Нетуберкулезный микобактериоз у больных без вич инфекции

Микобактериоз легких — воспаление легочной ткани с изменением структуры и функциональной активности органа, вызванное атипичными (нетуберкулезными) микобактериями. Недостаточность сведений о возбудителе, отсутствие чувствительных методов диагностики ограничивают возможности точного отслеживания распространенности данного заболевания среди населения. Возбудитель все чаще определяется у лиц, страдающих от ВИЧ-инфекции. Что такое микобактериоз легких с клинической точки зрения? Как его выявить и чем лечить?

Причины и классификация

Код заболевания по МКБ-10 — А31. Причиной микобактериоза легких является нетуберкулезная микобактерия, относящаяся к порядку Actinomycetales. Микроорганизм считается условно-патогенным возбудителем. Насчитывается около 60 видов микобактерий. Инфекция определяется в окружающей среде повсеместно, естественный резервуар — почва и вода. Источником также может стать зараженная домашняя птица.

Существует классификация по Раньону, согласно которой атипичные микобактерии делятся на четыре группы:

• фотохромогенные (M. kansasii, М. marinum, М ulcerans, М simiae, М. szulga) — вызывают туберкулезоподобные изменения в легких, дополнительно – лимфадениты, поражения кожи и подкожной клетчатки;
• скотохромогенные (М scrofulaceum, М aquae, М flavescens) — реже являются причиной воспаления в легких;
• нефотохромогенные (М avium, М. intracellular) — опасны для больных с иммунодефицитом, особенно при ВИЧ-инфекции;
• быстрорастущие (M.fortuitum, М. friedmanii, М. malmoense, М. smegmatis, М. phlei) — причастны к возникновению абсцессов.

Отдельным перечнем выделяют предрасполагающие факторы, увеличивающие риск развития микобактериоза. К таким факторам относится работа на вредном производстве, регулярный контакт с химическими испарениями и сельскохозяйственными животными, наличие в анамнезе хронических заболеваний легких (ХОБЛ, микоз, бронхоэктазия). Значение имеют изменения в пищеводе, рост злокачественных новообразований, курение.

Диагностика

Микобактериоз органов дыхания чаще встречается у взрослых пациентов, у детей патологию обнаруживают редко. У большинства больных фиксируются в анамнезе деструктивные и обструктивные поражения бронхолегочной системы. Клиника схожа с симптомами туберкулеза, атипичные микобактерии могут вызывать у человека:

• длительный кашель с выделением небольшого количества мокроты;
• затруднение дыхания, одышку;
• кровохарканье;
• боли в области грудной клетки;
• повышение температуры тела до 37,5°С;
• слабость, потерю аппетита и прочие признаки интоксикации.

На рентгенограмме иногда видны каверны с тонкой стенкой, отсутствием очагов диссеминации и незначительной инфильтрацией вокруг. На КТ (компьютерной томографии) органы визуализируются гораздо лучше, врач определяет структурные изменения, очаги инфекции. Отмечаются грубые плевральные нарушения, совпадающие с местом поражения, в то время как основная плевра не имеет специфических фокусов. Выпот в плевральную полость практически не встречается.

Основным критерием при постановке диагноза считается выделение культуры микобактерий и их подробное описание. Здесь есть несколько нюансов:

• при подозрении на наличие микобактериоза проводится трехкратное исследование биологического материала на наличие возбудителя;
• при отрицательном результате во всех трех случаях проводят КТ; если очаги присутствуют, пациента направляют на бронхоскопию;
• если один из трех тестов положительный, больному также назначают компьютерную томографию и решают вопрос о выполнении бронхоскопии;
• при выявлении на двух образцах и более одного и того же вида бактерии встает вопрос о назначении химиотерапии.

Определить по 1-2 анализам, развивается у пациента туберкулез или микобактериоз, практически невозможно. Каждый специалист проводит дифференциальную диагностику, ориентируясь на множество критериев. Подробности ниже в таблице.

Туберкулез	Микобактериоз
Анамнез
Социально дезадаптированные пациенты	Социально сохраненные пациенты
Пребывание в местах лишения свободы
Контакт с больными туберкулезом	Отсутствие подобного контакта
Изменения на рентгенограмме
Внутригрудная аденопатия с массивной лимфогематогенной диссеминацией в легочной ткани	Незначительное нарушение структуры органа
Выпот в плевральной полости	Отсутствие или редкое появление плеврального выпота
Распространенное легочное поражение	Изолированное вовлечение внутригрудных лимфоузлов
Возможная анемия	Анемия тяжелого течения
Микобактерии в биологическом материале при положительном ПЦР на микобактерию туберкулеза	Микобактерии в биологическом материале при отрицательном ПЦР на микобактерию туберкулеза

Важен для диагностики результат гистологического изучения ткани, где при туберкулезе легких виден казеозный некроз. Подобных нарушений при микобактериозе не бывает.

Лечение

Терапия этого заболевания представляет нелегкую задачу из-за устойчивости нетуберкулезной микобактерии к основной части антибиотиков и развития целого комплекса нежелательных эффектов на фоне использования лекарственных препаратов.

