy. Nat Genet 2009;41:1100–104.

11. McCarthy J, Li J, Thompson A, et al. Replicated association between an IL28B gene variant and a sustained response to pegylated interferon and ribavirin. Gastroenterology 2010;138: 2307–314.

12. Rauch A, Kutalik Z, Descombes P, et al. Genetic variation in IL28B is associated with chronic hepatitis C and treatment failure: a genome-wide association study. Gastroenterology 2010;138:1338–345.

13. Neumann AU, Bibert S, Haagmans B. IL28B polymorphism is significantly correlated with IFN anti-viral effectiveness already on first day of pegylated interferon-α and ribavirin therapy of chronic HCV infection. J Hepatol 2010;52(1):468.

14. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010;139:120–29.

15. Fox BA, Sheppard PO, O’Hara PJ. The role of genomic data in the discovery, annotation and evolutionary interpretation of the interferon-lambda family. PLoS One 2009;4:e4933.

16. Marcello T, Grakoui A, Barba-Spaeth G, et al. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics. Gastroenterology 2006;131:1887–98.

17. Sarasin-Filipowicz M, Oakeley EJ, Duong FH, et al. Interferon signaling and treatment outcome in chronic hepatitis C. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:7034–039.

18. Dill MT, Duong FH, Vogt JE, et al. Interferon-induced gene expression is a stronger predictor of treatment response than IL28B genotype in patients with hepatitis C. Gastroenterology 2011;140:1021–31.

19. Muir AJ, Shiffman ML, Zaman A, et al. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection. Hepatology 2010;52:822–32.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир

Ведение пациентов в условиях ограниченных ресурсов

Директор Центра изучения печени медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН), заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, д.м.н., профессор Павел Петрович ОГУРЦОВ рассказал о рациональном и обоснованном подходе к оптимизации терапии хронического гепатита C, предусматривающем использование боцепревира.

Основным подходом к выбору терапии служит определение предикторов эффективности у конкретного пациента. Один из таких предикторов – ответ на вводный период.

Период вводного лечения, предусматривающий применение двойной терапии – пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и рибавирина, продолжается четыре недели. Затем к терапии добавляют боцепревир. По мнению докладчика, в тройной терапии в первую очередь нуждаются пациенты, не достигшие быстрого вирусологического ответа (БВО) на фоне двойной терапии.

Достижение БВО служит предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) как при тройной, так и при двойной терапии, что позволяет на текущем этапе лечения принять решение о применении третьего компонента.

Профессор П.П. Огурцов подчеркнул важность вводного периода (lead-in) в схеме лечения больных ХГС. Он позволяет не только достичь стабильного состояния пациентов, но и определить оптимальную тактику последующей терапии. У больных ХГС-1 БВО определяется в 25–30% случаев. У пациентов с ХГС-1 и низким уровнем вирусной нагрузки ( 1 .

Оптимизация противовирусной терапии (ПВТ) должна начинаться с максимально полного использования возможностей ПЭГ-ИФН. Именно благодаря вводному периоду выделяют кандидатов для тройной терапии ХГС с применением боцепревира.

Прогностическая ценность БВО намного выше, чем благоприятный генотип, ИЛ-28B, стадии фиброза, уровень виремии 2 . Даже комбинация нескольких неблагоприятных факторов нивелируется достижением БВО, а применение боцепревира еще и позволяет значительно сократить срок лечения.

Профессор П.П. Огурцов обратил внимание на корреляционную зависимость между дефицитом витамина D и УВО у ранее не леченных пациентов с ХГС-1. Так, в ходе двойной терапии с дополнительным приемом витамина D₃ частота достижения УВО у названной категории больных возрастала в два раза 5 . Нормальный уровень витамина D служит независимым позитивным предиктором достижения БВО (64%) и УВО (76%) при ПВТ 6 . Витамин D₃ повышает чувствительность ХГC-инфицированных гепатоцитов к терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином за счет экспрессии ИФН-стимулирующих генов и снижения продукции ИФН-гамма-индуцируемого белка 10 мононуклеарными клетками периферической крови. Следовательно, можно оптимизировать эффективность лечения первичных пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина D и повысить в полтора-два раза шансы на излечение, добавив к комбинации ПЭГ-ИФН и рибавирина витамин D₃.

