Ингибиторы протеазы вич что это

Вирусы могут размножаться только внутри клетки-хозяина, перестраивая ее работу так, что клетка начинает производить новые вирусные частицы. Это серьезно нарушает работу самой клетки и в большинстве случаев ведет к ее гибели. Процесс проникновения и размножения вируса в ней сложный и содержит много стадий, но специальные лекарства могут блокировать его на различных этапах.

В случае с ВИЧ это выглядит так.

На первом этапе (цифра 1 на схеме) вирус проникает в клетку.

На этом этапе работает другой препарат против ВИЧ — маравирок. Молекула этого лекарства связывается с рецептором CCR5 и блокирует его, что не позволяет вирусу перейти к следующему этапу проникновения в клетку и останавливает заражение. Но у этого вещества есть недостаток — дело в том, что некоторые типы вируса иммунодефицита человека используют на втором этапе другой рецептор — CXCR4. Такому вирусу маравирок не помешает проникнуть в клетку.

(На этом видео можно увидеть как протекает этот и другие этапы репликации вируса в клетке)

После того как вирусная частица приклеилась к рецепторам CD4 и CCR5/CXCR4 и закрепилась на поверхности клетки, другой специальный белок вируса gp41 соединяет оболочку вируса с мембраной клетки-мишени и помогает вирусу проникнуть внутрь клетки (цифра 2 на схеме).

На этом этапе остановить вирус может другая группа препаратов — ингибиторы слияния, например, энфувиртид. Препарат связывается с вирусным белком gp41 и нарушает его работу.

Следующий важный этап (на схеме обозначен цифрой 3) — обратная транскрипция. Для того чтобы клетка начала производить вирусные частицы, вирус должен встроить свою генетическую информацию в ДНК клетки-хозяина.

На этом этапе размножение вируса блокирует очень большое количество препаратов из двух классов — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ — ламивудин, абакавир, тенофовир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ — эфавиренз, рилпивирин).

Принцип действия у веществ из обеих групп похожий: молекула лекарства связывается с обратной транскриптазой вируса, нарушает ее работу и так блокирует перенос генов вируса из РНК в ДНК. Это не позволяет генам вируса встроиться в ДНК клетки-хозяина и начать производство новых вирусных частиц.

На следующем этапе инфицирования (цифра 4 на схеме) готовая вирусная ДНК проникает в ядро и встраивается в ДНК клетки-хозяина с помощью специального вирусного фермента — интегразы.

Работу этого фермента блокируют ингибиторы интегразы, например, долутегравир, не позволяя ДНК вируса встроиться в наши гены.

После того как вирусная ДНК встраивается в ДНК клетки-хозяина, клетка получает неправильную программу и начинает производить вирусные белки и РНК, необходимые для сборки новых частиц вируса (цифра 5 на схеме), используя для этого структуры, которые в норме производят собственные белки клетки. Такая перенастройка производства белка сильно нарушает работу клетки и через некоторое время вызывает ее гибель. Лекарств, которые бы влияли на этот этап размножения вируса, нет, так как здесь вирус использует собственные ферментные системы клетки-хозяина и блокирование их работы какими-то веществами навредит здоровым клеткам.

После синтеза вирусных белков клеткой-хозяином в работу вступает еще один фермент вируса — протеаза (цифра 6 на схеме). Дело в том, что белки ВИЧ синтезируются в виде длинных цепочек белков-предшественников, но они неактивные. Протеаза разрезает эти цепочки на более короткие фрагменты, которые становятся активными белками вируса: из одних собирается вирусная оболочка, другие выполняют функции ферментов (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза, о которых мы говорили выше). Класс лекарств, нарушающих работу вирусной протеазы (ингибиторы протеазы), включает большое количество препаратов от достаточно старого лопинавира до современного дарунавира. Основной недостаток препаратов этого класса — высокая степень перекрестной устойчивости: если вирус приобретает устойчивость к одному препарату, скорее всего, на него не подействует ни один другой препарат из этого класса.

На последнем этапе (цифра 7 на схеме) вирусные частицы собираются из готовых компонентов (синтезированных клеткой вирусных белков и РНК), как конструктор, и покидают клетку-хозяина. Лекарств, которые бы тормозили эти процессы, пока не существует.

