Криптококкоз у вич инфицированных

Описаны клинические формы криптококковой инфекции и подходы к диагностике и лечению пациентов. Приведены схемы комбинированной терапии с применением антимикотических препаратов.

Clinical forms of cryptococcal infection and approaches to diagnosis and treatment of patients were described. The schemes of combined therapy with antimycotics were given.

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

О. Е. Волкова 1
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Опасность грибкового заболевания криптококкоз связана с возможностью проникновения микроорганизмов в ЦНС.

Возбудитель патологии – грибок рода Cryptococcus neoformans – чаще всего встречается в Японии, Северной Америке и Европе.

В группу повышенного риска заражения этим паразитом входят люди с ослабленным иммунитетом.

Причины появления и способы заражения

Криптококкоз – лёгочное или диссеминированное инфекционное заболевание, вызываемое инкапсулированными дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans(лат.) или Cryptococcus gattii(лат.).

Возбудитель проникает в организм человека воздушно-пылевым путём.

Больше всех рискуют вдохнуть в своё лёгкое возбудителя криптококкоза работники конюшен, голубятен, приютов для бездомных животных, поскольку споры грибка часто находятся в помёте птиц, фекалиях животных и заражённой ими почве.

Грибок обитает в организмах собак, свиней, лошадей. У коров патоген локализуется в вымени, поэтому эпидемиологи иногда выявляют споры микроорганизма в молоке.

Споры грибка устойчивы к воздействию окружающей среды. Они сохраняют возможность к размножению при температурах от минус 20 до плюс 37 градусов.

Заразиться криптококкозом можно также контактным путём. Это происходит в том случае, если на коже есть микро повреждения, потёртости.

Передачи заболевания от одного человека другому не происходит, поэтому инфицированного пациента не целесообразно изолировать от окружающих. Не зафиксировано также случаев прямой передачи грибка от животного человеку.

В группу риска заражения грибком входят люди со следующими заболеваниями:

• 
  СПИД;
• ВИЧ;
• лимфома;
• саркоидоз;
• перенёсшие трансплантацию органов или химиотерапию при онкологии;
• принимающие большие дозы кортикостероидов.

Криптококкоз относится к системным микозам, протекающим в тяжёлой форме у ослабленных людей. В острой форме болезнь убивает человека практически молниеносно. Но чаще всего недуг протекает в острой или хронической форме.

По статистике криптококкоз чаще всего поражает людей в возрасте от 40 до 60 лет. У детей данный вид микоза практически не диагностируется, хотя отдельные случаи заболевания также зафиксированы.

По утверждениям специалистов, данный вид заболевания относится к инфекциям нервной системы с локализацией в оболочке мозга. На другие ткани и системы криптококкоз распространяется реже.

Симптомы

У здорового человека споры грибка оседают в гландах или проникают в лёгкие. Заболевание обнаруживается случайно, поскольку симптомы больше походят на простуду:

• 
  не систематические головные боли и головокружения;
• небольшое повышение температуры;
• несильный кашель.

Если криптококкозом заражается ВИЧ-инфицированный человек, симптомы выражены ярко.

Специфические симптомы зависят от формы микоза.

Всеобъемлющее поражение организма грибком. Инфекция проникает в органы и системы:

• сердце;
• почки и надпочечники;
• мочеполовую и лимфатическую системы;
• органы зрения.

• лихорадка и повышение температуры;
• головная боль;
• снижение остроты зрения;
• боль в груди;
• кашель с кровью и мокротой;
• тянущие боли в паху, затруднённое мочеиспускание.

Интенсивность и конкретные проявления зависят от органа, вовлечённого в воспалительный процесс. При тотальном поражении патогеном человек испытывает одновременно все симптомы.

В редких случаях у человека развиваются симптомы дерматологических поражений.

Только у 50% инфицированных пациентов данная форма заболевания имеет клинические проявления.

Характерные симптомы появляются при глубокой грибковой инвазии следующим образом:

• лихорадочные состояния;
• сухой, частый кашель, иногда с кровью;
• высокая температура;
• боль за грудиной, усиливающаяся при кашле;
• головные и мышечные боли.

Основные симптомы данной формы напоминают бронхит или пневмонию. Лёгочный криптококкоз рассматривается специалистами как СПИД-маркер.

Характерный признак менингеального криптококкоза – головная боль. Вначале она перемежающая, затем – не утихающая.

Постепенно интенсивность боли усиливается, чаще всего локализуется она в лобной, реже – в височной части, очень редко – в затылке.