Кроме того, лечение атипичного микобактериоза легких при ВИЧ-инфекции должно дополнительно включать применение антиретровирусных веществ, имеющих собственное побочное действие. В итоге к симптомам воспаления, вызванного M. avium, присоединяется поражение печени и почек. Обо всех перечисленных факторах должен помнить врач перед тем, как начать лечить пациента.

Предпочтение отдается антибактериальным средствам широкого спектра действия. План лечения подбирается с учетом возбудителя патологии. Примеры указаны ниже в таблице.

Вид инфекции	Медикамент
M. avium, M. intracellulare	Кларитромицин
	Рифабутин
	Этамбутол
М. kansasii	Изониазид
	Рифампицин
	Этамбутол
M. fortuitum	Ципрофлоксацин
	Сульфаниламиды
	Кларитромицин
	Амикацин
	Доксициклин
	Имипенем/Циластатин
M. abscessus, M. fortuitum	Цефокситин

Согласно клиническим рекомендациям, длительность лечения легочных форм микобактериоза в России должна составлять не менее 12 месяцев после обнаружения возбудителя. В процессе терапии проводится мониторинг:

• микробиологический — анализ мокроты каждые 4-12 недель, при ее отсутствии — проведение бронхоскопии с получением материала для исследования;
• рентгенологический — спиральная компьютерная томография назначается дважды: до приема лекарств и в конце их применения;
• клинический — оценка изменений общего состояния, самочувствия, симптоматики, получение данных о весе, функции внешнего дыхания.

Хирургическое вмешательство представляет собой существенный, иногда главный этап комплексного устранения микобактериоза органов дыхания. Операция показана в том случае, если назначенные медикаменты не оказывают должного влияния на возбудителя, определен локализованный очаг инфекции и нет противопоказаний к хирургическому лечению.

Лечение народными средствами при подобных патологиях неэффективно и порой даже опасно. Игнорирование врачебных рекомендаций ведет к ухудшению самочувствия, прогрессированию заболевания и формированию множества осложнений.

Полезное видео

В видео рассказывается о лечение микобактериоза у людей с ВИЧ.

Заключение

Микобактериоз легких — недостаточно изученное заболевание, которое сложно выявить и при этом не спутать с туберкулезом легких. При диагностике учитывается симптоматика, данные лабораторно-инструментального обследования. Лечение назначает врач в индивидуальном порядке с учетом состояния пациента и вида возбудителя.

Причины нетуберкулезного микобактериоза

Нетуберкулезные микобактерии относят к порядку Actinomycetalis, семейству бактерий Micobacteriacae, содержащему единственный род Mycobacterium.

Эпидемиология нетуберкулезного микобактериоза

Туберкулез и лепра — заразные заболевания, источник инфекции — больной человек. У этих заболеваний невысокая степень контагиозности (особенно у лепры).

Данных официальной статистики о распространенности и заболеваемости нетуберкулезным микобактериозом по РФ нет. Учитывая, что НТМБ считают безопасными в эпидемическом плане, они не подлежат обязательной регистрации.

По оценочным данным, в РФ нетуберкулезный микобактериоз среди микобактериальных инфекций у больных ВИЧ-инфекцией (шифр по МКБ-10: В20.0) составляет 3—5% (300—500 больных в год). Поскольку по мере развития эпидемии ВИЧ-инфекции в стране растет число больных, имеющих выраженный иммунодефицит, микобактериоз на территории РФ стали регистрировать существенно чаще. Наиболее частой причиной микобактериозов является Mycobacterium avrum-intracellulare. По частоте вызываемых заболеваний этот вид далеко опережает все остальные нетуберкулезные микобактерии, вызывая поражения у ВИЧ-инфицированных более чем в 95% случаев, а у лиц без ВИЧ-инфекции — более чем в 50% случаев.

В развитых странах генерализованная МАС-инфекция занимает серьезное место среди наиболее распространенных и тяжелых инфекций при прогрессирующем иммунодефиците у больных ВИЧ-инфекцией. До появления АРВТ в благополучных странах, где уровень заболеваемости туберкулезом был низкий, МАС-инфекцию регистрировали почти у 40% больных СПИДом. МАС-инфекция — истинно оппортунистическое заболевание и развивается при тяжелом иммунодефиците. По данным большинства исследований, среди ВИЧ-инфицированных пациентов с установленным диагнозом генерализованного нетуберкулезного микобактериоза медиана количества CD4+ Т-лимфоцитов на момент развития заболевания составляла 25 клеток/мкл. В настоящее время развитие микобактериоза у ВИЧ-инфицированных пациентов — критерий СПИДа практически во всех клинических классификациях мира. Заболевание сопряжено с высоким риском летального исхода. Летальность больных ВИЧ-инфекцией с генерализованной МАС-инфекцией достигает 50%.

Патогенез нетуберкулезного микобактериоза

При проникновении условно-патогенных НТМБ в макроорганизме происходит либо их уничтожение с помощью преимущественно клеточного иммунитета, либо НТМБ начинают заселять органы и ткани (дыхательные пути и ЖКТ). Чаще они живут и размножаются как сапрофиты (бессимптомная колонизация). При нарушении иммунитета хозяина происходит активация НТМБ и развитие заболевания.