ВИЧ имеет высокую склонность к мутациям, что позволяет ему быстро приобретать устойчивость к лекарствам. Мутации изменяют форму молекул ферментов вируса. Если при этом форма изменится существенно, то фермент не сможет нормально работать и такой вирус размножаться перестанет — это вредная для вируса мутация. Однако в некоторых случаях — при полезных мутациях — форма молекулы фермента меняется не сильно, а так, что сам фермент продолжает нормально работать, но молекула лекарства уже не может с ним связаться.

Поэтому для эффективного подавления размножения ВИЧ обычно назначают три разных препарата из разных групп, влияющих на разные ферменты вируса, блокируя его воспроизводство на разных этапах. Исключением является группа ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ и ННИОТ) — эти лекарства связываются с разными участками молекулы вирусного фермента, поэтому могут назначаться вместе, несмотря на то, что относятся к одной группе. В условиях такой терапии вирусу очень трудно выработать устойчивость, потому что одновременно должно произойти несколько полезных мутаций в разных генах вируса, а это бывает крайне редко.

Есть несколько перспективных технологий, например, CRISPR/Cas9, которые могут позволить полностью удалить вирусную ДНК из организма человека, но пока ни одна из них не прошла все необходимые исследования для подтверждения эффективности и безопасности. Исследования продолжаются.

Фармацевтика, медицина, биология

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы — это группа антиретровирусных препаратов, механизм действия которых заключается в блокировании фермента вируса ВИЧ — протеазы, который необходим для расщепления полипротеинових предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав вируса и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты группы активны против вируса ВИЧ как I, так и II типа. Некоторые препараты группы активны против вируса гепатита С. К ингибиторов протеазы относятся саквинавир, лопинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, атазанавир, дарунавир, типранавир, активные против вируса ВИЧ; и боцепревир и телапревир, активные против вируса гепатита С. Первым препаратом группы, примененным в клинической практике, был саквинавир в 1995 году, что фактически стало началом эры ВААРТ.

Механизм действия

Ингибиторы протеазы после перорального приема проникают в пораженные клетки и ингибируют активный центр фермента вируса ВИЧ протеазы, нарушают образование вирусного капсида и подавляют репликацию вируса ВИЧ с образованием незрелых вирусных частиц, которые не могут инфицировать клетки организма. К ингибиторов протеазы чувствительны вирусы ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирус гепатита С и нечувствительны протеазы человека и других эукариот. Препараты группы могут эффективно подавлять вирус ВИЧ, в том числе при неэффективности ингибиторов обратной транскриптазы.

Фармакокинетика

Большинство ингибиторов протеазы хорошо, но медленно всасываются в желудке, прием препаратов с пищей улучшает всасывание. Максимальная концентрация ингибиторов протеазы в крови достигается в среднем в течение 4:00. Биодоступность препаратов группы колеблется, поэтому часто ингибиторы протеазы применяются с другим препаратом группы — ритонавиром, имеющий высокую степень сходства с некоторыми формами цитохрома P-450 и выполняет роль фармакокинетического усилителя (бустера) для других ингибиторов протеазы. Большинство препаратов группы плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Большинство ингибиторов протеазы проникают через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко. Метаболизируются ингибиторы протеазы в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводятся из организма препараты группы преимущественно почками, частично выводятся с калом. Период полувыведения препаратов группы колеблется от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир), в большинстве препаратов группы это время не изменяется при печеночной и почечной недостаточности.

Применение

Ингибиторы протеазы применяются для лечения ВИЧ-инфекции, вызванной вирусом как I, так и II типа исключительно в составе комбинированной терапии. Боцепревир и телапревир применяются для лечения гепатита С. Препараты группы применяются беременными женщинами для профилактики вертикальной передачи вируса ВИЧ ребенку и используются для предотвращения профессионального заражения медицинскими работниками во время аварийных ситуаций.