Итак, именно максимизация эффективности ПЭГ-ИФН-альфа и наличие вводного периода позволяют обоснованно назначать или не назначать тройную терапию ХГС с ингибитором протеазы.

Согласно данным регистрационных исследований тройной терапии с применением боцепревира, в частности исследования SPRINT-2, при добавлении боцепревира к ПЭГ-ИФН и рибавирину уже к восьмой неделе тройной терапии диагностирована авиремия у 62% пациентов, ранее не получавших лечения, с фиброзом печени стадий F0–F2 по шкале METAVIR. 89% из них достигли УВО 7 .

Профессор П.П. Огурцов представил алгоритм принятия решения о длительности терапии c добавлением боцепревира на основании диагностики РНК ХГC на восьмой неделе:

1) при РНК(-) – короткий курс:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

2) при РНК(+) – увеличение продолжительности:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром + 12 недель ПЭГ-ИФН + рибавирин у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

вводный период + 44 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с нулевым ответом и циррозом печени.

Боцепревир подлежит отмене, если:

количество РНК ХГC ≥ 1000 МЕ/мл на восьмой неделе 9 ;

количество РНК ХГC ≥ 100 ME/мл на 12-й неделе;

определяемая РНК(+) ультрачувствительным методом на 24-й неделе.

Хотя тройная терапия с боцепревиром снижает уровень гемоглобина (Hb) у больных ХГС, анемия в ходе ранней терапии служит предиктором УВО, и ее можно корректировать простым снижением дозы рибавирина без применения эритропоэтинов, что уменьшает финансовую нагрузку на пациентов (рис. 2) 10 .

При снижении уровня Hb 11 . Это подтверждают и результаты исследования, проведенного в 2013 г. сотрудниками Центра изучения печени. Оценка динамики количества тромбоцитов на фоне ПВТ ХГС показала достоверный (р 7 .

Таким образом, у больных с набором благоприятных прогностических признаков (прежде всего ранее не леченных пациентов без цирроза печени) целесообразно применять официально зарегистрированную короткую 28-недельную схему лечения тройной комбинацией препаратов с включением в нее боцепревира.

Безусловно, курс лечения по тройной схеме с боцепревиром будет более продолжительным (36 недель). Вместе с тем при наличии у этих больных продленного БВО частота достижения УВО составляет 91% 10 .

Сегодня боцепревир представляет хороший вариант в составе тройной ПВТ для пациентов, отвечающих на такое лечение. В то же время схема применения боцепревира имеет и классические точки отмены терапии, которые позволяют при отсутствии ответа на лечение вовремя прервать терапию и снизить финансовые затраты.

В настоящее время к двум классическим точкам остановки терапии (12-я и 24-я недели) на основе анализа всех клинических исследований рассматривается поправка, касающаяся третьей точки остановки лечения, которая приходится на восьмую неделю ПВТ. Таким образом, если на восьмой неделе тройной терапии (то есть на четвертой неделе с момента добавления боцепревира к двойной терапии) РНК ВГC ≥ 1000 МЕ/мл 9 , это дает основание оперативно остановить неэффективное лечение.

Если же в данной точке (восьмая неделя) достигнута авиремия, пациент может рассчитывать на эффективность терапии более 90%, что абсолютно сопоставимо с новыми противовирусными препаратами.

Исходя из сказанного, портрет пациента с ХГС выглядит следующим образом:

ранее не леченный пациент с БВО – кандидат на двойную терапию;

тяжелый пациент – кандидат на тройную терапию с симепревиром;

между ними – пациент, которому предназначена тройная терапия с боцепревиром.

В ближайшей перспективе наиболее рентабельной в лечении пациентов, инфицированных ВГС-1, будет пошаговая терапия с добавлением после вводного периода боцепревира.

Э.З. Бурневич, Н.Ю. Тихонова, С.Е. Щаницина

Кафедра внутренних и профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Отдел здоровьесберегающих технологий НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,
ТКБ №24 ДЗ г. Москвы
Кафедра внутренних болезней МГУ им. М.В. Ломоносова

В настоящее время продолжается изучение эффективности и безопасности новых противовирусных средств в лечении хронического гепатита С, в том числе ингибиторов протеазы первого поколения второй волны, к которым относится нарлапревир. Представлены результаты доклинических и клинических исследований нарлапревира, который в будущем займет важное место в лечении хронического гепатита С.