Симптомы и диагностика нетуберкулезного микобактериоза

Симптомы МАС-инфекции неспецифичны и сходны с симптомами туберкулеза и ряда других вторичных заболеваний, поскольку наиболее часто у больных бывают так называемые В-симптомы. Очень часто поражен ЖКТ, поэтому наиболее часто встречаемые симптомы в начале развития заболевания — диарея и боли в животе.

У пациентов с генерализованной МАС-инфекцией изменения на рентгенограмме органов грудной клетки нередко отсутствуют или ре гистрируются признаки медиастинальной лимфаденопатии. В свою очередь, поражение внутрибрюшных лимфатических узлов — очень характерный признак генерализованной МАС-инфекции.

Нередко МАС-инфекция развивается как проявление ВСВИС на фоне начала АРВТ. Лимфаденопатия с поражением мезентериальных и других лимфатических узлов — частые признаки этого синдрома. Следует подчеркнуть, что для микобактериоза, который развивается вне ВСВИС, периферическая лимфаденопатия нехарактерна. Кроме того, признаками этого синдрома могут быть лихорадка, появление новых или увеличение имеющихся инфильтратов в легких, асцит, спленомегалия.

При выраженном иммунодефиците лучевая картина поражения органов грудной клетки неспецифична и сходна с рентгенологическими проявлениями у больных туберкулезом. Выявляют поражение ВГЛУ, у ряда больных регистрируют инфильтраты, диссеминацию, иногда образование полостей распада в легких (кавитарная форма микобактериоза). При проведении УЗИ органов брюшной полости обнаруживают эхо-признаки увеличения печени, селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, формирующих пакеты и конгломераты, нередко с распадом. В отличие от туберкулеза для МАС-инфекции нехарактерно поражение серозных оболочек и ЦНС.

Результаты лабораторных исследований также неспецифичны. Вместе с тем для генерализованной МАС-инфекции характерна железо-дефицитная анемия тяжелой степени (нередко количество гемоглобина снижается —

Болезнь Крона, диагностика, диета, лечение

Микобактериозы – заболевания человека, вызываемые потенциально патогенными (атипичными) микобактериями. Микобактерии, способные при определенных условиях вызывать заболевания человека, называются потенциально патогенными микобактериями, или атипичными, в отличие от типичных микобактерий туберкулеза (МБТ).

Частота выделения атипичных микобактерий в отдельных странах колеблется от 0,1 до 24,2% всех выделяемых культур микобактерий.

В соответствии с классификацией, предложенной Раньоном в 1959 г., атипичные микобактерии делятся на 4 группы:

I группа : фотохромогенные микобактерии – культуры приобретают желто-оранжевую окраску, если во время роста находились на свету. Представители: M. kansasii, М. marinum, М. ukerans.

II группа : скотохромогенные микобактерии – культуры окрашены в ярко-оранжевые тона независимо от того, выращивались они на свету или в темноте. Представители: M. scrofulaceum, M. aque, M. gordonae, M. flavescens.

III группа : нефотохромогенные микобактерии – культуры могут быть неокрашенными или иметь желтовато-оранжевые оттенки. Пигментация не зависит от экспозиции на свету. Представители: М. avium, M. intrаcellulare.

IV группа : быстрорастущие микобактерии – в течение 7 дней при 25 и 37 °C заканчивают рост, образуя зрелые колонии. Представитель – M. fortuitum.

Все виды рода микобактерий, в том числе сапрофиты, обладают свойствами кислотоустойчивости.

Микобактериозы не передаются от человека к человеку. Потенциально патогенные микобактерии обнаруживаются в организмах растений и животных, домашней и дикой птицы, рыб, они распространены в воде рек, озер, морей, водопроводной воде. Методы очистки воды не всегда уничтожают микобактерии. Попадая в организм человека из внешней среды, атипичные микобактерии могут не вызывать заболеваний, сохраняясь, например, в составе микрофлоры полости рта. Поэтому для подтверждения диагноза микобактериоза необходимо повторное выделение атипичных микобактерий из одного и того же патологического материала (мокрота, смывы бронхов, гистологический материал) при наличии соответствующей клинико-рентгенологической симптоматики.

Развитию микобактериоза способствуют:

• профессиональная пылевая вредность (шахтеры, литейщики, каменщики, электросварщики);

• факторы, резко снижающие общий иммунитет: алкоголизм, сахарный диабет, рак, иммуносупрессивная терапия, тяжелые оперативные вмешательства, гастрэктомия, пересадка органов, СПИД;

• нарушение местного иммунитета вследствие заболеваний легких: хронические бронхиты, бронхоэктазы, посттуберкулезные изменения, пневмонии, бронхиальная астма.

Клиника микобактериозов разнообразна. По локализации микобактериозы делятся на легочные, внелегочные, диссеминированные. Наиболее часто встречается легочная форма, напоминающая туберкулез. Из внелегочных локализаций наиболее часто встречается поражение периферических лимфатических узлов.

Клиническая картина микобактериоза зависит от конкретного вида возбудителя.