Побочное действие

При применении ингибиторов протеазы среди побочных эффектов чаще наблюдаются поражения кожи — высыпания на коже, зуд кожи, аллергический дерматит, крапивница, фолликулит; с аллергических реакций часто наблюдаются синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, анафилактический шок, кашель, лихорадка. Со стороны пищеварительной системы часто наблюдаются тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боль в животе, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, повышение уровня активности аминотрансфераз и ГГТП в крови, повышение уровня билирубина в крови. Со стороны нервной системы могут наблюдаться головная боль, бессонница, сонливость, повышенная утомляемость, гиперкинезы, парестезии, потери сознания, судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться аритмии, иногда — стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипо- и гипертензия, спазмы периферических сосудов. Со стороны опорно-двигательного аппарата могут наблюдаться миалгии, миопатии, артралгии, рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы наблюдаются острая и хроническая почечная недостаточность, дизурия, иногда нефролитиаз. Среди других побочных эффектов наблюдаются липодистрофия, лактатацидоз, сахарный диабет, гинекомастия (преимущественно в комбинации с другими препаратами), повышение риска кровотечений у больных гемофилией. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии с применением ингибиторов протеазы у больных возрастает вероятность лактатацидоза и гепатонекроза. При проведении ВААРТ у больных возрастает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, гипергликемии и гиперлактемии. При проведении ВААРТ возрастает вероятность синдрома восстановления иммунной системы с обострением латентных инфекций.

Противопоказания

Абсолютным противопоказанием для применения препаратов группы ингибиторов протеаз является гиперчувствительность к препарату. Препараты группы с осторожностью применяются при печеночной недостаточности, некоторые препараты с осторожностью применяются при беременности. Препараты группы не применяются во время кормления грудью. Препараты группы не рекомендуется применять вместе с астемизолом, цизапридом, терфенадином, мидазоламом, пимозидом, бепридилом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, пропафеноном.

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ.

Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир (INV, FTV)

Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита.

При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения).

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Возраст до 16 лет и старше 60 лет.

Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена.

Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена.

Не рекомендуется одновременный прием саквинавира и ифавиренца, поскольку концентрация последнего понижается на 62%.

При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4–7 раз, содержание индинавира не изменяется.

При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется.

При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3–5 раз, нелфинавира - на 20%.

При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19%, ампренавира - на 32%.

Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25%.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфентанил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин).

Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира.

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность.

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 4 ч. Связывание с белками плазмы крови 60%. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 1,5–2 ч.

ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса.

Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).

Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.

Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).

Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.

Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.

Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата).

Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.

Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.

Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз.

Гиперчувствительность к индинавиру.

Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики.

Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют.

Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена.

Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы.

При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается.

Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г.

Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома P-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифампицина не рекомендуется.

Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии.

Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3–5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше.

ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм.

Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия.

Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия.

Органы дыхания: кашель, фарингит.

Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз.

Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит.

Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией.

Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз.

Гиперчувствительность к ритонавиру.

Возраст до 2 лет.

Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена.

Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин).

Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении.

Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира.

Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина.

Не рекомендуется одновременный прием (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, нейролептиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными ЛС, антидепрессантами.

Информация для пациента

Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор - натощак.

Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 2–4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения - 3,5–5 ч.

ЖКТ: диарея в 10–30% случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе.

Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией.

ЦНС: астенический синдром.

Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома).

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы.

Другие: аваскулярный некроз (редко).

Гиперчувствительность к нелфинавиру.

Возраст до 2 лет.

Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась.

Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени.

Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения.

Нелфинавир значительно повышает концентрцию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена).

Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови.

Нелфинавир ослабляет эффективность пероральных контрацептивов.

Не рекомендуется принимать нелфинавир в сочетании с терфенадином, астемизолом, цизапридом, триазоламом, мидазоламом, рифампицином, симвастатином, ловастатином.

Информация для пациентов

При развитии диареи можно использовать лоперамид и ферментные препараты.

Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется.

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 1–2 ч. Связывание с белками плазмы - 90%. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1% уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75%). Период полувыведения - 7–10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается.

ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея.

Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа).

ЦНС: головная боль, утомляемость.

Кожа: сыпь, синдром Стивенса–Джонсона.

Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко - аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией.

Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55%, а капсулы - 5% пропиленгликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз.

Гиперчувствительность к ампренавиру.

Возраст до 4 лет.

Нарушение функции печени и/или почек.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении одновременно с препаратами, являющимися индукторами, ингибиторами или субстратами цитохрома Р-450.

Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось.