Постепенно начинает развиваться ригидность затылочных мышц, ухудшается зрения.

Прогрессируя, микоз нарушает процессы жевания и глотания.

Криптококкоз головного мозга поражает всю нервную систему человека.

Болезнь протекает в двух формах: менингит и менингоэнцефалит.

Клинические симптомы болезни следующие:

• затуманенное сознание с периодическими обмороками;
• изменение поведения, выраженная агрессивность;
• головные боли;
• депрессивные состояния;
• параличи лицевых нервов и глаз;
• судороги;
• тошнота, рвота;
• ухудшение зрения вплоть до полной слепоты.

Прогноз излечения при менингеальной форме неблагоприятный. Смерть заражённого пациента наступает через 4-6 месяцев, после предварительного впадения в кому или паралича дыхания.

Летальные исходы нередки даже при интенсивной терапии.

При распространении грибка на кожу она покрывается пустулами, папулами, некрозами и язвами.

В начале развития инфекции кожный криптококкоз выглядит как пигментные пятна.

Грибок поражает кожу локально или диффузно.

Кожная инфекция способна проникать в почки и мочеполовую систему.

В этом случае могут возникать симптомы, схожие с пиелонефритом.

Особенности и опасности криптококкоза при ВИЧ

Попадание грибка криптококка в организм ВИЧ-инфицированного пациента вызывает тяжёлое течение заболевания.

Вначале проявляются признаки поражения головного мозга. У человека начинается апатия, атаксия, нарушение сознания. При сильном заражении человек впадает в кому.

Следующий этап болезни – нарушение дыхания вследствие поражения альвеолярного аппарата. Когда очаг болезни расположен в лёгочной паренхиме, пациент испытывает ноющие боли в груди, кровь во время кашля, нарастание дыхательной недостаточности.

Криптококкоз лёгких при ВИЧ-инфекции вызывает регулярные, долгие лихорадочные состояния, резкую потерю веса. На поздней стадии болезни инфекция проникает в почки и развивается острый пиелонефрит.

Очаги кожного криптококкоза у больных ВИЧ располагаются на волосяной части головы, лице, плечах.

Реже высыпаниями покрываются грудь и живот. Вначале развития инфекции кожа краснеет и появляются мельчайшие пупырышки.

После созревания в папулах появляется прозрачная жидкость. Кожа нестерпимо зудит, к ней больно прикоснуться.

После разрыва папул появляются нагноения, которые постепенно проникают вглубь эпидермиса, затем в мышечные ткани, жировые клетки.

Постепенно инфекция достигает костей и суставов. Сначала поражаются кости позвоночника, черепа, затем в процесс вовлекаются рёберные, плечевые и бедренные кости

Диагностика

Выявление криптококкоза – несложная процедура. Основные мероприятия для подтверждения диагноза:

• 
  составление анамнеза со слов пациента;
• анализы крови на ВИЧ, СОЭ;
• рентген грудной клетки.

Больные ВИЧ проходят диагностику на криптококкоз в обязательном порядке.

Применяются лабораторные методы:

• микроскопический анализ мазков, извлечённых из органов материалов (гноя, мокроты, биопсийных материалов) с последующим окрашиванием;
• реакция латекс-агглютинации;
• посев материалов в питательные среды для выявления чистой культуры возбудителя.

Специфические методы зависят от формы заболевания. При диссеминированной проводится полное обследование внутренних органов, лимфатической и мочеполовой систем.

Однако диагностика криптококкоза головного мозга несколько затруднена сходством очаговых клеточно-тканевых изменений со злокачественными новообразованиями.

Значительная часть данных микозов остаётся неопознанной и проходит в мед практике под иными диагнозами.

Когда криптококкоз – несамостоятельное заболевание, а только присоединяется к воспалениям в организме(заболеваниям крови, особенно лейкозам), дифференцировать основной и сопутствующий процессы очень трудно.

Лечение

До 1958 года лечение криптококкоза проводилось исключительно хирургическими методами, что позволяло спасти пациентов только в случае локализовано расположенной в организме инфекции.

Терапия дисемменированного криптококкоза не проводилась, поэтому 99% заражённых грибком умирали.

В 1958 году впервые для терапии криптококкоза был применён высокотоксичный препарат “Амфотерицин В” в дозе 600 мг.

Это позволило купировать интоксикацию организма и предотвратить осложнения болезни.

Терапией криптококкоза занимается инфекционист.

Главная задача лечения – предупреждение проникновения грибка в головной мозг и размножение его во внутренних органах.