• M. kansasii – имеет близкое генетическое родство с M. Tuberculosis, поэтому является причиной поражения легких, сходных с туберкулезом, реже поражаются печень, селезенка, суставы, лимфоузлы.

• M. marinum – описан как паразит рыб. У людей вызывает гранулематозные заболевания кожи рук и ног. Заражение происходит через воду.

• M. ulcerans – возбудитель кожных язв у жителей тропических стран. Вызываемые M. ulcerans и M. marinum поражения близки к лепре.

• M. scrofulaceum – имеет наибольшее значение в патологии человека. Эти микобактерии выделены при шейных и подчелюстных лимфаденитах у детей.

• M. avium (птичий) – наиболее распространенный вид среди атипичных микобактерий, вызывающих заболевания человека и животных. Является возбудителем легочных заболеваний людей.

• M. avium и M. intracellulare часто объединяют в комплекс M. аviumintracellulare, а также объединяют вместе с M. scrofulaceum в единый комплекс MАIS как три вида атипичных микобактерий, наиболее часто вызывающих заболевания человека. Представители комплекса MAIS вызывают три типа заболеваний: 1) шейные лимфоаденопатии; 2) прогрессирующие легочные поражения; 3) диссеминированные заболевания с вовлечением костей на фоне иммуносупрессивных состояний.

• M. fortuitum – является причиной абсцессов, возникающих после инъекций лекарств и после хирургических вмешательств.

Клиническое течение микобактериозов легких

Заболевание наиболее часто протекает под маской туберкулеза, пневмонии, хронического или затянувшегося бронхита. Клиника развивается, как правило, малосимптомно, постепенно. Появляются кашель с небольшим количеством мокроты, слабость, повышается температура. При более поздних сроках заболевания присоединяются одышка, боли в грудной клетке, увеличивается количество мокроты, нарастают симптомы интоксикации. Наряду с описанным встречается и острое течение микобактериоза (особенно когда возбудителем является M. аvium). Характерной особенностью микобактериозов является тенденция к распаду фокусов воспаления в легочной ткани и образованию каверн (у 76–83% больных), выраженность фиброзных изменений.

Микобактериоз и СПИД

У каждого второго больного СПИДом возникают поражения плевры, бронхов и особенно часто – легочной паренхимы. Возбудителем пневмопатий при СПИДе наиболее часто являются пневмоцисты, цитомегаловирус, М. tuberculosis и M. avium-intracellulare. Таким образом, микобактериозы, так же как и туберкулез, относятся к СПИД-ассоциированным заболеваниям. У таких больных необходим целенаправленный поиск M. avium-intracellulare в различном материале, в том числе в посевах крови и пунктатах костного мозга. Критерием диссеминированной инфекции M. avium-intracellulare считается выделение этих микобактерий из двух или более очагов, один из которых внелегочный.

У больных с сочетанием микобактериоза и СПИДа в очагах инфекции обычно не образуется гранулем. В легких и других органах обнаруживаются массивные гистиоцитарные инфильтраты и многочисленные внутриклеточно расположенные микобактерии.

Диагностика основана на клинико-рентгенологической симптоматике в сочетании с бактериологическими исследованиями. Гистологическое исследование при микобактериозе обнаруживает гранулемы, сходные с туберкулезными. Диагноз может быть поставлен только при наличии роста культуры микобактерий после ее идентификации. Без идентификации культуры провести дифференциальную диагностику между туберкулезом и микобактериозом невозможно. Материал для исследования берут из различных органов и тканей, чаще всего – бронхиальные смывы. Установления факта кислотоустойчивости микобактерий недостаточно для постановки диагноза туберкулеза или микобактериоза.

Для посева используются стандартные яичные среды (Левенштейна – Йенсена, Финна, Аникина). Все лица, входящие в группу риска, с жалобами на одышку, лихорадку, кашель, боли в груди, слабость, снижение массы тела должны быть в первую очередь обследованы рентгенологически, что позволяет заподозрить определенное заболевание, прежде всего – туберкулез, реже – микобактериоз. Также необходимо провести бактериологическое исследование.

Бактериологическая идентификация микобактерий проводится по следующей схеме (табл. 7).

Лечение микобактериозов вызывает большие трудности в силу устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Наиболее эффективны: канамицин, амикацин, этионамид, этамбутол. Используют также сульфаниламиды, неспецифические антибиотики, противолепрозные средства. При наличии иммунодефицита показана иммунотропная терапия. Существенным достижением при лечении больных можно считать исчезновение симптомов интоксикации, прекращение бактериовыделения, стабилизацию патологических изменений в легочной ткани (частичное рассасывание инфильтративных изменений, истончение стенок, уменьшение размеров полостей). При хронических деструктивных процессах показано хирургическое лечение.

Таблица 7. Бактериологическая идентификация микобактерий

… заболевание имеет неблагоприятный прогноз, с частыми обострениями, постоянным бактериовыделением и высоким процентом летальных исходов.

Введение (актуальность). Фтизиатрическая служба, где лечатся и состоят на учете больные микобактериозом, уже хорошо знакома с этим заболеванием, однако врачи практического здравоохранения, как и население в целом, мало информированы об этом заболевании. В то же время трудности диагностики, а также (!) высокая естественная резистентность нетуберкулезных микобактерий к антибактериальным препаратам приводит к развитию хронических деструктивных поражений легких или диссеменированным процессам.