Кормление грудью. Данные о проникновении ампренавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется.

Педиатрия. Эффективность и безопасность ампренавира у детей до 4 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью противопоказан ампренавир в виде раствора для приема внутрь.

Нарушение функции печени. Дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - до 0,45 г (капсулы) или 0,513 г (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - до 0,3 г (капсулы) или 0,342 г (24 мл р-ра) 2 раза в сутки.

Синергизм с диданозином, зидовудином, абакавиром и ИП (саквинавиром, индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром).

ННИОТ (ифавиренц, невирапин) могут снижать сывороточные концентрации ампренавира.

Ампренавир угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола и повышает риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.

Рифампицин на 80% уменьшает концентрацию ампренавира в плазме крови, поэтому их одновременный прием не рекомендуется (в случае необходимости их сочетания, доза рифампицина должна быть уменьшена в 2 раза).

Концентарцию ампренавира в плазме снижают также препараты зверобоя (не рекомендуется одновременное применение).

Не следует одновременно использовать раствор ампренавира с дисульфирамом, метронидазолом, а также препаратами, содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Ампренавир может повышать концентрации в плазме крови эритромицина, итраконазола, бензодиазепинов, антагонистов кальция, статинов, клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др.

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться вследствие возможных метаболических взаимодействий с ампренавиром.

Циметидин и ритонавир могут повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Антациды и диданозин нарушают всасывание ампренавира в ЖКТ.

Информация для пациентов

Не следует принимать ампренавир вместе с жирной пищей.

Во время лечения ампренавиром не следует применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции.

Таблица. Антиретровирусные препараты. Основные характеристики и особенности применения

Многие крупные физиологические процессы зависят от регуляции протеолитического фермента активности и могут быть драматическими последствиями , когда равновесие между ферментом и его субстратами нарушаются. В этой точке зрения, открытие низкомолекулярных лигандов , как ингибиторы протеазы , которые могут модулировать каталитическую активность имеет огромный терапевтический эффект. Следовательно, ингибирование протеазы ВИЧ является одним из наиболее важных подходов для терапевтического вмешательства в ВИЧ - инфекции и их развитие рассматриваются как крупный успех структуры на основе разработки лекарств . Они очень эффективны против ВИЧ и имеют, с 1990 годом , является ключевым компонентом антиретровирусных терапий в отношении ВИЧ / СПИД .

содержание

история

Вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ) является лентивирусами , который имеет два основных вида, ВИЧ-1 , который вызывает большинство эпидемии , и ВИЧ-2 , близкий родственник которого распределение сосредоточено в Западной Африке. ВИЧ - инфекция была впервые описана в 1981 году в Сан - Франциско и Нью - Йорке. В 1985 году ВИЧ был идентифицирован как возбудитель синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) и его полный геном был доступен. Это знание открыло путь для развития селективных ингибиторов .

ВИЧ-2 несет немного более низкий риск передачи, чем ВИЧ-1 и инфекция имеет тенденцию прогрессировать медленнее СПИДа. В обиходе ВИЧ, как правило, подразумевает ВИЧ-1.

ВИЧ-1 протеазы является одним из самых известных аспарагиновой протеазы , и привлекательной мишенью для лечения СПИДа.

После обнаружения ВИЧ - протеазы только потребовалось 10 лет для своего первого ингибитора выйти на рынок. Первые сообщения о высокой избирательностью антагонистов были выявлены в отношении ВИЧ - протеазы в 1987. Фазе I испытания саквинавиру началось в 1989 году , и это был первый ингибитор протеазы ВИЧ, одобренным для использования рецепта в 1995 году четыре месяца спустя, два других ингибиторов протеазы, ритонавир и индинавир , были утверждены. В 2009 году десять ингибиторов протеаз вышли на рынок для лечения против ВИЧ , но один ингибитор протеазы ампренавир , был снят с рынка в 2004 году.