В настоящее время лечение криптококкоза состоит из комплекса мероприятий:

• иммунотерапия и витаминотерапия;
• нанесение на кожу антисептических и противовоспалительных препаратов(“Йоддицерина”, “Фукорцина”, раствора Люголя);
• приём антимикотических препаратов “Флуконазола”, “Интраконазола”;
• при повышенном внутричерепном давлении дополнительно назначают “Диакарб”, “Маннит”, “Папаверин”, “Винпоцетин”;
• лихорадочные состояния снимают препаратами “Димедрол”, “Парацетамол”, “Ибупрофен”, “Нимесулид”;
• для снятия отёков применяют “Торасемид”, “Спиронолактон”;
• сгущение крови предупреждают “Гепарином”, “Фраксипарином”.

Осложнения

Жизнедеятельность криптококков в организме может негативно повлиять на органы и системы. Возможны следующие последствия:

• лёгочная недостаточность вплоть до отёка;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• образование выраженных рубцов на коже конечностей.

Профилактика

Специфической профилактики криптококкоза, дающей стопроцентную защиту от грибка, не существует, поскольку вакцина против этой болезни пока не разработана. В этой ситуации защитой от заражения может служить исключительно возможное предупреждение проникновения грибка в организм и укрепление иммунитета.

Людям, не страдающим ВИЧ, достаточно укреплять здоровье физическими упражнениями, закаливанием, правильным питанием.

Такие не специфические меры помогут организму избавиться от спор инфекции даже при случайном заражении.

Для пациентов, страдающих ВИЧ, встреча с грибком может оказаться фатальной, поэтому им стоит обезопасить себя, ограничив нахождение в потенциальных местах распространения инфекции.

ВИЧ-больным и всем людям со слабым здоровьем стоит придерживаться следующих правил:

• отказаться от выполнения сельхозработ;
• не контактировать с птицей, особенно избегать мест скопления голубей;
• для профилактики принимать “Флуконазол”(200 мг раз в сутки).

При подозрении на заражение необходимо пройти диагностическое обследование у врачей-инфекционистов и начать лечение.

Криптококкоз – опасное инфекционное заболевание с хроническим течением, способное нанести непоправимый вред коже, ЦНС, лёгким, мышцам. Устрашающие фото пациентов, заражённых кожной формой заболевания, должны заставить задуматься о профилактике заражения этим опасным грибком.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Криптококкоз - заболевание, вызываемое представителем дрожжеподобных грибов рода Cryptoccocus, относящееся к оппортунистическим инфекциям. У иммунокомпетентных лиц возбудитель локализуется в легких, при иммунодефицитных состояниях происходит генерализация процесса с вовлечением мозговых оболочек, почек, кожи, костного аппарата. Криптококкоз относится к СПИД-маркерным заболеваниям.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Эпидемиология криптококкоза

Грибы рода Cryptoccocus убиквитарны, они постоянно обнаруживаются во внешней среде. Вариант neoformans встречается преимущественно в Северной Америке, Европе и Японии. Вариант gatti распространен в Австралии, Вьетнаме, Таиланде, Камбодже, Непале, Центральной Америке. Грибы были выделены из молока, масла, различных овощей и фруктов, из воздуха помещений. Считается, что основным источником инфицирования людей является помет голубей и обильно загрязненная их пометом почва. Заражение происходит аэрогенно путем вдыхания мелких дрожжевых клеток с частицами пыли, но при определенных условиях возможно заражение и через поврежденную кожу, слизистые оболочки, алиментарным путем. Внутриутробная передача, а также передача от человека человеку не описаны. Учитывая повсеместное распространение криптококка, принято считать, что инфицированию подвергаются практически все люди, но риск развития манифестных клинических форм очень мал. Группами риска развития клинически выраженных форм болезни являются лица с различными иммунодефицитными состояниями.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Что вызывает криптококкоз?

Криптококкоз вызывается дрожжеподобными грибами рода Cryptoccocus, включающего в себя большое число видов, из которых только С. neoformans считается патогенным для человека. Хорошо растет на большинстве питательных сред, в широком температурном диапазоне от -20 °С до +37 °С. Возбудитель обладает значительной устойчивостью к факторам внешней среды, сохраняется в почве длительное время.