В настоящее время повсеместно отмечается нарастание заболеваний микобактериозом, что связано со следующими факторами: (1) увеличение числа больных с поражением иммунной системы с хроническими неспецифическими заболеваниями легких; (2) возросшее число исследований на нетуберкулезные микобактерии; (3) улучшение методов диагностики; (4) ухудшение экологической обстановки (в отдельных регионах).

Систематика. Род микобактерий по определителю бактерий Берджи (1997) насчитывает более 50 видов и подвидов микобактерий. По способности вызывать заболевания человека и животных микобактерий можно разделить на три группы:

(1) безусловно патогенные (опасные) для человека и животных виды микобактерий Micobacterium (М.) tuberculosis и M. bovis , которые вызывают туберкулез человека и крупного рогатого скота, M. leprae — возбудитель заболевания проказы;
(2) условно (потенциально) патогенные микобактерий, которые при определенных условиях могут вызвать заболевания человека: M. avium, M.intracellulare, M. kanssasii, M. malmoense, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonai;
(3) сапрофитные микобактерии, которые свободно живут в окружающей среде и, как правило, не опасны для человека: M. terrae (выделенная из почвы (земли)), M. phlei (найдена на траве тимофеевке), M. gordonae/aqual (выделена из водопроводной воды), а также M. triviale, M. flavescens, M. gastri.

Эпидемиология. Если главным источником микобактерий туберкулеза является больной человек, то микобактериозы до настоящего времени расцениваются как (!) неконтагиозные заболевания. Считается, что больной микобактериозом не представляет опасности для окружающих, поскольку доказано, что нетуберкулезные микобактерии не передаются от человека к человеку.

Часто источником заболевания микобактериозом становятся домашние птицы больные туберкулезом, выделяющие M. avium; в большом количестве выделяются из водопроводной воды, а также от некоторых видов домашних животных M. kanssasii. Исключительно в воде (особенно в системах горячего водоснабжения и питьевых бачках) обнаруживаются M. xenopi, где они интенсивно размножаются при оптимальной температуре роста (43-45°С). Из почвы и естественных водоемов выделяются быстрорастущие микобактерии — M. fortuitum и M. chelonai.

Клинические аспекты. Нетуберкулезные микобактерии вызывают заболевания легких, лимфатических узлов, кожи, мягких и костных тканей. У нас в стране наиболее часто встречаются микобактериозы легких. Они наблюдаются главным образом у лиц старше 50 лет, имеющих предшествующие деструктивные или обструктивные поражения легких: хронические бронхиты, эмфиземы, бронхоэктазы, пневмоконеозы, силикозы, у больных, излеченных от хронических инфекций, таких как туберкулез и микоз. Лимфангоиты встречаются исключительно в детском возрасте от 1,5 до 10 лет. Поражаются подчелюстные и околоушные лимфатические узлы. Быстрорастущие микобактерии часто становятся причиной раневой инфекции, послеоперационных осложнений при трансплантации органов, перитональном диализе. В последнее время отмечается течение микобактериоза в виде диссеминированной инфекции, которая развивается на фоне иммунодефицитного состояния организма, связанного с предшествующими заболеванием или с применением лекарственных препаратов (так называемых иммунодепрессантов). Диссеминированные процессы также развиваются как осложнение у больных с синдромом иммунодефицита.

Основным поводом для обращения к врачу, как правило, является симптоматика острого респираторного заболевания или обострения хронического неспецифического процесса в легких, в некоторых случаях первым проявлением заболевания бывает кровохарканье. В 70% случаев микобактериоз легких выявляют в период профилактических осмотров или диспансерного наблюдения. В этих условиях симптоматика заболевания может быть стертой, но данные рентгенологического или флюорографического обследования обычно свидетельствуют о появлении специфического процесса в легких или его активизации (свежие очаговые изменения, инфильтрат с распадом, зона деструкции и др.).

Диагностика. Выделение нетуберкулезных микобактерий из патологического материала не свидетельствует о безусловной этиологической значимости данного микроба, как это бывает в случае выявления микобактерий туберкулеза. Выделение культуры нетуберкулезных микобактерий может происходить вследствие ряда причин:

(1) случайное загрязнение материала нетуберкулезными микобактериями из окружающей среды;
(2) носительство нетуберкулезных микобактерий, которые могут заселять (колонизировать) отдельные органы и системы человека (респираторный, желудочно-кишечный тракт, мочевыделительные пути), жить там и размножаться, не вызывая клинических проявлений;
(3) заболевание микобактериозом.

Для постановки диагноза микобактериоза легких общепринятым критерием является многократное выделение одного и того же вида нетуберкулезных микобактерий с учетом соответствующей клинико-рентгенологической картины заболевания при условии отсутствия у больного микобактерий туберкулеза.