CV-инфекция - это распространенное заболевание, закономерным конечным этапом эволюции которого является формирование цирроза печени (ЦП) с последующей его декомпенсацией, развитием гепатоцеллюлярной карциномы и летального "печеночного" исхода [1,2]. Причинами неблагоприятных исходов могут быть и внепеченочные проявления HCV-инфекции, в том числе криоглобулинемический васкулит [3,4]. Число HCV-инфицированных на земном шаре составляет почти 200 миллионов человек (около 3% населения), при этом в С Ш А насчитывается 2-4 млн инфицированных, в Европе - 5-10 млн, в Российской Федерации - не менее 5 млн. Наиболее высокие показатели заболеваемости хроническим гепатитом С (ХГС) отмечаются у людей трудоспособного возраста, на долю которых приходится более 90% всех случаев заболевания [5,6]. Таким образом, в настоящее время HCV-инфекция является одним из важнейших социально значимых клинических заболеваний [7].

С 2001 г. стандартом лечения ХГС была комбинированная терапия пегилированным интерфероном-а (Пег-ИФН-а) и рибавирином, которая позволяла достичь стойкого вирусологического ответа (СВО) у 40-50% больных, инфицированных HCV 1 генотипа [8,9]. В 2011 г. были зарегистрированы ингибиторы протеазы HCV первого поколения первой волны — боцепревир и телапревир. Их применение в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином у больных ХГС, инфицированных HCV 1 генотипа, позволило в 1,5 раза (>70%) увеличить частоту СВО [10], который сегодня оценивают через 12 недель после завершения лечения [11,12]. В настоящее время СВО приравнивается к эрадикации HCV-инфек-ции [11]. Длительное проспективное наблюдение за больными, достигшими СВО, подтверждает стойкую авиремию (долгосрочный вирусологический ответ) 16 и свидетельствует об улучшении прогноза у этих больных [19]. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны обладают рядом недостатков: двукратный (телапревир) или трехкратный (боцепревир) прием, большое число таблеток или капсул (телапревир — 6 таблеток в сутки, боцепревир — 12 капсул в сутки), необходимость приема с пищей, содержащей не менее 20 г жира (телапревир), а также неоптимальный профиль безопасности, включая частое развитие анемии (до 40-50% больных при лечении обоими препаратами), нейтропении (боцепревир), кожного зуда/кожной сыпи (телапревир), аноректальных симптомов (телапревир), извращения вкуса (боцепревир).

В 2014 г. список ингибиторов протеазы HCV был дополнен препаратом первого поколения второй волны - симепревиром [11,12,20], а в ближайшее время ожидается регистрация других препаратов данной фармакологической группы. Ингибиторы протеазы первого поколения второй волны характеризуются однократным приемом в сутки, отсутствием необходимости употребления жирной пищи во время приема препаратов, минимальным числом таблеток, хорошим профилем безопасности (минимальная частота анемии, отсутствие других клинически значимых побочных эффектов). Одним из перспективных ингибиторов протеазы первого поколения второй волны является нарлапревир.

Общая характеристика нарлапревира

Нарлапревир является пероральным ингибитором NS3-сериновой протеазы HCV (рис. 1), подавляющим вирусную репликацию в инфицированных клетках хозяина [21]. Механизм ингибирования предполагает обратимое ковалентное связывание нарлапревира с активным участком NS3-npoTea3bi с помощью кетоамидной функциональной группы [22,23]. По ингибирующему действию на HCV in vitro нарлапревир превосходит боцепревир и телапревир в 10 раз [24,25]. Важно, что нарлапревир практически не связывается с человеческими протеазами, за исключением катепсина В (69% ингибирование); чрезмерная экспрессия катепсина В, как известно, ассоциирована с аденокарциномой пищевода и другими злокачественными опухолями [26].

Рис.1. Химическая структура нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира

Доклинические исследования нарлапревира проводились на крысах, собаках и макаках [27]. После внутривенного введения крысам и собакам объем распределения нарлапревира составил 1,6 л/кг и 1,2 л/кг, соответственно, и достоверно превышал объем крови у этих видов животных, что свидетельствовало о внесосудистом распределении препарата [28].