Существует две разновидности С. neoformans. В Европе и Северной Америке распространен С. neoformans var. neoformans, а в тропической и субтропической зонах - С. neoformans var. gatti. Оба варианта патогенны для человека. У больных СПИДом преобладает С. neoformans var. neoformans (даже в тропических районах, где ранее был распространен только С. neoformans var. gatti, теперь у ВИЧ-инфицированных встречается преимущественно С. neoformans var. neoformans). Дрожжевая фаза С. neoformans имеет сферическую, округлую или овальную форму, средний размер клеток от 8 мкм до 40 мкм, причем у одного и того же пациента могут выделяться как мелкие, так и крупные разновидности. Возбудитель размножается почкованием. Толстая стенка гриба окружена светопреломляющей мукополисахаридной капсулой, размеры которой варьируют от практически неопределяемой до толщины, равной двум диаметрам самой грибковой клетки. Описано явление филаментации С. neoformans в срезах тканей мозга и легких. В культуре возможно образование мицелий и псевдомицелий. Совершенные формы имеют гифы, на которых образуется большое количество боковых и концевых базидий, из которых формируются гаплоидные базидиоспоры.

Наиболее часто встречаемой формой в тканях являются круглые, инкапсулированные клетки. Хотя возбудитель криптококкоза обладает способностью поражать все ткани организма, но в основном размножение происходит в ЦНС. Существует несколько предположений, объясняющих нейротропизм этого паразита. Считается, что в сыворотке крови человека содержится антикриптококковый (по другим источникам более универсальный - фунгистатический) фактор, который отсутствует в спинно-мозговой жидкости. Росту возбудителя также способствует наличие в высокой концентрации тиамина, глютаминовой кислоты, углеводов, в избытке присутствующих в спинно-мозговой жидкости. В ЦНС отсутствуют клеточные факторы иммунитета, играющие ведущую роль в ограничении роста грибковой флоры. Однако основным фактором патогенности у криптококка является полисахаридная капсула, способствующая его внедрению, размножению и генерализации в инфицированном организме. Кроме капсульных антигенов у возбудителя имеются соматические антигены, обладающие свойствами эндотоксина грамотрицательных бактерий. Следует отметить, что все антигены криптококков, несмотря на выраженное патогенное действие, обладают низкой иммуногенностью.

Патогенез криптококкоза

Входными воротами инфекции является дыхательный тракт. Аэрозоль, содержащий возбудителя (пыль, отделяемое со слизистых больного или носителя), попав в респираторный тракт, приводит к формированию в легких первичного очага, который у иммуносупрессивных лиц может явиться источником дальнейшей гематогенной диссеминации в органы и ткани. Считается, что инфицирующими являются мелкие, бескапсульные, дрожжеподобные клетки диаметром менее 2 мкм, способные с током воздуха достигнуть альвеол. Предполагается, что базидиоспоры вследствии их малого размера также могут считаться патогенными. В организм человека криптококки могут попасть также через поврежденную кожу, слизистые оболочки, ЖКТ. У иммунокомпетентньгх лиц болезнь протекает стерто, локально и спонтанно заканчивается санацией организма. Фактором, способствующим развитию криптококковой инфекции, является врожденный или приобретенный иммунодефицит, в основном его клеточного звена. У лиц с сохраненным иммунным статусом возбудитель криптококка, попав в легкие, персистирует там месяцами или годами и лишь при изменившихся условиях (иммуносупрессия) начинает размножаться и диссеминировать в организме, поражая различие ткани и органы. Косвенным доказательством данного положения служит высокая пораженность криптококкозом больных СПИДом.

Симптомы криптококкоза

Симптомы криптококкоза определяются состоянием иммунной системы инфицированного. Среди манифестных форм различают хроническое течение инфекции у практически здоровых лиц (хронический рецидивирующий менингоэнцефалит) и острое, зачастую молниеносное течение у лиц с различными дефектами иммунной системы.

Течение инфекции у иммунокомпетентных лиц, как правило, стертое, симптомы криптококкоза неспецифичны - головные боли, вначале периодические, а затем постоянные, головокружение, тошнота, рвота, раздражительность, утомляемость, снижение памяти, психические расстройства. В результате повышения внутричерепного давления выявляются застойный диск зрительного нерва, симптомы менингизма. За счет поражения черепномозговых нервов могут снизиться острота зрения, появиться диплопия, нейроретиниты, нистагм, анизокария, птоз, атрофия зрительного нерва, паралич лицевого нерва. Температура может быть несколько повышена, но иногда отмечается стойкий субфебрилитет; бывают ночные поты, боли в грудной клетке. У здоровых лиц иногда возможны проявления со стороны дыхательного тракта - небольшой кашель, изредка с мокротой. Во многих случаях заболевание самоэлиминируется, выявляясь в основном при профилактическом рентгенологическом исследовании в виде остаточных явлений в легких. У лиц без иммунодефицита возможно поражение кожных покровов при их повреждении. В целом криптококковая инфекция у лиц с нормальным иммунным статусом протекает доброкачественно, заканчивается выздоровлением и оставляет после себя резидуальные изменения, особенно после менингоэнцефалита.

