Где проходят испытания лекарственных препаратов от вич

Начинается вторая фаза испытаний петербургского лекарства от ВИЧ-инфекции

Через несколько дней 60 добровольцам (все они ВИЧ-инфицированы) из семи российских городов начнут вводить вакцину от ВИЧ-инфекции, созданную в Петербурге. Это так называемая ДНК-4-вакцина — совместная разработка ученых Санкт-Петербургского биомедицинского центра и ГосНИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА РФ. Это первая российская вакцина от ВИЧ, дошедшая до второй фазы клинических испытаний. Еще две российские вакцины (разработанные в Москве и Новосибирске) прошли первую стадию. Так что в плане создания вакцины и ее испытаний Петербург впереди.

Неделю назад в Москве прошло так называемое стартовое совещание с руководителями медицинских учреждений (это центры по профилактике и лечению СПИДа), на базе которых пройдут испытания вакцины. Начата развозка вакцины по этим учреждениям, расположенным в разных городах. Клинические испытания пройдут в Москве, Тольятти, Казани, Липецке, Смоленске, Ижевске и Калуге.

Именно Андрей Козлов обнаружил первые случаи ВИЧ-инфекции в Ленинграде. Внедрил метод иммуноферментного анализа, с помощью которого выявляется вирус, в практику городского здравоохранения. В течение десяти лет руководил лабораторией, подтверждающей ВИЧ-инфицирование. Автор ряда фундаментальных открытий в области изучения ВИЧ/СПИДа.

— Напомним читателям о результатах первой фазы клинических испытаний вакцины (то есть уже на людях).
— О необходимости создания вакцины говорилось уже давно. В 1997 году президент США Билл Клинтон объявил о государственной программе по созданию вакцины. В том же году аналогичный проект был принят в России. Понятно, что наше финансирование даже и близко нельзя сравнить с американским.

В первой фазе клинических испытаний участвовал 21 человек. В группе были и мужчины, и женщины. Все молодые, здоровые, не ВИЧ-инфицированные. Группу разделили на подгруппы (по семь человек), в каждой из которых прививалась своя, отличная от других доза вакцины (0,25, 0,5 и 1 мг). Вакцина вводилась внутримышечно. Одного из добровольцев мы были вынуждены вывести из эксперимента, поскольку человек заболел банальным ОРВИ. На фоне простуды введение вакцины было признано нецелесообразным.

Результаты испытаний нас порадовали, хотя и были ожидаемыми. Была убедительно доказана безопасность вакцины. Собственно, это и была основная задача первой фазы испытаний — доказать безопасность. Не было каких-либо серьезных осложнений или побочных эффектов, которые потребовали бы прекращения эксперимента (вакцина вводилась четырехкратно). Испытания показали, что появился иммунный ответ организма на компоненты вируса. И это было в 100% случаев! Интересно, что для появления иммунного ответа хватило минимальной из использованных доз. Это применяется в нынешних испытаниях.

Кроме того, в ходе работы над созданием вакцины мы сделали три важнейших наблюдения. Первый: инфицирование у наркозависимых происходит лишь одной вирусной частицей. Второй: некоторые граждане, имея постоянные незащищенные интимные контакты с ВИЧ-инфицированными партнерами, тем не менее не заболели. Их организм как бы блокировал вирус. Наше предположение: они ранее встречались с вирусом, по некоторым показателям схожим с ВИЧ, поэтому у них выработался иммунитет и к ВИЧ. Мы нашли следы этого вируса и будем продолжать изучать эту тему дальше. Третье: мы смогли доказать (с помощью метода ПЦР — диагностики, направленной на выявление нуклеиновых кислот инфекционных агентов), что вирус в крови можно поймать уже в первые дни заражения. Не нужно ждать несколько недель, чтобы выяснить, заразился ли человек ВИЧ-инфекцией. Если же в эти первые дни заразившемуся начать давать специальные препараты, можно избежать заболевания. Человек не заболеет ВИЧ. Если говорить о практическом применении, то подобная ранняя диагностика актуальна для медицинских работников, выполняющих те или иные манипуляции ВИЧ-инфицированным пациентам (например, при случайном порезе зараженным инструментом). Для граждан, не имеющих отношения к таким работам, подобная диагностика могла бы быть полезна после интимных отношений с неизвестным (в плане ВИЧ) партнером.

Этой вакциной от ВИЧ будут прививать добровольцев.