Жизненный цикл ВИЧ

ВИЧ относится к классу вирусов , называемых ретровирусов , которые несут генетическую информацию в виде РНК . ВИЧ инфицирует Т - клетки , которые несут CD4 антиген на их поверхности. Когда ВИЧ заражает ее клетки - мишени она требует слияние вирусных и клеточных мембран. Первым шагом является взаимодействие между белками оболочки вируса (gp120, gp41) и конкретных хост-рецепторов клеточной поверхности (например , рецептора CD4) на клетки - мишени. Затем вирус связывается с хемокинов корецепторами CXCR4 или CCR5 , в результате конформационных изменений в белках оболочки. Это слияние создает поры , через которые вирусный капсид проникает в клетку. После вступления в клетку РНК вируса является обратной транскрипцией в ДНК с помощью первого кодируемого вируса фермента , с помощью обратной транскриптазы . Вирусной ДНК попадает в ядро , где он интегрирован в генетический материал клетки с помощью интегразы , второго кодированного фермента вирусно. Активация клетки - хозяина приводит к транскрипции вирусной ДНК в мРНК . МРНК затем транслируется в вирусные белки и третий вирусно закодирован фермент, а именно ВИЧ - протеазы, требуется для расщепления вирусного полипротеина предшественника в отдельных зрелых белков. Вирусную РНК и вирусные белки собирают на поверхности клетки в новых вирионов . Вирионы бутон из клетки и освобождаются инфицировать другие клетки. Все зараженные клетки в конечном счете убит из - за этого обширного повреждения клеток, от разрушения генетической системы хозяина к бутонизации и высвобождению вирионов.

Механизм действия

Есть несколько шагов , в жизненном цикле ВИЧ , которые могут быть мешали, тем самым останавливая репликацию вируса. Очень важный шаг является протеолитическим расщеплением полипептидных предшественников в зрелые ферментов и структурные белки , катализируемых с помощью протеазы ВИЧ. Ингибиторы ВИЧ - протеазы представляют собой пептидные подобные химические вещества , которые конкурентно ингибируют действие вируса аспартил протеазы. Эти препараты предотвращают протеолитическое расщепление ВИЧ Gag и Pol полипротеинов , которые включают существенные структурные и ферментативные компоненты вируса. Это предотвращает превращение частиц ВИЧ в зрелую инфекционную форму.

Ингибиторы протеазы могут изменить адипоциты метаболизм , вызывая липодистрофия , общий побочный эффект , связанный с использованием большинством ингибиторов протеазы ВИЧ. Многие механизмы были предложены, например , ингибирования адипоцитов дифференцировки , триглицеридов накопления и увеличения липолиза . Теории , рассматривающие эффект ингибиторов протеазы на поглощение глюкозы инсулинстимулированной также были связаны с lipodystrophic синдромом. Вполне возможно , что ингибиторы протеазы могут вызвать снижение инсулина -стимулированного тирозин фосфорилирование из IRS-1, представляющее ингибирование ранних стадий сигналов инсулина. Снижение адипонектина секреции и индуцированную экспрессию интерлейкина-6 , связанного с ингибиторами протеазы ВИЧ , также может способствовать ингибирование поглощения глюкозы стимулируемого инсулином.

дизайн

Ингибиторы протеазы были разработаны , чтобы имитировать переходное состояние фактических протеазы в субстратах . Пептидная связь , состоящая из -NH-СО- заменяется hydroxyethylen группы (-CH ₂ -CH (OH) -) , который протеаза не может расщеплять. Ингибиторы протеазы ВИЧ подходят активному сайту протеазы ВИЧ аспарагиновой и были рационально разработаны с использованием знаний о аспартилпротеазе в режиме действия . Наиболее перспективным переходное состояние мимических был гидроксиэтиламин , которое привело к открытию первого ингибитора протеазы, саквинавир . После этого открытия, другие ингибиторы протеазы ВИЧ , были разработаны с использованием того же принципа.

Протеазы ВИЧ представл ет собой С2-симметричные гомодимерное фермент , состоящий из двух 99 аминокислотных мономеров . Каждый мономер вносит кислоты аспарагиновой остаток , который имеет важное значение для катализа, Asp-25 и Asp-25'. Протеазы ВИЧ имеют последовательность Asp - Thr - Gly , который консервативная среди других млекопитающих аспарагиновых протеазы ферментов. Расширенная бета-лист область на мономерах, известная как лоскут, представляет собой частично субстрат сайта связывания с двумя аспартить остатков , лежащих на дне гидрофобной полости. Каждый гибкий лоскут содержит три характерные области: боковые цепи , которые простираются наружу ( Met 46, Phe 53), гидрофобные цепи , простирающиеся внутрь ( Ile 47, Ile54), и богатую область глицина (Gly48, 49, 51, 52). Ile50 остается на конце поворота , и , когда фермент unliganded молекула воды делает водородные связи с основной цепью Ile50 на каждый мономере.

Протеазы ВИЧ катализируют гидролиз пептидных связей с высокой селективностью и последовательности каталитического мастерства. Механизм акций протеазы ВИЧ многих особенностей с остальной частью аспарагиновой семьи протеазы , хотя полный детальный механизм этого фермента не полностью. Молекула воды , кажется, играет определенную роль в открытии и закрытии клапанов, а также увеличение сродства между ферментом и субстратом. Аспартить остатки участвуют в гидролизе пептидных связей. Предпочтительным сайт расщепления для этого фермента является N-концевой стороне остатков пролина, особенно между фенилаланина и пролина или тирозина и пролина .

Ингибитор протеазы ВИЧ первый, саквинавир, является пептидомиметическим гидроксиэтиламином и был продан в 1995 году Это переходное состояние аналог нативного субстрата протеазы. Наблюдение , что расщепляет ВИЧ-1 протеазы последовательности , содержащие дипептиды Тир-Pro или Phe-Pro был основным критерием конструкции. Добавление группы декагидроизохинолин (ВИК) был одним из наиболее существенных изменений , которые привели к открытию саквинавира. Этот заместитель улучшает растворимость в воде и потенции путем ограничения конформационной свободы ингибитора. Саквинавир эффективен в отношении как ВИЧ-1 и ВИЧ-2 , и, как правило , хорошо переносится , но высокая концентрация в сыворотке крови не достигается.

Ритонавир , ингибитор протеазы ВИЧ пептидомиметик, был продан в 1996 году был разработан , чтобы соответствовать С2-симметрию в сайте связывания протеазы. Разработчики ритонавира, Abbott Laboratories , начали с соединениями , которые были активны в отношении вируса , но имели плохую биодоступность . Некоторые усовершенствования были сделаны, например , были удалены концевые фенильные остатки и пиридили группы вместо того, чтобы поместить , чтобы добавить растворимость в воде. Конечный продукт из этих усовершенствований был ритонавиром. Значительные желудочно - кишечные побочные эффекты и большая нагрузка таблетки являются ритонавиром - х основных недостатков и , следовательно , не используют в качестве единственного лечения. Тем не менее, является сильным ингибитором фермента цитохрома Р450 опосредованного метаболизма и он используется только в комбинированной терапии с другими ингибиторами протеазы для повышения Фармакокинетического.

Индинавир , который является ингибитором протеазы ВИЧ пептидомиметика гидроксиэтилена, вышел на рынке в 1996 годе дизайн индинавир руководствовались молекулярным моделированием и рентгеновской кристаллической структурой ферментного комплекса заторможенного. Терминал фенильные компоненты способствуют гидрофобное связывание для повышения потенции . Он является аналогом расщепления сайта фенилаланина-пролина на ВИЧ Gag-полипротеине.

Нельфинавир был первый ингибитор протеазы , который не был пептидомиметический. В процессе проектирования нелфинавир, пероральна биодоступный и непептидного ингибитор, итеративный белок cocrystal структурного анализ пептидных ингибиторов использовали и части ингибиторов были заменены непептидными заместителями. Нельфинавир содержит новый 2-метил-3-гидроксибензамид группы, тогда как его карбоксильной терминал содержит ту же самую группу как DIQ саквинавир. Нельфинавир был продан в 1997 году и был первым ингибитором протеазы, выводимые для педиатрического СПИДа.

Ампренавир вышел на рынке в 1999 году представляет собой N , N -disubstituded амино- сульфонамидных непептидного ингибитора протеазы ВИЧ и разделяют некоторые общие черты с предыдущими ингибиторами протеазы. Она имеет ядро , подобную саквинавиру , но с различными функциональными группами на обоих концах. На одном конце она имеет тетрагидрофуран карбамат группы и на другом конце является изобутилфенил сульфонамидным с добавлением амида. Эта структура приводит к уменьшению числа хиральных центров, что делает его легче синтезировать и придает ей повышенную растворимость aqueus. Это , в свою очередь , дает лучшую биодоступность при пероральном приеме. Тем не менее, ампренавир был снят с рынка в 2004 году , так как фосампренавир, его пролекарство , оказалось выше во многих аспектах.

Лопинавир был продан в 2000 году и был первоначально разработан , чтобы уменьшить взаимодействие ингибитора с Val 82 протеазы ВИЧ-1, остаток , который часто мутированным в лекарственной устойчивостью штаммов вируса. Это пептидомиметический inhbitor протеазы ВИЧ и его ядро идентично ритонавира. Вместо 5- тиазолил концевые группы в ритонавир, лопинавир имеет феноксиацетила группу и 2-isopropylthiazolyl группа в ритонавира была заменена модифицированным валином , в котором аминоконцевые имело шесть-членные циклические мочевины прилагаются.

Фосампренавир был продан в 2003 году и является фосфоэфирным пролекарством , который быстро и интенсивно метаболизируется в ампренавир. Растворимость и биодоступность лучше , чем ампренавир , что приводит к снижению ежедневного количества таблеток.

Атазанавир был продан в 2003 году и представляет собой ингибитор протеазы азапептидного разработан , чтобы соответствовать С2-симметрию сайта связывания фермента. Атазанавир показал более устойчивые профили , чем предыдущие ингибиторы ВИЧ - протеазы. Он уникален среди других ингибиторов протеазы , как это может быть только всасывается в кислой среде.

Типранавир является непептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1 и вышел на рынке в 2005 году В отличии от других ингибиторов ВИЧ - протеазы на рынке, был разработан типранавир из непептидного кумарина шаблона и его antiprotease активность была обнаружена высокопроизводительным скринингом . Этот сульфонамид , содержащий 5,6-дигидро-4-гидрокси-2--пирон вышел из скринингов 3-замещенных кумаринов и dihydropyrones. Он обладает широкой противовирусной активностью в отношении ингибитора протеазы множественным резистентности ВИЧ-1.

Дарунавир вышел на рынке в 2006 году и является непептидным аналогом ампренавира, с критическим изменением в группе терминала тетрагидрофурана (ТГФ). Вместо одной группы ТГФА, дарунавир содержит две группы ТГФА , слитых в соединении, с образованием бис-ТГФ фрагмента , который делает его более эффективным , чем ампренавир. С этим структурных изменений, то стереохимия вокруг фрагмента бис-ТГФ дает ориентационных изменений, что позволяет продолжать связывания с протеазой , которая разработала сопротивление для ампренавир.

Все FDA одобрило ингибиторы протеазы, перечислены ниже.

Все ингибиторы протеазы ВИЧ на рынке содержат центральный основной мотив , состоящий из hydroxyethylen строительных лесов, с единственным исключением является центральным ядром типранавир, который основан на кумарин строительных лесов. Очень важной группой на ингибиторов протеазы ВИЧ представляет собой гидроксильную группу , на основной мотив , который образует водородную связь с карбоновой кислотой на Асп-25 и Asp-25' остатков в сайте связывания. Водородные связи между молекулой воды, которая связана с Ile50 и Ile50' , и карбонильных групп пептидомиметических ингибиторов , кажется , чтобы соединить их с заслонкой регионов. С другой стороны, на непептидных ингибиторах, существует акцептор протона , который заменяет tetracoordinated молекулы воды и непосредственно взаимодействует с двумя Ile50 остатками на лоскуте фермента. Конкретные карманы в сайте связывания протеазы ВИЧ, часто упоминается как S1, S1' , S2 и S2' , признают , гидрофобные аминокислоты на природные субстраты. Активность ингибиторов , имеющие гидрофобные группы , дополняющие эти области, таким образом , увеличивается. Некоторые остатки в ферменте сайта связывания способны образовывать водородные связи с гидрофильными группами на ингибитор, например , с остатками ТГФ на ампренавир и дарунавиром. Так как дарунавиром имеет бис-ТГФ фрагмент, вместо одного ТГФ фрагмент , как на ампренавир, он может образовывать больше водородных связей и увеличить энергию связи .

Мутации , которые кодируют изменения конформационного формы способствуют устойчивости ВИЧ к ингибиторам протеазы. Расположение этих мутаций, прежде всего , в активном центре фермента ВИЧ - протеазы, а также за пределами активного сайта, в том числе на сайтах расщепления протеазы в полипротеина предшественников Gag-Pol. Сайты расщепления имеют весьма разнообразные последовательности, так что протеаза распознает его подложка не основана на последовательности, а консервативная 3D форма доля субстратов при связывании в активном центре. Эта сохраняющаяся форма была названа оболочкой подложки . Активные мутации сайта были показаны , что непосредственно изменить взаимодействие ингибиторов, и в основном происходят в местах , где ингибиторы протеазы остатков контакта за пределами оболочки подложки. Неактивные мутации сайта считается влияют на других механизмы, как влияющие на димер стабильности и конформационную гибкость.

Более 100 одного гена точечных мутаций были описаны, из которых по меньшей мере 26 являются специфическими для ингибиторов протеазы. Из них есть около 15 первичных или крупных мутаций , которые являются достаточно существенными , чтобы изменить активность препарата. Многие мутированные остатки были найдены в протеазы ВИЧ-1 , которые вызывают устойчивость к лекарствам, например Leu33 изменяется на Ile, Val или Phe; Val82 в Ala , Phe, Leu или Thr; Ile84 к Val; и Leu90 в Met. Различные мутации влияют различные ингибиторы протеазы. Например, мутации в Leu90 , очевидно , влияют на саквинавира и нелфинавира в то время как индинавир активность влияет на мутации Met46, Val82 и Ile84 и фозампренавир влияет , когда Ile50 изменяется на Валу и на Ile84. Сочетание мутаций может оказать лекарственной устойчивости на высоком уровне , но единичные мутации обычно не приравнивают с лекарственной устойчивостью к ингибиторам протеазы. Эти мутации могут быть разделены на первичные и вторичные мутации мутаций. Первичные мутации часто имеют лишь незначительное влияние на сопротивление. Химические структуры большинство ингибиторов протеазы очень похожи, так что не удивительно , что некоторые первичные мутации приводят одновременно к устойчивости к нескольким ингибиторам протеазы. Перекрестная резистентность является одной из основных проблем лечения ингибитора протеазы. Дополнительные мутации , возникающие в протеазы при непрерывной терапии ингибитора протеазы обычно называют в качестве вторичных мутаций. Это может привести к высокому уровню сопротивлению ингибитора протеазы.

Несмотря на то, конвертах субстрата обеспечивает общую стратегию проектирования ингибиторов, которые имитируют субстрат и оставаться в пределах конверта, чтобы избежать сопротивлений, присвоенного большинство активных мутаций сайта, не существует общая стратегия для решения проблемы лекарственной устойчивости, особенно в связи с тем, вдали от активный сайт. Исследования, направленные на разработку новых методов лечения для лечения СПИДа направлены на избежание перекрестной резистентности к лекарственным средствам, которые уже есть на рынке.

Текущее состояние

В январе 2018 года дарунавиром был еще самый последний ингибитор протеазы ВИЧ, чтобы выйти на рынок.

В 2006 году GlaxoSmithKline прекратила клиническое развитие второй фазы brecanavir , ингибитор протеазы исследуемое для лечения ВИЧ - инфекции, из - за непреодолимых вопросов , касающихся состава.

Лето 2009 года, GlaxoSmithKline и Concert Pharmaceuticals объявила о сотрудничестве в области разработки и коммерциализации дейтерьего лекарства отработанного. Одним из них является СТР-518, ингибитор протеазы для лечения ВИЧ, как ожидается, вступят фазы клинических испытаний во второй половине 2009 CTP-518 является ингибитором протеазы ВИЧ новым разработан путем замены некоторых ключевых атомов водорода атазанавиров с дейтерий. Доклинические исследования показали , что эта модификация полностью сохраняет противовирусную активность , но , очевидно , может замедлить метаболизм в печени и тем самым увеличить период полураспада и плазмы корыто уровней . СТР-518, таким образом, имеет потенциал , чтобы быть первым ингибитором ВИЧ - протеазы , чтобы исключить необходимость сотрудничества дозы с повышающей агентом, таким как ритонавир.