Течение инфекции у больных ВИЧ отличается своеобразием. На долю криптококкоза ЦНС приходится от 60 до 90% всех случаев криптококкоза при ВИЧ. Поражение ЦНС разворачивается у больных ВИЧ на стадии СПИДа на фоне генерализованной формы криптококкоза. Температурная реакция редко превышает 39 °С, основной симптом - выраженная, изматывающая головная боль. Быстро присоединяются симптомы криптококкоза: тошнота, рвота, судороги, гиперестезии (световые, слуховые, тактильные). Признаки менингита могут присутствовать, а могут и не выявляться. Клиника менингита сходна с клиникой бактериального менингита. При криптококкозе ЦНС процесс охватывает менингеальную оболочку, субарахноидальное пространство, периваскулярные участки, что характерно для менингоэнцефалита. Отличительной чертой криптококкового менингоэнцефалита является характерная картина ликвора: он слабо мутный или кремового цвета и не носит гнойного характера, при наличии в нем большого количества криптококков может приобретать желеобразный характер. В результате всех этих изменений в ликворе нарушается отток ликвора из желудочков в субарахноидальное пространство с развитием окклюзионной гидроцефалии и эпендиматита. Локализованное поражение ЦНС может иметь вид хорошо ограниченной гранулемы, напоминающей гумму.

Криптококкоз легких у больных с ВИЧ протекает со снижением массы тела, лихорадкой, кашлем, иногда с отделением скудной мокроты, диспноэ, появлением болей в грудной клетке, обусловленных вовлечением плевры. Рентгенологически выявляются как одиночные, так и диффузные интерстициальные инфильтраты с поражением корней легкого и иногда наличием плеврального выпота. В случае диссеминированного криптококкоза легких развивается острая интерстициальная пневмония со скоплением криптококков в альвеолярном интерстиции.

Поражения кожи криптококком у больных с ВИЧ представлены пигментированными папулами, пустулами, язвенно-некротическими очагами. Поражения кожи носят как локальный, так и диффузный характер.

У пациентов с ВИЧ часто поражаются почки, причем процесс протекает бессимптомно, но может протекать по типу пиелонефрита с медуллярным некрозом почек. Причем после первичного лечения очагом персистирующей инфекции может стать предстательная железа.

Диагностика криптококкоза

Симптомы криптококкоза столь полиморфны, что дифференциальный диагноз приходится проводить в зависимости от локализации поражения, и необходимо помнить, что это заболевание может всего лишь отражать иммуносупрессивное состояние, обусловленное основным заболеванием или неблагоприятными факторами, приводящими к иммуносупрессии, или же оно может выступать как маркерное при ВИЧ-инфекции. Криптококковый менингит дифференцируют с туберкулезным менингитом, вирусным менингоэнцефалитом, метастатическим процессом, менингитами различной микотической природы, бактериальными менингитами. Легочные поражения заставляют исключать опухоль легкого, метастазы злокачественных новообразований, туберкулез, саркому. Кожные поражения при криптококкозе из-за их непатогномоничности требуют исключения сифилиса, туберкулеза кожи, базальноклеточного рака кожи. Поражение костей следует отличать от остеомиелита, периостита бактериальной или туберкулезной природы.

Диагностика криптококкоза основана на комплексе клинико-лабораторных данных. У больных с ВИЧ-инфекцией при развитии у них менингоэнцефалита и менингита всегда показано обследование на криптококкоз, т.к. именно этот возбудитель является одной из ведущих причин поражения ЦНС у этих больных. Лабораторные методы диагностики включают в себя микроскопическое исследование окрашенных тушью препаратов спинно-мозговой жидкости, мокроты, гноя, другого биологического отделяемого и тканей организма. Возможно выявление антигена С. neoformans с помощью реакции латекс-агглютинации в этих же биологических средах.

Диагноз ставится при обнаружении почкующихся дрожжевых клеток, окруженных прозрачной капсулой при окраске тушью. Диагноз может быть подтвержден получением чистой культуры и идентификацией возбудителя, поскольку C.neoformans легко выделяется из крови больных СПИДом.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]