— Как пройдут испытания вакцины на второй стадии?
— Средства на вторую фазу нам выделило Министерство промышленности и торговли. Причем мы их получили, выиграв в конкурсе. 50 миллионов — на испытание нашей вакцины в ее терапевтическом варианте, то есть в варианте лечения ВИЧ-инфицированных. Средства эти на самом деле не очень-то большие для подобного крайне дорогостоящего проекта. Согласно условиям конкурса, необходимо привлечь внебюджетные средства — 5 миллионов рублей в этом году и 6 миллионов — в 2015-м. Поэтому мы обращаемся к банкам и компаниям с предложением участвовать в испытаниях вакцины.

В испытаниях примут участие 60 пациентов (и мужчины, и женщины). Все — ВИЧ-инфицированные, с вирусом субтипа А. Ведь именно на борьбу с вирусом субтипа А прежде всего и направлена наша вакцина. У всех добровольцев заболевание не в далеко зашедшей стадии, все получают антивирусную терапию, на фоне которой мы и будем прививать людей.

Участники будут разделены на три группы. В одной будут прививать вакциной в дозе 0,25 мг. В другой — 0,5 мг. Третья группа — контрольная. В ней будут прививать физраствором, то есть использовать эффект плацебо. Кто из добровольцев в какой группе окажется, никто из заинтересованных в результатах исследования знать не будет. Ни сами добровольцы, ни мы, разработчики. Условия очень жесткие. Этой информацией будет обладать только один человек из контролирующей организации. Внешне ампулы, которые будут использованы для вакцинации, ничем не будут отличаться. В каждой будет одинаковый объем жидкости. Все это называется двойное слепое плацебо-контролируемое испытание. Прививать будем четырехкратно: на первый, седьмой, одиннадцатый и пятнадцатый дни. Основные исследования по результатам пройдут в течение шести месяцев. Окончательные итоги должны быть подведены к концу 2015 года.

— Ваша вакцина токсична?
— Такой вопрос нам снова задали на стартовом совещании представители центров по лечению СПИДа, на базе которых начнутся испытания. Нет, она относится к 5-му классу по шкале опасности, то есть совершенно не токсична. Инфекционного агента она не имеет, так что использованные ампулы можно утилизировать обычным путем. Безопасность вакцины была подтверждена на первой стадии клинических испытаний.

— Вакцина называется ДНК-4. Почему?
— Она содержит четыре вирусных гена. Этого вполне достаточно, чтобы охватить необходимые участки вирусного генома. Но мы уже работаем над вакциной ДНК-5.

— Вы берете добровольцев, уже получающих антивирусную терапию. Какой эффект можно ожидать на фоне вакцинации?
— Терапевтическая вакцина призвана бороться с вирусом, повышая число иммунных клеток и направляя их на борьбу с ВИЧ-инфицированными клетками. То есть число вирус-инфицированных клеток, которые имеются у пациентов с ВИЧ, будет снижаться. А это значит, что теоретически можно снижать дозы принимаемых пациентом противовирусных препаратов.

Каким мы видим применение терапевтической вакцины далее? Пациент получает противовирусные препараты, и вот к ним добавляется вакцина. Это позволит снизить дозу препаратов. В перспективе возможна такая ситуация, что лечение ВИЧ-инфекции можно будет проводить не постоянно (сейчас пациенты вынуждены принимать противовирусные препараты постоянно и пожизненно), а курсами. Скажем, раз в полгода-год, а то и два. Возможно, кому-то из пациентов тогда вообще не понадобятся лекарственные препараты. А совсем в идеале: вирусные резервуары достигнут такого минимума, что иммунная система человека сможет с ними справиться. То есть речь пойдет уже об излечении от вируса. Это идеальный вариант. Но мы должны к нему стремиться. Пока что наша цель — включение терапевтической вакцинации в схему лечения.

Кстати, что касается противовирусных препаратов. Да, современные средства хороши, имеют минимум побочных эффектов (но имеют!). Главный минус — вынужденный пожизненный прием (то есть если человек по каким-то причинам перестает принимать препараты, вирус быстро идет в наступление). И — высокая цена. Государство бесплатно снабжает больных этими препаратами. Но противовирусную терапию у нас в стране получают порядка 110 тысяч ВИЧ-инфицированных, на что уходит около 20 миллиардов рублей из госказны. А ВИЧ-инфицированных у нас (только по официальным данным) порядка миллиона. То есть препаратов нужно по крайней мере в 7 — 8 раз больше!

— Как будет отслеживаться состояние здоровья добровольцев, принимающих участие во второй фазе клинических испытаний?
— Естественно, будет тщательно контролироваться общее состояние здоровья. Будут делаться анализы крови, само собой — специальные анализы, показывающие иммунные показатели и вирусную нагрузку.