В доклинических исследованиях было показано, что нарлапревир является субстратом Р-гликопротеина. В образцах печени животных, получавших нарлапревир, выявлены также признаки индукции CYP3A4, что свидетельствовало об участии этого изофермента в окислительном метаболизме нарлапревира. Это обстоятельство, как известно, было учтено при антиретрови-русной терапии ВИЧ-инфекции [29]. При применении ингибиторов ВИЧ-протеазы часто используется ритона-вир, ингибирующий CYP3A4 и увеличивающий плазменные концентрации ингибиторов протеазы [30], что позволяет, в свою очередь, снизить дозу и кратность приема основного препарата [31,32].

В доклинических исследованиях нарлапревир характеризовался низкой токсичностью, в том числе, генотоксичностью.

В исследованиях in vitro показана перекрестная резистентность при наличии мутаций, возникающих при применении других ингибиторов NS3-npoTea3bi, в частности, боцепревира и телапревира. Мутации V36M, V170A и Т54А снижают активность нарлапревира в 10 раз. R155K - в 15 раз, A156S/T - в 70-1000 раз [33]. На активность нарлапревира не оказывает влияния мутация D168V, которая вызывает резистентность к BILN 2061 (некетоамидному ингибитору протеазы NS3) [34,35]. В то же время было показано, что при совместном применении с ИФН-а риск возникновения резистентности в 10 раз ниже, чем при монотерапии нарлапревиром, что послужило основанием для изучения данного препарата в комбинации с Пег-ИФН-а, a затем - с Пег-ИФН-а и рибавирином.

Клинические исследования нарлапревира первой фазы

Программа клинических исследований первой фазы включала в себя 6 исследований, в которых 177 здоровых добровольцев и 32 больных ХГС получили как минимум одну дозу нарлапревира [36[. В самом репрезентативном исследовании первой фазы (рис. 2) приняли участие 40 больных ХГС, ранее получавших и не получавших лечение [37]. Во время первого 7-дневного периода при монотерапии нарлапревиром (с ритонави-ром или без него) уровень HCV RNA у всех больных снизился >4 log_l₀ МЕ/мл (рис. 3), а во время отмывоч-ной фазы через 4 недели возвратился к исходному. Во время второго 14-дневного периода при применении нарлапревира (с ритонавиром или без него) в комбинации с Пег-ИФН-а2Ь у всех больных, за исключением одного, вирусная нагрузка снизилась >3 log_|0МЕ/мл. У большинства из них отмечено ее снижение на 4-5 log_|lS, а у 5 больных достигнута авиремия (рис. 3). В последующем все 40 больных ХГС получали "двойную" противовирусную терапию в течение 24 недель (если отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) или 48 недель (если не отмечалась авиремия через 4 недели "двойной" терапии) (рис. 2; табл. 1).

Рис . 2. Дизайн исследования первой фазы . В каждой когорте больных рандомизировали на группы нарлапревира и плацебо (4:1)

Результаты данного исследования сложно оценить, так как фактически имел место короткий период использования нарлапревира с последующим переходом на "двойную" терапию. Тем не менее, обращает на себя внимание высокая частота СВО у первичных больных (81%); при повторной противовирусной терапии у больных, не ответивших на предыдущее лечение, она составила 38%. Мутации V36, R155 и А156, обусловливающие снижение противовирусной активности нарла-превира, наблюдались у 5 из 40 больных. Мутации, ассоциирующиеся с резистентностью, отмечались в обеих группах больных, причем ни в одном из данных наблюдений не удалось достичь неопределяемого уровня вирусной нагрузки. При применении нарлапревира не отмечено тяжелых и серьезных нежелательных явлений (НЯ). В первом периоде чаще всего встречались желудочно-кишечные симптомы, во втором - гриппо-подобный синдром.

Таким образом, в данном исследовании первой фазы продемонстрирована значительная противовирусная активность нарлапревира (±ритонавира), причем частота СВО при последующей "двойной противовирусной терапии составила 81% у первичных больных и 38?6 у больных, не ответивших на первый курс лечения. Было высказано предположение, что увеличение длительности приема нарлапревира до 12 недель в комбинации с Пег-ИФН-а и рибавирином позволит значительно улучшить результаты противовирусной терапии.