(!) Безусловным диагностическим признаком (критерием) микобактериоза считается выделение нетуберкулезной микобактерии из закрытого очага, из которого проба получена в стерильных условиях (абсцесс, биопсия, операционный материал). Однако, учитывая несовершенство бактериологических методов исследования, а также неудовлетворительное обследование больных, выделение нетуберкулезных микобактерий из патологического материала встречается крайне редко.

Во всех тех случаях, когда выделение нетуберкулезных микобактерий происходит одновременно с микобактериями туберкулеза (МБТ) — приоритет отдается последним (классическим микобактериям туберкулеза). Выделение нетуберкулезных микобактерий признается простым носительством и не требует специальной терапии в редких случаях. Когда больные микобактериозом заражаются туберкулезом как вторичной инфекцией и выделяют два вида микобактерий, и туберкулезные и нетуберкулезные микобактерии оцениваются как этиологически значимые микроорганизмы.

1 Нетуберкулезный микобактериоз у больных ВИЧ инфекцией: особенности клинических проявлений, диагностика, лечение ГКУЗ Московский научно практический центр борьбы стуберкулезомдзм В.Н. Зимина

2 Нетуберкулезный микобактериоз (НТМБ) инфекционное заболевание, вызываемое нетуберкулезными микобактериями (МКБ 10: А 31; В 20.0) Практическая важность НТМБ как клинической проблемы обозначилась в течение первых лет эпидемии ВИЧ инфекции, когда значительное число больных пациентов умерли от генерализованной МАС инфекции * Практически одновременно с начала 1990 х гг. в экономически развитых странах отмечается неуклонный рост (в разы) заболеваемости НТМБ и у людей с ВИЧ негативным статусом ** *Daley C.L., Griffith D.E. Pulmonary non tuberculous mycobacterial infections // Int. J. Tuberc. Lung Dis Vol. 14, 6. Р **Falkinham J.O. Nontuberculous mycobacteria in the environment. // Clin Chest Med Vol.23. P

3 Причины стремительного роста клинической значимости и интереса к НТМБ Увеличение числа больных с иммунодефицитными состояниями: больные ВИЧ инфекцией пациенты с трансплантированными органами другие вторичные иммунодефициты состояния Рост числа людей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (отмечена предрасположенность к НТМБ лиц с ХОБЛ, бронхоэктазами, кистозным фиброзом, пневмокониозами и т.д.) Улучшение методов диагностики! Вероятно ранее большинство нетуберкулезных микобактериозов, были ложно признаны как туберкулез Литвинов В.И., Макарова Н.В., Краснова М.А. Нетуберкулезные микобактерии. М.: МНПЦБТ с. Оттен Т.Ф., Васильев А.В. Микобактериоз. СПб: Медицинская пресса, с.

4 Контагиозность микобактериозов (1) По способности вызывать заболевание у человека и животных все микобактерий можно разделить на три группы: безусловно патогенные (опасные) для человека и животных виды микобактерий М. tuberculosis и M. Bovis, M. leprae возбудитель заболевания проказы; условно патогенные микобактерий (около 40 видов), которые при определенных условиях могут вызвать заболевания человека. Наиболее клинически значимые из них: M. avium, M.intracellulare, M. kanssasii, M. malmoense, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonai; сапрофитные микобактерии, которые свободно живут в окружающей среде и, как правило, не опасны для человека: M. Terrae, M. phlei, M. gordonae/aqual, M. triviale, M. flavescens, M. Gastri David L., Heyman М. Diseases due to other mycobacteria. Washington: American Public Health Association Р Daley C.L., Griffith D.E. Pulmonary non tuberculous mycobacterial infections // Int. J. Tuberc. Lung Dis Vol. 14, 6. Р

6 Нетуберкулезный микобактериоз у больных ВИЧ инфекцией Говоря об нетуберкулезном микобактериозе у больных ВИЧинфекцией при иммунодефиците, обычно подразумевают заболевание, вызванное Mycobacterium avium intracellulare (другое название Mycobacterium avium complex, МАС). МАС инфекция является истинно оппортунистическим СПИДиндикаторным заболеванием и развивается при тяжелом иммунодефиците (чаще при снижении CD4+лимфоцитов менее 50 клеток/мкл)* *Horsburgh CR Jr. The pathophysiology of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS. J Infect Dis 1999, Suppl 3: S

7 Нетуберкулезный микобактериоз у больных ВИЧ инфекцией В эру до АРВТ, в благополучных странах (где низкий уровень заболеваемости туберкулезом), МАС инфекцию регистрировали почти у 40% больных СПИДом* Частота возникновения оппортунистических заболеваний, США, Bucharz K et al. AIDS defining opportunistic illnesses in US patients, : a cohort study. AIDS; 2010, 24:

8 Нетуберкулезный микобактериоз у больных ВИЧ инфекцией По оценочным данным НТМБ среди заболеваний вызванных микобатериальной инфекцией (В20.0) у больных ВИЧ инфекцией в РФ составляет 3 7% У больных ВИЧ инфекцией в период относительной компенсации Т клеточного иммунитета или у длительно получающих АРВТ, могут развиться микобактериозы других видов НТМБ (стакойже частотой как и в популяции в целом) *Nightingale SD, Byrd LT, Southern PM, et al. Incidence of Mycobacterium avium intracellulare complex bacteremia in HIV positive patients.j Infect Dis 1992, 165:

9 Клиника МАС инфекции у больных ВИЧинфекцией Симптомы МАС инфекции неспецифичны и схожи с туберкулезом: лихорадка, потеря веса, слабость При МАС инфекции часто поражается ЖКТ, поэтому наиболее встречаемые симптомы это диарея, боли в животе При генерализации процесса наиболее уязвимы костный мозг, печень, селезенка Характерно поражение лимфатических узлов (внутригрудных, забрюшинных) с формированием абсцессов К. Хоффман, 2011

10 Диагностика: Дифференциальная диагностика в основном с туберкулезом и лимфомой ОАК часто выраженная анемия, цитопения При наличии цитопении, анемии помогает пункция костного мозга с идентификацией возбудителя Лучевая диагностика неспецифична: поражение ВГЛУ, инфильтраты, диссеминация, нередко образование полостей распада УЗИ ОБП увеличение печени, селезенки, мезентериальных лимфатических узлов. В отличие от туберкулеза поражение серозных оболочек нехарактерно К. Хоффман, 2011

11 Схема выявления микобактерий классическими микробиологическими методами (бактериологическая лаборатория фтизиатрической службы) 1 2 дня Микроскопия Диагностический материал Иммунохроматографи я или б/х тесты МБТ Посев Определение ЛЧ НТМБ 3 18 недель Твердые среды Жидкие среды день Лабораторная диагностика туберкулеза. Методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования. М.: Р. Валент 2012 г,

12 Видовая идентификация возбудителя, выросшего на средах Микобактерии туберкулезного комплекса (МТК) Быстрая дифференциация МТК от НТМ: ПЦР IS6110 TBc-ID (Becton Dickinson) (референс лаборатория) МИКРОСКОПИЯ КИСЛОТОУСТОЙЧИВЫЕ ПАЛОЧКИ Нетуберкулезные микобактерии (НТМ) Идентификация НТМ до вида: технология ДНК-стрипов (Hain-test) масс-спектрометрия Лабораторная диагностика туберкулеза. Методические материалы к проведению цикла тематического усовершенствования. М.: Р. Валент 2012 г, 704 с.

13 Генерализованная МАС инфекция с поражением мезентериальных лимфатических узлов с абсцедирование и костного мозга у ВИЧинфицированного больного (количество CD4+лимфоцитов 28 клеток/мкл) Обзорная рентгенограмма ОГК Срез КТ ОБП: пакеты увеличенных мезентериальных Из личного архива клинических наблюдений В.Н. Зиминой (неопубликованные)

14 Окраска по Цилю-Нильсену (кислотоустойчивые бактерии в количестве, не поддающемся подсчету, локализованы в макрофагах)

15 Тест-система система для обнаружения ДНК Mycobacterium avium и Mycobacterium tuberculosis при исследовании тканей (ФГУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора) ДНК Mycobacterium avium ОБНАРУЖЕНА ДНК МБТ не обнаружены

16 Критерии диагноза НТМБ (для больных с ВИЧ инфекцией) Абсолютные: Многократное выделение одного и того же вида НТМБ с учетом соответствующей клинико рентгенологической картины заболевания Выделение НТМБ из закрытого очага, при получении пробы в стерильных условиях (абсцесс, биопсия, операционный материал, ликвор, экссудат) Относительные: Диагноз НТМБ можно ставить и по однократному выделению нетуберкулезных микобактерий, если имеются клинико рентгено лабораторные признаки заболевания

17 Лечение НТМБ Лечение нетуберкулезного микобактериоза очень длительное, поликомпонентное Терапия высокозатратная Источник финансирования на проблему не ясен (бюджет? ОМС? другие источники?)

18 Лечение НТМБ сложное и достаточно длительное Поликомпонентная антбактериальная терапия (комбинация антибиотиков и противотуберкулезных препаратов) К сожалению спектр ПТП ограничен из за устойчивости НТМБ к большинству ПТП An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases Am J Respir Crit Care Med Vol

19 Лечение НТМБ с доказанной эффективностью Вид НТМБ Режим антибактериальной терапии МАС Кларитромицин мг/день или азитромицин 600 мг день; этамбутол 15 мг/кг; рифампин 600 мг/рифабутин 300 M. kansasii Рифампин 600 мг; этамбутол (15 мг/кг); изониазид 300 мг Срок мес Кларитромици н +/- Степень доказательности 12 + A II 12 - A II An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, Treatment and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases Am J Respir Crit Care Med Vol

20 Диссеминированная MAC инфекция Кларитромицин + этамбутол (35 больных с МАС инфекцией) или Азитромицин + этамбутол (24 больных с МАС инфекцией) Рандомизированное open label исследование, 10 центроввсша, гг. 59 пациентов Исследование прекращено досрочно в связи с появлением существенного различия между группами в связи с исчезновением бактериемии. Исчезновение бактериемии на 16 й неделе лечения: Кларитромицин + этамбутол у 85,7% пациентов Азитромицин + этамбутол у 37,5% пациентов Время (медиана) до исчезновения бактериемии: Кларитромицин + этамбутол 4,38 недель Азитромицин + этамбутол более 16 недель Нежелательные эффекты: Кларитромицин + этамбутол 9% (3/35) пациентов Азитромицин + этамбутол 8% (2/24) пациентов P = 0,007 P = 0,0018 Ward TT. et al. Randomized, Open Label Trial of Azithromycin Plus Ethambutol vs. Clarithromycin Plus Ethambutol as Therapy for Mycobacterium avium Complex Bacteremia in Patients with Human Immunodeficiency Virus Infection. Clinical Infectious Diseases 1998;27:

21 Кларитромицин обеспечивает более высокую концентрацию в альвеолоцитах, в сравнении с азитромицином (данные по однодозовым исследованиям, пероральный прием) LConte J. et al. Single Dose Pulmonary Pharmakokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin and cefuxime in volunteer subjects. Antimicrob Agents and Chemotherapy 1996;40(7); p

22 Выживаемость среди пациентов, которые получали лечение MAC инфекции различными схемами полихимиотерпии Дизайн: многоцентровое, рандомизированное open label исследование III фазы исследование 3 режимов терапии MAC инфекции у пациентов со СПИДом. 160 пациентов с диссеминированной формой MAC инфекции, лечение в течение 48 недель Кол во пациентов и время (недели) между рандомизацией и смертельным исходом указаны под графиком. P = 0,02. C, кларитромицин; E, этамбутол; R, рифабутин. Benson C A et al. Clin Infect Dis. 2003;37:

23 MAC инфекции, комбинированное лечение (1?; 2; 3; 4?) MAC инфекция с образованием очагов/бронхоэктазов 1. Макролид Кларитромицин 1000 мг 3 р/нед ИЛИ Азитромицин мг 3 р/нед MAC инфекция с образованием полостей в легких Кларитромицин 1000 мг 1 р/день ИЛИ Азитромицин мг 1 р/день Тяжелая или ранее леченная MACинфекция Кларитромицин 1000 мг 1 р/день ИЛИ Азитромицин мг 1 р/день 2. Этамбутол 25 мг/кг 3 р/нед 15 мг/кг 1 р/день 15 мг/кг 1 р/день 3. Рифамицин Рифампин 600 мг 3 р/нед Рифампин мг 1 р/день 4.Аминогликозид в/в НЕ НАЗНАЧАЕТСЯ Амикацин или стрептомицин 25 мг/кг 2 3 р/нед ИЛИ без их добавления Рифабутин мг 1 р/день или Рифампин мг 1 р/день Амикацин или стрептомицин 25 мг/кг 2 3 р/нед Griffith et al. ATS/IDSA Statement Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases 2007 Am J Respir Crit Care Med 2007 Vol 175. pp ,

24 Длительность терапии при МАС инфекции у больных ВИЧинфекцией (рекомендации CDC, 2013 г.) Терапия МАС инфекции у ВИЧ инфицированных двухэтапная (фаза индукции и фаза поддерживающая) Критерии для прекращения терапии (AII): Длительность терапии не менее 12 месяцев И Отсутствие признаков MAC инфекции И Количество CD4 > 100 клеток/мл на фоне АРВТ более 6 месяцев *Panel on Opportunistic Infections in HIV Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV infected adults and adolescents:recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.Available at Accessed ( ) [pp ]

25 Макролиды и антиретровирусные препараты (лекарственные взаимодействия) При назначении кларитромицина для лечения МАС инфекции наиболее предпочтительно включить в качестве третьего препарата ИП ВИЧ. В этом случае нет необходимости коррекции дозы у пациентов без нарушения функции почек. При назначении кларитромицина и препаратов группы ННИОТ происходит снижение дозы кларитромицина. Значение взаимодействия препаратов на эффективность лечения неизвестно. Желательно воздержаться от совместного назначения. Одно из свойств азитромицина отсутствие действия на систему цитохрома P450. Азитромицин характеризуется низким потенциалом взаимодействия с другими препаратами. Поэтому, при наличии клинически значимых лекарственных взаимодействий кларитромицина и АРВТ (например при выраженном нарушении функции почек) принимается решение о возможности замены кларитромицина на азитромицин. Panel on Opportunistic Infections in HIV Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV infected adults and adolescents:recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.Available at Accessed ( ) [pp ]

26 Клинико экспертные проблемы микобактериозов Сходство клинико рентгенологических проявлений и обнаружение в мокроте кислотоустойчивых микобактерий часто приводит больных микобактериозами во фтизиатрические учреждения Однако, исходя из имеющихся представлений об заболевании, пребывание больных НТМБ в противотуберкулезном учреждении небезопасно Высока вероятность заражения туберкулезом, особенно для больных ВИЧ инфекцией Нормативная и клинико экспертная база (длительность временной нетрудоспособности, критерии стойкой нетрудоспособности) по нозологии в РФ сегодня отсутствует Не определено кто осуществляет диспансерное наблюдение больных НТМБ (пульмонолог? фтизиатр? инфекционист? ) Отсутствуют национальные протоколы ведения таких пациентов

27 Благодарю за внимание! Зимина Вера Николаевна: vera