— Мы теперь говорим о терапевтическом варианте вакцины, то есть для лечения уже ВИЧ-инфицированных. А как будет в плане профилактики?
— Вакцина (причем даже в минимальной дозе) может использоваться и как профилактическая. Это показала первая стадия испытаний. Но нужны массовые доказательства ее эффективности именно как профилактической. Испытания должны проводиться на тысячах людей. Так положено по международным протоколам для получения статистически достоверных данных. У нас просто нет на это денег сейчас.

Но, безусловно, если терапевтическому варианту вакцины дадут зеленый свет, говорить о массовых испытаниях профилактической вакцины будет проще.

— Если вторая фаза испытаний вашей вакцины будет признана успешной, когда подойдете к третьей фазе? Руководство Министерства здравоохранения уже проявило интерес к вашим работам. К тому же сейчас в стране активно развивается фармпроизводство, в том числе производство собственных, российских вакцин.
— Как только будут даны деньги и соответствующие разрешительные документы. Технически препятствий к этому нет. Третья фаза для испытания вакцины в терапевтическом варианте подразумевает участие нескольких сотен добровольцев. Мы сможем обеспечить их соответствующим количеством вакцины. В идеале уже через 5 — 6 лет вакцина могла бы выйти что называется на рынок.

Что касается масштабности производства, то я уверен, что с этим как раз проблем не будет. Масштабировать цех по производству ВИЧ-вакцины — не проблема.

— Куда обращаться ВИЧ-инфицированным, желающим принять участие в испытаниях?
— Добровольцев набираем не мы, а центры по профилактике и лечению СПИДа, участвующие во второй фазе. А о третьей, заключительной, фазе испытаний пока еще речь не идет. Мы, кстати, постоянно получаем обращения от ВИЧ-инфицированных, которые хотят принять участие в испытаниях.

В этих стенах создавалась петербургская вакцина от ВИЧ.

Из писем, приходящих на адрес петербургской группы по разработке вакцины от ВИЧ

Что мы знаем о препаратах, которые проходят клинические испытания против COVID-19?

На чем основано действие препаратов, которые могут помочь? Как их тестируют? И почему врачи проявляют осторожность? На эти вопросы отвечает известный сингапурский врач и исследователь Джейсон Йэп.

Доктор Джейсон Йэп — профессор, руководитель кафедры общественного здоровья в школе имени Сау Сви Хока при Национальном университете Сингапура. Практикующий врач-терапевт с 30-летним стажем. С начала эпидемии возглавляет группу исследователей, которая выпускает еженедельные отчеты, собирая и обобщая всю информацию о доступном лечении коронавируса.

— Что мы имеем в виду, говоря о лекарстве против коронавируса? Насколько я понимаю, против большинства известных нам вирусов вроде гриппа есть препараты, снимающие симптомы, но они не убивают сам вирус. Как должно работать лекарство против коронавируса?

— Действительно, с большинством вирусных заболеваний лечение часто заключается в поддержке пациента, пока он не пойдет на поправку сам. Это то, что мы называем поддерживающей терапией. Во многих случаях, как с гриппом, тело способно само справиться с вирусом. Просто человеку нужно время, чтобы выздороветь, и мы помогаем снять симптомы.

если мы помешаем репликации вируса, мы дадим организму возможность справиться самостоятельно и восстановиться быстрее.

У организма есть свои механизмы противодействия вирусу. И есть препараты, которые помогают ему в этом, — например класс препаратов на основе интерферона. Интерферон вырабатывается иммунной системой организма, и, помогая телу в этом, мы опять же усиливаем его возможности сопротивляться.

— Другие исследования тоже проходят. С учетом нынешних обстоятельств — срочности, продиктованной пандемией, — медицинское сообщество ищет все, что может помочь. Так что, когда есть возможности, связанные с другими доступными лекарствами, их тоже нужно исследовать.

Поиск вакцины от COVID-19 в одной из лабораторий Сан-Диего, Калифорния. Фото: Reuters

— Что касается этих четырех классов — вы могли бы сказать, что именно делает их потенциально эффективными против коронавируса?

Интерферон вырабатывается организмом, помогая ему справиться с вирусом, — такие препараты усиливают иммунный ответ организма.

— Но малярия — паразитарное заболевание, не вирусное. Почему противомалярийный препарат должен работать против вируса?

— Противомалярийные препараты, насколько мне известно, могут вызывать сильные побочные эффекты, которые перевешивают эффект от лечения. Они действительно настолько токсичны?

— Любые лекарства — чужеродный организму элемент. Взаимодействуя с репликацией вируса внутри клетки, антивирусные препараты могут воздействовать и на здоровые клетки и вызывать побочные эффекты.

Но это касается не только антивирусных препаратов — а любых. Эффект зависит от дозировки. Маленькая дозировка не будет иметь эффекта. Дозировка больше будет эффективной, а слишком большая вызовет нежелательные эффекты. Даже широко используемые препараты вроде парацетамола имеют свое терапевтическое окно (разница между эффективной дозировкой и токсичной дозировкой). От передозировки парацетамола можно даже умереть, поскольку он поражает печень. И у некоторых лекарств это терапевтическое окно очень узкое.

Лабораторные исследования в Институте сердца Университета Сан-Паулу, Бразилия. Фото: EPA-EFE

— Особенно у противомалярийных препаратов?

— Нет, тут лучший пример — препараты для лечения рака, здесь мы стараемся лечить минимальной эффективной дозой. С противомалярийными препаратами это не совсем так. При этом они лучше работают в качестве профилактики.

— Но мы же не можем принимать их месяцами для профилактики коронавируса?

Нельзя быть уверенным в препарате из-за того, что выздоровели принимающие его пациенты ,— мы не знаем, что случилось бы, если бы они не принимали препарат.

Они могли выздороветь в любом случае. Поэтому нужны правильные клинические испытания. Они сейчас проходят по всему миру.

— Врачи и ученые делают выводы о работе лекарства после тщательных исследований. Они проводят так называемые рандомизированные испытания: это значит, что части пациентов они дают тестируемое лекарство, а другой — иное лекарство или плацебо. Обычно это слепые исследования: ни пациенты, ни врачи не знают, кто получает какой препарат. В конце ученые сравнивают результаты тех, кто получал препарат, и тех, кто нет. Глубина разницы тоже важна. Например, разница между получающими два препарата может быть не столь велика, как разница в доступности и цене этих двух препаратов. Такие факторы тоже учитывают.

— Проводились ли слепые исследования препаратов в отношении коронавируса?

— Сейчас проводится много испытаний по всему миру, есть несколько платформ, где можно почитать о них. Обычно испытания — это дорогостоящее мероприятие, требующее времени. Сейчас многие исследования проходят по ускоренной процедуре.

— Насколько можно по такой ускоренной процедуре исследований быть уверенным в результатах?

— Во многих других областях мы получаем четкий ответ: да или нет. В медицине это так не работает.

Часто вы даете препарат, но улучшения не наступает. А часто оно наступает, даже если вы не даете никаких препаратов. Препарат, работающий для большинства людей, все равно не сработает на каждом пациенте. Человеческий организм слишком сложно устроен.

При этом усилия, направленные на поиск лекарства, которое поможет пациентам с коронавирусом, настолько велики, что вероятность прогресса очень высока.

— Если человек заболел в легкой форме, каким должен быть стандартный протокол лечения?

— Лечение зависит от индивидуальной картины пациента. Многие люди перенесут вирус без серьезных симптомов. Мы не хотим ситуаций, в которых пациент выздоровел, но перенес большое количество побочных эффектов, которых можно было избежать. Главное лечение таких пациентов — наблюдение, чтобы не допустить появления более серьезных симптомов. Окончательное решение — за лечащим врачом. Медицина зависит от науки, но принятие медицинских решений — не какая-то стандартная научная процедура, а ответственность медиков, наблюдающих пациента.

- На протяжении последних 40 лет мы пытаемся найти радикальное средство против вируса иммунодефицита человека. Приблизиться к этому удалось только сейчас благодаря технологиям генетического редактирования, - говорит заместитель директора Центра стратегического планирования Минздрава России Герман Шипулин. - ВИЧ встраивается в геном человека. А наша задача сегодня - "вырезать" его оттуда, "сломать" этот порочный механизм.

Почему это так важно? Недавно ВОЗ в очередной раз включил ВИЧ в список десяти самых опасных угроз для населения планеты. Только по официальной статистике, в мире инфицировано около 60 миллионов человек. Но эксперты говорят, что эту цифру можно смело умножать на два, - вот реальная картина заболевания. В год умирает около миллиона, заражается - почти вдвое больше. Многие вынуждены всю жизнь принимать препараты - "подавители" ВИЧ.

Проблема еще и в том, что они подавляют вирус не полностью - заблокировать его на 100 процентов с помощью традиционной "химии" невозможно. К тому же, в мире растет устойчивость к противовирусным препаратам. И та заместительная терапия, которая сегодня помогает продержаться, через 10 лет может быть уже не так эффективна.

Выход? Кто-то пошел по радикальному пути. Например, не так давно китайский ученый Цзянькуй Хэ объявил на весь мир о рождении генетически модифицированных детей - близнецов Лулу и Нану. Одна из девочек получила врожденный иммунитет к ВИЧ. Правда, этот эксперимент уже осудило мировое научное сообщество. "Редактирование" эмбрионов даже с благими целями признано неэтичным. Ведь никто не знает, как это отразится на потомках - а искусственно измененный геном выросшие близнецы передадут своим детям, внукам, правнукам…

Другое дело - вмешательство в ДНК уже взрослого человека: эти изменения он по-наследству не передаст. Здесь по всему миру ведутся сотни разработок: в Германии, США, Японии, России…

В чем "фишка" технологии? Если совсем просто, то ВИЧ попадает в клетку человека через две "двери" (рецепторы CCR5 и CXCR4). И если первую "дверь" с помощью специального молекулярного лекарства закрыть можно, то вторую - ни в коем случае нельзя - она играет важнейшую роль в жизни клетки. Что делать? Можно поместить внутрь нее специальный белок, который "ловит" вирус и разрушает его. Но этот метод не дает 100-процентной гарантии: позволяет "отловить" только 70-80 процентов "нарушителей".

И третий метод - самый новый и перспективный - установить на "входе" в клетку "сторожевой" пептид, который будет встраиваться в мембрану, и мешать слиянию вируса.

И если объединить все три механизма (закрыть вирусу одну из "дверей" в клетку, у второй "двери" поставить "сторожа", а внутри - специальный белок-"разрушитель"), вот тогда можно будет говорить почти о 100-процентном излечении и защите.

- Последние испытания, которые были проведены за рубежом и в нашей стране, говорят о том, что тройной механизм позволяет снизить вероятность закрепления ВИЧ в клетке человека практически до нуля, - говорит Герман Шипулин. - Это реальная перспектива именно для радикальной терапии вируса. То, о чем мы мечтаем на протяжении 40 последних лет.

Как лечение может выглядеть на практике? У человека берутся стволовые клетки: они сначала инфицируются, а потом "лечатся" генетическим препаратом прямо в пробирке, приобретая нужные терапевтические свойства. Затем эти клетки вводятся в спинной мозг человека, и начинают там размножаться, постепенно излечивая организм.

В конце февраля правительство должно утвердить Научно-техническую программу развития генетических технологий в России в 2019-2027 годах, которая сейчас разрабатывается по поручению президента. В ней отдельной строкой прописана цель - разработка генетических редакторов для борьбы с ВИЧ.

Подробный проект программы на всероссийской конференции "Путь к успеху" в сочинском центре для одаренных детей "Сириус" представил Курчатовский институт. По всей стране планируется создать около 60 геномных лабораторий. Крупных направлений работы - четыре: агроиндустрия, промышленная микробиология, биобезопасность и биомедицина. Последнее - одно из самых перспективных динамично развивающихся во всем мире: здесь больше всего разработок, больше патентов.

Например, с помощью генетического редактирования ученые пытаются лечить не только ВИЧ, но и рак. В Евросоюзе и Китае идут клинические испытания на людях иммунного препарата, который позволит организму бороться с меланомой. Некоторые клеточные препараты позволяют достичь ремиссии, к примеру, у детей с острым клеточным лейкозом, для которых не эффективны все другие методы лечения. Гемофилия, спинально-мышечная атрофия, возрастная деградация клетчатки - против всех этих заболеваний уже разработаны "генетические" препараты.

- Цель программы - разработка технологии генетического редактирования, препаратов, диагностических систем для здравоохранения, сельского хозяйства, промышленных биотехнологий, а также предупреждения чрезвычайных ситуаций биологического характера. Программа рассчитана на 9 лет, - рассказал директор Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН Александр Макаров. - Что мы хотели бы сделать в этой программе. Это клеточная терапия для человека, предотвращение инфекций, гуманизированые органы, лечение наследственных болезней, безопасность и мониторинг, микроорганизмы для биотехнологий, растения и животные с улучшенными признаками.

Канун новогодних праздников — лучшее время подводить итоги. Совсем недавно, хоть и коротко, мы подводили итоги десятилетия, сегодня подводим итоги года.

Почти 365 дней мы следили за новостями ВИЧ\СПИДа в России и по всему миру. Что из событий стало определяющим и главным, на какие вехи нашей общей борьбы с эпидемией стоит обратить отдельное внимание, какие новости прошли для наблюдателя незаметно, но тем не менее могут считаться ключевыми?

CRISPR! CAS!

В этом году группе исследователей из США удалось уничтожить генетический материал аналогичного ВИЧ вируса (это вирус иммунодефицита обезьян (ВИО)) во всех клетках и тканях двух подопытных животных.

Почему это важно? Если ранее главным потенциальным способом излечения ВИЧ считалась пересадка генетически устойчивого к вирусу донорского материала (в первую очередь костного мозга), то теперь ему появляется важная альтернатива.

Интересно, что вторая сенсация года связана, собственно, и с той, и с другой технологией. Дело в том, что устойчивый к ВИЧ ген распределен по человеческой популяции весьма неравномерно. Большинство его носителей происходят из стран Северной Европы, а стало быть, их материал вряд ли удастся пересадить ввиду определенных особенностей трансплантации костного мозга представителям азиатских народов, в том числе китайцам, равно как и представителям этнических групп, почти не вступающих в смешанные браки.

Компенсировать несправедливость природы взялся китайский профессор Хэ Цзянькуй из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэ.

Почти год назад, в январе, китайские власти подтвердили, что в этой стране действительно имел место успешный эксперимент, в ходе которого ученый имплантировал в матку зародыш, подвергнутый геномному редактированию методом CRISPR/CAS9.

Ученый смог удалить участок ДНК, содержащий ген CCR5, который кодирует белок, позволяющий ВИЧ проникать в иммунную клетку и инфицировать ее.

Ученый еще до начала исследования сфабриковал заключение комиссии по этике, а также данные о ВИЧ-статусе некоторых участников, так как экстракорпоральное оплодотворение для ВИЧ-позитивных людей в Китае запрещено. Мировое научное сообщество резко осудило изыскания китайского профессора как аморальные и опасные.

Чуть позже оказалось, что в курсе эксперимента, еще до того как информация просочилась в СМИ, были лауреат Нобелевской премии биолог Крейг Мелло и профессор физики и биоинженерии из университета Райса в Хьюстоне Майкл Дим. Оба они также понесли репутационные потери. Но больше всего досталось самому изобретателю.

Уже зимой появилась информация о том, что китайскому генетику может грозить смертная казнь, так как власти страны обвинили его в коррупции и взяточничестве. А в декабре уходящего года суд все-таки приговорил ученого за преднамеренное нарушение государственных нормативов в области научных исследований к трем годам тюремного заключения.

Интересно, что эксперимент, очень похожий на опыт с обезьянами, но уже на человеческом материале в октябре этого года завершился в Китае частичным провалом. От ВИЧ-инфекции пересадка модифицированного (а не природно-устойчивого) донорского материала 27-летнего пациента не спасла, зато доказала, что сама процедура безвредна, а стало быть, технология CRISPR/CAS9 на данный момент остается самым вероятным претендентом на то, чтобы стать доказанным методом излечения от ВИЧ-инфекции взрослых пациентов. Отдельным пунктом стоит подчеркнуть: вполне вероятно, впервые эта технология окажется применена и запущена в массовое использование не на Западе, а, собственно, в странах Юго-Восточной Азии.

Новые препараты, пациенты и антитела

Западные ученые тем временем отчитываются в успехах технологии пересадки родного, не модифицированного, материала с целью элиминации вируса.

В Сиэтле весной 2019 года на крупнейшей Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) безусловной сенсацией стало известие о фактическом излечении, а вернее элиминации, вируса иммунодефицита в организме сразу двух пациентов — из Германии (дюссельдорфский пациент) и Англии (лондонский пациент).

Обоим мужчинам в ходе терапии рака был пересажен костный мозг от донора, имеющего врожденную резистентность (устойчивость) к ВИЧ.

Всего на данный момент это третий случай подобного исцеления. Первый имел место также в Германии (берлинский пациент) — осенью прошлого года мы публиковали интервью с врачом, который работал с ним. Однако до последнего времени считалось, что повторить берлинской эксперимент невозможно. В этом году стало окончательно ясно, что несмотря на все издержки (весьма токсичная химиотерапия перед пересадкой) эта технология может быть распространена и на других пациентов, живущих с вирусом.

Главной альтернативой пересадке костного мозга и генной модификации по-прежнему остаются так называемые широко нейтрализующие антитела, способны распознавать штаммы ВИЧ и блокировать их проникновение в здоровые клетки.

Как считается, введение их пациенту может стать более безопасным методом терапии, способным заменить актуальную антиретровирусную терапию препаратами, препятствующими репликации вируса в организме за счет ингибирования работы того или иного фермента вируса в клетке.

Как стало известно в этом году, дальнейшими их разработками займется такой фармгигант, как ViiV Healthcare GSK. Антитела, исследуемые ее подразделениями, носят название N6LS и действуют целенаправленно против вирусов, которые прикрепляются к белку gp120 на поверхности CD4+ T-лимфоцита. На фазе исследований IIа, к которым приступает компания, будут оценены эффективность и безопасность использования антител у людей.

Кроме того, в октябре этого года исследователи из Глэдстоуна в сотрудничестве с компанией Xyphos Biosciences предложили новую технологию для борьбы с резервуарами ВИЧ-инфекции.

Наличие этих резервуаров остается главной причиной, по которой традиционная АРВТ пока не в силах полностью уничтожить вирус в организме. Ученые из Глэдстоуна считают, что можно сократить количество инфицированных клеток при помощи новой технологии, разработанной на основе CAR-T и получившей название convertible CAR. Она создает иммунные клетки — цитоксичные Т-лимфоциты, на поверхность которых выводятся антитела, позволяющие Т-лимфоциту прикрепиться к необходимой клетке, а затем атаковать и уничтожить ее.

Преимущество convertible CAR в том, что с ее помощью к лимфоцитам можно прикрепить любое количество антител, тогда как CAR-T предполагает борьбу только с одним типом заболевания. Это делает новую технологию пригодной для лечения ВИЧ, у которого огромное количество генотипов.

На этом следует сделать паузу в перечислении сложных терминов. Год ознаменовался и другими свершениями, хоть, на первый взгляд, и меньшими по масштабу.

Так, первого апреля 2019 года хирурги из госпиталя Джонса Хопкинса пересадили ВИЧ-положительному пациенту почку, полученную от ВИЧ-положительного донора. Это была первая в истории трансплантация органа от живого донора с ВИЧ — раньше органы пересаживали только от умерших людей, живших с вирусом иммунодефицита.

На международной конференции IAS 2019 в Мехико было представлено исследование, согласно которому риск возникновения дефекта нервной трубки у плода от приема долутегравира крайне низок — он составляет лишь 0,3 %. Именно опасность такого побочного эффекта терапии делала этот препарат недоступным для значительного числа ВИЧ-положительных пациентов а Африке — за счет процентного перевеса там среди людей, живущих с вирусом, женщин детородного возраста.

Кроме того, ученым удалось доказать эффективность двойного режима терапии на основе долутегравира и ламивудина. Этот режим может прийти на смену традиционной АРВТ из трех компонентов.

Там же были представлены исследования экспериментальной вакцины от ВИЧ. В ближайшее время стартует третья — последняя — фаза ее испытаний. В первую очередь она будет апробирована среди мужчин-геев и транссексуалов.

Что касается PrEP, компания Merck представила имплантаты со своим новым препаратом — ислатравиром — в этом качестве. Имплантат будет способен предоставлять защиту от ВИЧ на срок более года. Не требуя ежедневного приема таблеток.

Новые клинические рекомендации

В 2019 году Европейское клиническое общества по борьбе со СПИДом (EACS) опубликовало новые рекомендации, традиционно являющиеся основой для национальных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции во многих странах.

Тут впервые появились отдельные разделы для трансгендерных и пожилых людей, а в список рекомендованных схем впервые была включена двухкомпонентная терапия долутегравир + ламивудин, о которой мы писали в предыдущем разделе.

Преимущество в обновленных рекомендациях получили небустированные ингибиторы интегразы с высоким генетическим барьером (долутегравир или биктегравир). А нуклеозидная основа тенофовир + ламивудин была признана эквивалентной схеме тенофовир + эмтрицитабин.

Для нашей страны важно, что в самый канун нового года Россия выпустила собственные обновленные рекомендации. Отражающие некоторые принципы, упомянутые в европейском документе.

Отдельно раннее начало лечения оказалось прописано для беременных женщин: АРВТ должна назначаться в минимально короткий срок после постановки диагноза. И это тоже очень важно. Вторым новшеством стало утверждение долутегравира в качестве предпочтительного препарата первой линии.

Теперь он должен будет заменить использовавшийся ранее эфавиренз (600 мг). То есть предпочтительная схема первой линии для взрослых в России теперь будет выглядеть как: долутегравир + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.

Перебои и госзакупки

Несмотря на такой новогодний подарок и включение в рекомендации современных препаратов, главной российской новостью 2019 года все-таки стали бесконечные и катастрофические перебои с поставкой лекарств от ВИЧ в российские регионы. В частности ламивудина — самого распространенного препарата класса НИОТ.

В конце августа стало известно о проблемах с этим препаратом в Краснодарском крае, до этого — в Туле, где лекарства не было около двух месяцев, список же всех субъектов федерации, столкнувшихся с этой нехваткой, покрывает почти всю географию страны.

Причиной перебоев стала череда сорванных Министерством здравоохранения аукционов. Началась история с провала зимних, состоявшихся с конца февраля по март, и последовавших за ними весенних торгов. Более того, частично сорваны оказались даже летние.

Дело в том, что каждый раз цена, заявленная министерством, оказывалась заниженной, вынуждая фармкомпании не выдвигаться по тем или иным позициям. По словам представителей самого Минздрава, виной этому стала неадекватность референтных цен, указанных в каталоге лекарственных препаратов, обязательном к использованию по новым правилам, вступившим в силу с января 2019 года. По результатам года министерство обещало пересмотреть правила закупок и скорректировать инструкции по определению минимальной цены на аукционе, правила приобретения у единственного поставщика и некоторые другие пункты своих регламентов. Проект приказа можно прочитать по этой ссылке.

Инъекционная терапия, FDA и страсти по тенофовиру

Инъекционная схема АРВ-терапии — отдельный сюжет этого года. Как ранее уже писал СПИД.ЦЕНТР, она подразумевает введение двух препаратов — каботегравира (ингибитор интегразы) и рилпивирина (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)) — пациентам раз в месяц или даже реже, что может стать современной альтернативной ежедневному приему препаратов в виде таблеток, особенно для тех, кто демонстрирует низкую приверженность.

Ранее опубликованные на конференции CROI результаты испытаний подтвердили эффективность схемы в подавлении вируса при весьма невысокой вероятности побочных эффектов.

Ее разработчики, Janssen и ViiV, подали долгожданное (это действительно так!) новшество на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле этого года. Именно с этого, как правило, стартует распространение по миру большинства передовых западных препаратов, однако американское надзорное ведомство не одобрило инъекционную схему, сославшись на необходимость уточнения ряда производственных вопросов и отложив свое решение на 2020 год.

Стоит напомнить, что испытания этих двух лекарств в России параллельно с мировым исследованием стартовали еще осенью 2018 года. Тогда СПИД.ЦЕНТР связался с участником этого этапа испытаний, чтобы расспросить о плюсах и минусах такого лечения.

Из новостей фармбизнеса стоит также отметить появление препарата Quadramine (лопинавир, ритонавир, абакавир и ламивудин) как схемы, специально разработанной для новорожденных пациентов с ВИЧ. И презентацию новых препаратов для лиц с полирезистентным ВИЧ — ибализумаба (торговое наименование Trogarzo) и фостемсавира (Fostemsavir).

Это особенно важно, так как за последние годы в России число ВИЧ-положительных пациентов с резистентностью выросло вдвое. На данный момент резистентность имеется уже у 7 % пациентов, хотя 3-4 года назад этот показатель составлял всего 3-4 %.

В октябре FDA одобрило Дескови в качестве второго после Трувады средства для PrEP. Этот препарат компании Gilead содержит новую версию тенофовира (TAF), менее токсичную, как утверждают ее разработчики. Впрочем, большое число исследований, опубликованных в этом году (к примеру это, это и это), ставят под сомнение преимущества TAF перед старой версией тенофовира (TDF), чей эксклюзивный патент компания Gilead недавно потеряла.

Как потенциально более дешевый препарат старый тенофовир будет доступен большему числу пациентов, убеждены эксперты. А учитывая патентный скандал вокруг выпуска Трувады, может быть, и более предпочтителен в качестве PrEP, поскольку компания не славится взвешенностью своей ценовой политики и ответственностью при выборе методов максимизации коммерческой прибыли.

Замещение импорта и другие новости

Для России ключевыми событиями стали также следующие.

Конференция PROHIV, состоявшаяся в третий раз при поддержке фонда СПИД.ЦЕНТР и совпавшая с мировым подведением итогов программы UNAIDS 90-90-90. И пусть пока наша страна не в силах похвастаться масштабными успехами по достижению заветных параметров, с которыми мировое сообщество ассоциирует контроль над эпидемией, на конференции все же прозвучал ряд важных докладов, касающихся ситуации с эпидемией в нашей стране.

Кроме того, привлекали внимание продолжающиеся попытки ФАС запустить в стране механизм принудительного лицензирования препаратов, чреватый уходом с рынка крупных западных производителей.

Дальнейшее развитие политики импортозамещения и подготовка связанных с нею каталогов взаимозаменяемости препаратов могут в будущем стать актуальны и для сферы терапии ВИЧ-инфекции. На примере замены препаратов от муковисцидоза российскими дженериками эта политика уже успела зарекомендовать себя не с лучшей стороны.

Вслед за передачей Минздравом права на закупки АРВТ для тюрем Федеральной системе исполнения наказаний (ФСИН) последовали перебои в организации таких поставок и весьма негативные экспертные доклады относительно тюремной медицины в России. Это обернулось попытками передать всю медицинскую службу ФСИН (в том числе и обеспечение АРВТ) обратно Минздраву.

Что принесет новый 2020 год по каждому из этих сюжетов — пока сказать сложно. Но сайт СПИД.ЦЕНТР продолжит наблюдать, а стало быть, и оповещать своих читателей. До встречи в Новом году