В настоящее время известны результаты долгосрочного наблюдения за больными, участвовавшими в исследовании первой фазы [38]. HCV RNA анализировали с помощью VERSANTI Т М А с нижним пределом качественного определения 5,3 МЕ/мл. СВО был достигнут в целом у 19 из 40 больных (средний возраст 56 лет; 33-65 лет). У трети из них имелся опыт неэффективной предыдущей "двойной" противовирусной терапии, у 16% - ЦП в исходе ХГС. Средняя длительность наблюдения составила 27 месяцев (15-32 месяца). Последний визит не выполнил только 1 из 19 больных. Ни у одного больного при длительном наблюдении не выявлена HCV RNA, в том числе в периферических мононуклеарных клетках. У 6 больных (в том числе у одного больного ЦП в исходе ХГС) была изучена количественная HCV-спеиифическая Т-клеточная пролиферация в среднем через 25 месяцев (23-30) после завершения лечения, в том числе с позитивным цитомегаловирусным контролем и отрицательным контролем. Ранее было показано, что при низкоуровневой вирусной репликации после достижения СВО [39,40] можно зарегистрировать HCV-специфический Т-клеточный ответ, свидетельствующий о неполной эрадикации HCV [41]. HCV-специфическую Т-клеточ-ную пролиферацию не выявили ни у одного больного с СВО, что подтверждало полную эрадикацию HCV-инфекции после противовирусной терапии с использованием нарлапревира.

Клинические исследования нарлапревира второй фазы

Программа клинических исследований второй фазы состояла из одного исследования фазы 2а (NEXT-I), в котором приняли участие 111 больных ХГС без ЦП (1336 - афроамериканцы, 58% - мужчины, 82% -вирусная нагрузка >600000 МЕ/мл, 77% - субгенотип 1а). После вводной фазы или без нее больные получали Пег-ИФН-а2Ь (1,5 мкг/кг/нед), рибавирин (600-1400 мг/сут) и нарлапревир (200 или 400 мг/сут)/ритонавир (100 мг/сут) в течение 12 недель, а затем стандартную "двойную" противовирусную терапию на протяжении еще 12 или 36 недель в зависимости от вирусологического ответа через 4 недели "тройной" терапии (при авиремии — 12 недель, а при сохранении виремии - 36 недель). Неэффективную терапию прекращали через 24 недели без учета вводной фазы, если уровень HCV RNA оставался выше предела количественного определения (рис. 4) [42]. Больные контрольной группы получали Пег-ИФН-а2Ь и рибавирин в течение 12 недель. Если к этому сроку достигалась авиремия, то лечение двумя препаратами продолжали до 48 недель. При сохранении виремии присоединяли нарлапревир 400 мг/сут, бусти-рованный ритонавиром 100 мг/сут, с Пег-ИФН-а и рибавирином на 12 недель, а далее в течение 24 недель проводили "двойную" терапию (противовирусную терапию прекращали в случае снижения вирусной нагрузки 1 log l0 от исходной через 12 недель "двойного" лечения) (рис. 4) [43]. В исследовании NEXT-1 использовали методику ПЦР - Roche TaqMan' 2.0 (нижний предел количественного определения = 25 МЕ/мл, нижний предел качественного определения = 9,3 МЕ/мл). При цитопении во время противовирусной терапии использование факторов роста было запрещено.

Рис. 3. Динамика вирусной нагрузки (log,₀МЕ/мл) в первый (вверху) и второй периоды (внизу) исследования первой фазы.

Цифрами обозначены когорты больных (см. рис. 2)

ТАБЛИЦА 1. Результаты (%) "двойной" ПВТ после применения нарлапревира/плацебо в исследовании первой фазы

Рис. 4. Дизайн клинического исследования NEXT-1. Нарлапревир применяли в сочетании со 100 мг ритонавира

В табл. 2 представлена частота СВО в разных группах в зависимости от субгенотипа HCV - 1а или lb. Еще раз необходимо отметить, что 77% больных в исследовании NEXT-1 были инфицированы HCV субгенотипа 1а. В этой выборке частота СВО при "тройной" противовирусной терапии с нарлапревиром составила 65-85%. Реальную эффективность при HCV субгенотипа lb оценить сложно в виду относительно малого числа таких больных в исследовании NEXT-1, хотя в этой выборке частота СВО составила 50-80%.
Нарлапревир в составе "тройной" противовирусной терапии обладал высокой противовирусной активностью - через 2 недели средний уровень HCV RNA снизился более чем на 5 log,, МЕ/мл (рис. 5), а через 4 недели "тройной" терапии концентрация HCV RNA у всех больных была

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир