Широко нейтрализующие антитела вич

Цель этого исследования — обобщить последние достижения в использовании широко нейтрализующих антител (bNAbs) в качестве терапевтических средств в клинических испытаниях человека и в моделях приматов, не относящихся к человеку (NHP). Мы стремимся выделить уроки из этих исследований с упором на последствия для вируса и иммунной системы.

За последние 10 лет прогресс в структуре тримера ВИЧ-1 и методах выделения В-клеток ускорил идентификацию антител против ВИЧ нового поколения с широкой и мощной нейтрализацией. За последние 2 года концепция использования этих bNAbs как терапевтических инструментов перешла от моделей NHP к клиническим испытаниям человека. В этих исследованиях изучалось влияние инфузий bNAb на пациентов, хронически инфицированных ВИЧ-1, тогда как модель NHP исследовала лечение во время острой инфекции.

Благодаря этой работе постепенно выясняется связь между широтой и потенцией in vitro и клиническим эффектом in vivo, хотя и неразрешенным. Эти результаты подчеркивают необходимость комбинированной терапии антителами.

Антитела использовались в качестве пассивной терапии инфекционных заболеваний с момента лечения дифтерии сывороткой в конце 1800-х годов [1]. В настоящее время два моноклональных антитела (mAb) лицензированы для использования против токсина сибирской язвы и белка респираторного синцитиального вируса (RSV) F [1], а многие другие антитела, в том числе против ВИЧ-1, в настоящее время разрабатываются в качестве терапевтических средств. Недавно было показано, что особый интерес для области ВИЧ-1, вливание приматов нечеловеческих (NHPs) с интегрином α4β7, нацеленным на mAb, является эффективным для подавления вируса обезьян-иммунодефицита (SIV) [2]. Что касается вирус-специфических антител, мишени нейтрализации на тримерной оболочке ВИЧ-1 (Env) экранированы от иммунного ответа через обширное гликозилирование и большие переменные петли, обнаруженные на этих белках [3]; поэтому главной целью области вакцинации против ВИЧ-1 было определение областей уязвимости на тримере [4]. Выделение и характеризация широко нейтрализующих антител (bNAbs) у ВИЧ-инфицированных индивидуумов выявило континуум открытых участков на тримере, который будет полезен для рационального дизайна вакцины [5], а также получил множество антител, которые могут быть ценными инструментами для профилактики и лечения ВИЧ [6, 7].

Возможность применения антител для лечения ВИЧ-1 зависит от многих факторов, включая технологичность, стоимость и доставку, с текущими исследованиями, посвященными разработке и оптимизации антител, для использования всего спектра антивирусных эффектов, связанных с антителами. Примечательно, что все функции антител (нейтрализующие и не нейтрализующие) могли бы, вероятно, способствовать дополнительной терапии с применением современных антиретровирусных препаратов (АРТ) [4, 8]. Однако нейтрализация вируса, скорее всего, является наиболее хорошо охарактеризованной функцией антител при ВИЧ-1 инфекции; поэтому нейтрализующие антитела в качестве лечения до настоящего времени были наиболее широко протестированы. Предыдущие клинические испытания, которые пассивно вводили нейтрализующие mAb инфицированным ВИЧ-1 пациентам на АРТ или вне его, проводились с антителами 2G12, 2F5, 4E10 или KD-247, которые являются менее широкими и мощными, чем mAb нового поколения. Было обнаружено, что эти антитела либо уменьшают нагрузку на вирус (VL), либо замедляют отскок вируса только у меньшинства испытуемых, и часто обнаруживаются мутации вируса-выхода 10. Интересно отметить, что при анализе прерывания аналитического лечения (ATI) было обнаружено, что лечение антителом во время острой, в отличие от хронической инфекции, а также чувствительность вируса к нейтрализации in vitro с помощью mAb, как оказалось, замедляют отскок вируса во время ATI (т. Е. Увеличение эффекта антитело) [13, 15].

На сегодняшний день корреляция между нейтрализацией in vitro и клиническим эффектом in vivo полностью не определена, и влияние лечения антителом на баланс между вирусом и иммунной системой, в особенности с точки зрения вирусной эвакуации и воздействия на вирусную установку, остается неизвестно (рис.1). Вирусный уход от антител, который был хорошо документирован во время естественной инфекции [4, 16, 17] даже у лиц, которые развивают bNAbs, происходит быстро и с помощью нескольких путей 18. В контексте bNAbs как терапии необходимо определить легкость выпадения вируса, а также количество специфических bNAbs или bNAb, необходимых для хранения репликации вируса путем ограничения вирусного выхода или снижения вирусной пригодности. Эти вопросы будут проинформированы в ходе продолжающихся клинических испытаний с использованием новых bNAbs нового поколения и недавно опубликованной работы, описывающей вливание bNAbs в хронически инфицированных ВИЧ-1 людей как на АРТ, так и вне его, а также в контексте ATI. Между тем, влияние инфузии bNAb во время ранней инфекции изучается в моделях NHP. В этом обзоре мы сосредоточимся на взаимосвязи между эффективностью in vitro и эффектом in vivo, выпадением вируса из давления bNAb и воздействием как на вирусную нагрузку, так и на иммунную систему в недавних клинических испытаниях человека и уроках из моделей NHP. 1 Потенциальные эффекты на вирусную нагрузку после вливания моноклональным антителом. Справа — специфические для антитела факторы, которые могут влиять на нагрузку на вирусы, а слева — специфические для вируса факторы

В двух исследованиях была продемонстрирована возможность пассивной иммунизации bNAbs при хронической инфекции вирусами иммунодефицита обезьян-человека (SHIVs) в макаках резуса (РМ). Оба тестируемых bNAbs, поодиночке и в комбинации, нацеливали сайт связывания CD4 с рецептором ВИЧ-1 (CD4bs) (3BNC117 и b12) или суперсайт V3-гликана (10-1074 и PGT121). Поскольку 3BNC117, 10-1074 и PGT121 либо используются, либо будут использоваться в клинических испытаниях человека, возможно сравнение данных человека и NHP.

Первое исследование Shingai et al. инфицированных РМ с SHIVAD8 и после 12 недель заражения, во время установки вируса, они вводили четыре RM с 10 мг / кг внутривенно либо 3BNC117, либо 10-1074 [21]. Эти антитела проявляли сильную нейтрализацию заражающего вируса SHIVAD8 с величинами IC50 ≤0,2 мкг / мл. Инфузированный RMs подавлял вирус в течение 4-14 дней и поддерживал подавление в течение 2-10 дней. Усиление одного генома (SGA) вируса отскока на 23 и 28 дни после инфузии выявило резистентные мутации до 10-1074 (потеря N332 гликана), но никаких очевидных изменений в эпитопе 3BNC117 не было. Затем антитела были совместно назначены на пять РМ, инфицированных как минимум 3 года. В трех РМ, у которых исходный уровень VL составлял 1 × 104 копий / мл или ниже, вирус был подавлен на 6 или 7 день и оставался необнаружимым до восстановления в период между 17 и 42 днями. В двух РМ с вирусом> 1 × 105 копий / мл, VL уменьшился до 6 или 20 дней, а затем начал расти. SGA на отскок вирусов в дни 28, 49 или 57 не выявил очевидных мутаций устойчивости в эпитопах антител.

Barouch et al. сообщили аналогичные результаты в SHIVSF162P3-инфицированных РМ [22]. РМ инфицировали в течение 9 месяцев до введения одной инфузионной дозы 10 мг / кг либо из PGT121 (клонального родственника 10-1074), либо 3BNC117. Интересно, что хотя PGT121 сильно нейтрализовал заражающий штамм SHIVSF162P3 in vitro, этот вирус был более устойчив к 3BNC117. Это наблюдение коррелировало с подавлением вируса в течение 7 дней и поддержанием подавления в течение 42-56 дней у четырех макак, введенных PGT121. Примечательно, что у одного из этих животных, зараженных PGT121, вирусный контроль наблюдался более 200 дней в отсутствие антитела. Однако четыре макаки, вливаемые с 3BNC117, испытывали меньшее снижение VL, без полного подавления, и вернулись к задаче к 20-му дню после инфузии, что отражает нечувствительность вируса к этому bNAb. Комбинированная терапия хорошо работала, о чем свидетельствует вливание 10 мкМ с коктейлем анти-ВИЧ bNAbs (пять с PGT121, 3BNC117 и b12 и пять с PGT121 и 3BNC117) и> 2 log уменьшение VL. Два RM с наивысшей базой VL (около 5 × 105 копий / мл) не полностью подавили репликацию вируса, и VL начал увеличиваться примерно через 15 дней. Остальные восемь RM оставались подавленными в течение нескольких дней и начали восстанавливаться между 20 и 84 днями после инфузии. Вместе, во всех РМ, наполненных PGT121, время восстановления вируса коррелировалось с базовым VL. Несмотря на эти различия в вирусном отскоке SGA вируса из семи РМ на 8-й неделе после инфузии, не было обнаружено никаких очевидных мутаций резистентности, хотя изменения в эпитопах этих антител и вокруг них могли быть обнаружены. Кроме того, обсуждался эффект 3BNC117 в этих инфузиях с коктейльными антителами из-за его уменьшенной способности нейтрализовать циркулирующий вирус.

В этом исследовании были освещены намеки на косвенные эффекты лечения антител на иммунную систему и вирус. Тенденция увеличения эффективности нейтрализации с помощью аутологичных антител против SHIVSF162P3 после инфузионного mAb была очищена, а также уменьшена активация вирус-специфичных ответов Т-клеток и несколько более низкая средняя точка VL (0,61 log ниже) наблюдалась в обработанных антителом RM ,

Вместе эти исследования NHP демонстрируют, что вирусный побег из инфузионного антитела может произойти, но также и то, что единственный bNAb может подавлять репликацию вируса. В этом случае вирус отскакивает до заданного уровня, поскольку уровни антител ослабевают, при этом мало свидетельств об исчезновении вируса. Кроме того, низкая базовая VL, высокая чувствительность к вирусной нейтрализации и комбинированная терапия bNAb были связаны с более длительным подавлением репликации вируса. Однако в рамках этой модели NHP развитие антинаркотических реакций привело к более быстрому удалению концентраций антител человека в сыворотке RM. Кроме того, хронические SHIV квази-виды в модели NHP могут быть менее разнообразными, чем ВИЧ-1 у людей; поэтому чувствительность к нейтрализации циркулирующего вируса может быть легче определена в RM, что приводит к более четкой взаимосвязи между in vitro и in vivo.

Первое пассивное клиническое исследование иммунизации с использованием новых bNAbs нового поколения у людей внутривенно вводило CD4bs антитело 3BNC117 в 17 виремических субъектов (предположительно, подтип B инфицированных) с эскалацией дозы между 1 и 30 мг / кг [23]. В целом, уровень ВЛ снижается после инфузии, коррелированный с дозой антител. В группе с наивысшей дозой в дозе 30 мг / кг пять из восьми участников были предварительно отобраны перед инфузией, чтобы убедиться, что их вирус был чувствителен к 3BNC117, но у всех восьми участников было снижение VL между 0,8 и 2,5 log10. Среднее уменьшение VL составляло 1,48 log10, а медианный надир — 7 дней. Обнаружено, что величина спада связана с исходным VL и ранее существовавшей чувствительностью вируса к антителу. Чувствительность тестировалась с помощью объемной стимуляции PHA аутологичного РВМС, и полученный в результате всплеск вируса в супернатанте использовали в анализе TZM-bl. Ни один участник не поддерживал полное подавление даже в группе с высокой дозой антител; однако на 56 дней три из восьми еще не полностью вернулись к исходному VL (в пределах 0,5 log10). Эти наблюдения могут свидетельствовать о том, что исчезновение вируса из 3BNC117 произошло, но вирус также не может реплицироваться.

Для проверки на случай выхода вируса аутологичная чувствительность вируса к 3BNC117 была проверена с момента времени до и после инфузии. Повышенная устойчивость к 3BNC117 была обнаружена даже в группе с низкой дозой, хотя степень, в которой вирус стал более устойчивым, была переменной. SGA проводили на генах вируса пред- и постинфузионной плазмы для подмножества индивидуумов, а Envs клонировали для тестирования на устойчивость к антителам. В целом, клонированные Envs из плазменного вируса стали более устойчивыми к 3BNC117 после инфузии, но количество клонированных Envs (три в момент времени) было низким для сравнения. Неудивительно, что данные нейтрализации от клонированных Envs точно не соответствовали данным нейтрализации вирусных выростов, подчеркивая различия между этими двумя методологиями. Когда сравнивали последовательности плазменных envs, изменения могут быть обнаружены у некоторых субъектов вокруг эпитопа 3BNC117, особенно в петле D и петле V5, но не было обнаружено устойчивых мутаций устойчивости.

Человеческие испытания, описанные здесь, имеют неоценимое показали, что выбор вируса происходит в присутствии гетерологичных антител и подчеркивают необходимость терапии комбинации антител в будущем. Будет важно рассмотреть оптимизацию комбинаций bNAb для географического подтипа [57] и проанализировать ранее существовавшее сопротивление всем bNAbs, включенным в коктейль. Продолжающееся исследование потенциального использования антител в качестве иммунотерапевтических средств с меньшим количеством побочных эффектов оправдано, поскольку антитела предлагают альтернативные варианты лечения ВИЧ-1-инфицированных детей или людей с тяжелыми реакциями на АРТ. NHP и человеческие испытания, безусловно, подчеркивают потенциальную эффективность bNAbs как терапии инфекции ВИЧ-1, а дальнейшее исследование в отношении предостережений, связанных с вирусной чувствительностью, и побег следует решать в текущих и будущих клинических испытаниях.

Эта статья является частью тематической коллекции по патогенезу и лечению ВИЧ

Мы благодарим Патрика Мэддена за его полезные комментарии и понимание.

Джинал Н. Бхиман и Ребекка Линч заявляют, что у них нет конфликта интересов.

Эта статья не содержит исследований с людьми или животными, выполняемыми любым из авторов.

Сотрудники центра CAPRISA (Centre for the Aids Programme of Research in South Africa, Южная Африка), специализирующиеся на изучении ВИЧ-инфекции, и их американские коллеги узнали, каким образом в организме ВИЧ-инфицированной женщины из Квазулу-Натал (провинции ЮАР), синтезировались нейтрализующие антитела широкого спектра действия, способные уничтожать различные типы ВИЧ.

В статье, опубликованной в научном журнале Nature, описывается, как исследовательская команда обнаружила и идентифицировала антитела в крови ВИЧ-инфицированной женщины, а затем размножила их методом клонирования в лабораторных условиях. Клонированные антитела затем использовались в серии лабораторных экспериментов, направленных на исследование механизма синтеза нейтрализующих антител широкого спектра действия.

Центр CAPRISA объединяет южно-африканских ученых из Университета Витца (Wits University), Национального Института Контагиозных Заболеваний (National Institute for Communicable Diseases, NICD), Университета Квазулу-Натал (University of KwaZulu-Natal) и Университета Кейптауна (University of Cape Town). Новое исследование было проведено сотрудниками центра совместно с американскими коллегами из Исследовательского Центра Вакцин (Vaccine Research Center, США) при Национальном Институте Аллергии и Инфекционных Заболеваний (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, США), входящем в состав Национальных Институтов Здоровья США (National Institutes of Health), а также Колумбийского Университета (Columbia University, США).

По словам профессора Салима С. Абдула Карима (Salim S. Abdool Karim), директора центра CAPRISA, новые данные об иммунном ответе организма против ВИЧ, полученные благодаря женщине из Квазулу-Натал, вселяют надежду на создание эффективных методов профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. Женщина сейчас проходит курс антиретровирусной терапии и чувствует себя хорошо, она продолжает регулярно посещать клинику CAPRISA.

Недавно эта исследовательская команда из Южной Африки продемонстрировала, что появление особого углевода в специфической позиции на поверхностной белковой оболочке ВИЧ приводит к синтезу в организме человека нейтрализующих антител широкого спектра действия. Результаты этого исследования, проведенного благодаря двум женщинам-добровольцам из Квазулу-Натал, были опубликованы в журнале Nature Medicine.

Организм всех ВИЧ-инфицированных пациентов реагирует на вирус одинаково, синтезируя антитела. У большинства ВИЧ-инфицированных пациентов антитела способны уничтожать только определенные типы вируса, то есть они являются специфическими. Однако в организме некоторых инфицированных пациентов синтезируются антитела, уничтожающие (нейтрализующие) различные типы ВИЧ. Такие антитела получили название нейтрализующие антитела широкого спектра действия.

Финансирование будущих исследований на животных и человеке будет осуществлять фонд Strategic Health Innovation Partnerships, подразделение Южно-Африканского Медицинского Исследовательского Совета, получающего денежные средства от Министерства Науки и Технологии (Department of Science and Technology).

Nicole A. Doria-Rose, Chaim A. Schramm, Jason Gorman, Penny L. Moore, Jinal N. Bhiman, Brandon J. DeKosky, Michael J. Ernandes, Ivelin S. Georgiev, Helen J. Kim, Marie Pancera, Ryan P. Staupe, Han R. Altae-Tran, Robert T. Bailer, Ema T. Crooks, Albert Cupo, Aliaksandr Druz, Nigel J. Garrett, Kam H. Hoi, Rui Kong, Mark K. Louder, Nancy S. Longo, Krisha McKee, Molati Nonyane, Sijy O’Dell, Ryan S. Roark, Rebecca S. Rudicell, Stephen D. Schmidt, Daniel J. Sheward, Cinque Soto, Constantinos Kurt Wibmer, Yongping Yang, Zhenhai Zhang, James C. Mullikin, James M. Binley, Rogier W. Sanders, Ian A. Wilson, John P. Moore, Andrew B. Ward, George Georgiou, Carolyn Williamson, Salim S. Abdool Karim, Lynn Morris, Peter D. Kwong, Lawrence Shapiro, John R. Mascola. Developmental pathway for potent V1V2-directed HIV-neutralizing antibodies. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13036

Ученые из Университета Рокфеллера (Rockefeller University, США) разработали новый терапевтический поход к лечению ВИЧ-инфицированных больных. Введя в организм гуманизированных мышей смесь из пяти особо активных антител, исследователи установили, что эти белки способны подавить размножение вируса, при этом необходимости в ежедневном применении препарата нет.

ВИЧ/СПИД – больше не смертельный приговор для человека, однако вирус, вызывающий это заболевание, живет в организме всю жизнь, диктуя необходимость ежедневно принимать комплекс дорогостоящих лекарственных средств, обладающих побочными эффектами. Кроме того, есть риск развития резистентности организма к действию этих лекарственных средств, что в совокупности требует постоянного совершенствования существующих методов лечения ВИЧ-инфекции.

Флориан Клейн (Florian Klein) и его коллеги из Лаборатории Молекулярной Иммунологии Мишеля Нассенцвейга (Michel Nussenzweig's Laboratory of Molecular Immunology, США) при Университете Рокфеллера показали, что особая смесь из пяти антител (белков иммунной системы, вырабатываемых организмом для борьбы с инфекционными агентами) эффективно подавляет репликацию ВИЧ-1 и еще в течение 60 дней после окончания курса поддерживает контроль над ним, в то время как современные противовирусные лекарственные препараты требуют ежедневного приема.

Особые антитела, обладающие повышенной эффективностью при борьбе с ВИЧ, были обнаружены относительно недавно и были названы нейтрализующими антителами широкого спектра действия. Некоторые из них были выявлены коллегами Клейна из Лаборатории Молекулярной Иммунологии Мишеля Нассенцвейга. Эти антитела были идентифицированы у ВИЧ-инфицированных пациентов, чья иммунная система внезапно проявила повышенную активность при нейтрализации ВИЧ, и клонированы учеными. Результаты недавно проведенных исследований показали, что нейтрализующие антитела широкого спектра действия предотвращают развитие ВИЧ у нечеловеческих приматов. На основании этих данных ученые предположили, что в будущем можно будет разработать эффективную вакцину против ВИЧ для человека. Однако считалось, что эти антитела не оказывают влияния или обладают очень ограниченным действием на организм пациентов со СПИДом.

ВИЧ-1 печально известен своей способностью избегать атаки иммунной системы благодаря постоянным мутациям, но применение новых антител может помочь повысить эффективность этой стратегии. Ключ к успеху заключается в применении смеси нейтрализующих антител широкого спектра действия. Антитела воздействуют на поверхностный белок ВИЧ-1, называемый gp160, который необходим для поиска и присоединения вируса к клетке-хозяину. Применение только одного нейтрализующего антитела широкого спектра действия оказалось не достаточным для того, чтобы подавить размножение вируса. Аналогичная ситуация наблюдалась при применении смеси из трех таких антител. Но одновременное применение пяти нейтрализующих антител широкого спектра действия препятствовало мутированию белка gp160, что позволяло уничтожить вирус.

По словам Клейна, несмотря на то, что многие важные этапы инфекционного процесса при заражении человека и гуманизированных мышей ВИЧ отличаются, полученные результаты свидетельствуют в пользу необходимости проведения клинических испытаний этих антител. По его мнению, возможно, что комбинированное применение антител и традиционной противовирусной терапии может оказаться более эффективным методом лечения, чем применение каждого метода по отдельности.

Оригинальная статья:
Florian Klein, Ariel Halper-Stromberg, Joshua A. Horwitz, Henning Gruell, Johannes F. Scheid, Stylianos Bournazos, Hugo Mouquet, Linda A. Spatz, Ron Diskin, Alexander Abadir, Trinity Zang, Marcus Dorner, Eva Billerbeck, Rachael N. Labitt, Christian Gaebler, Paola M. Marcovecchio, Reha-Baris Incesu, Thomas R. Eisenreich, Paul D. Bieniasz, Michael S. Seaman, Pamela J. Bjorkman, Jeffrey V. Ravetch, Alexander Ploss, Michel C. Nussenzweig. HIV therapy by a combination of broadly neutralizing antibodies in humanized mice. Nature, 2012; 492 (7427): 118 DOI: 10.1038/nature11604

свойства Тип белка иммуноглобин функция Нейтрализация антигенам производство Белый B-клетки

Нейтрализующее антитело ( НАТ ) представляет собой антитело , который защищает клетки от антигена или инфекционного тела путем нейтрализации любого эффекта он имеет биологически. Пример нейтрализующего антитела представляет собой дифтерийный антитоксин , который может нейтрализовать биологические эффекты дифтерийного токсина .

содержание

метод Нейтрализация

Большинство антитела работают путем связывания с антигеном, сигнализации в белых кровяных клеток , которые были целевой этот антиген, после чего антиген обрабатывается и , следовательно , уничтожены. Разница между нейтрализующими антителами и связыванием антител является то , что нейтрализующие антитела нейтрализуют биологическое действие антигена, в то время как связывание антител антигенов флага. Это различие может быть показана с IFN-бета (IFN - β );

Это различие, что дает нейтрализующие антитела способность бороться с вирусами, поражающими иммунную систему, так как они могут нейтрализовать функцию без необходимости белых кровяных клеток (за исключением производства)

В широком смысле-нейтрализующие антитела

В широком смысле-нейтрализующие антитела (bNAbs) влияют несколько штаммов конкретного вируса.

Большинство мутаций, которые формируют bNAbs имеет место на концах Y-образные молекулы антител, которые имеют петлю, удерживающие вирусные эпитопы. bNAbs является липким по сравнению с другими антителами.

BNAbs известны ВИЧ и гриппа . Лос - Аламосской национальной лаборатории по ВИЧ Базы данных представляет собой всеобъемлющий ресурс , который имеет огромное количество информации о последовательностях ВИЧ, bNAbs и многое другое. Вирусы ВИЧ имеют только около 10 тримеров на поверхности в сравнении около 450 для гриппа. Тем не менее, bNAbs может компенсировать путем фиксации на липиды , которые составляют вирусную мембрану или даже сахар. Петли БНАБА , как правило , больше , чем обычные антитела, увеличивая различные эпитопы , они могут захватить. Кроме того, они накапливают много мутаций в каркасной области , которые увеличивают ширину и потенцию. Эти мутации не ставят под угрозу стабильности антитела уже , по неизвестным причинам.

Большинство сайтов БНАБ находятся на открытой только поверхностный антиген ВИЧ - , в цветок, как конверт (Env) белка ( gp120 и gp41 ) , что побеги из вирусной оболочки и предназначен для захвата и проникают в клетки хозяина.

Поиски bNAbs расширилась других инфекций, включая гепатит С , денге и вирус Западного Нила .

Нейтрализующие антитела обладают потенциалом в лечении ретровирусных инфекций . Исследователи показали , как кодирование генов , которые влияют на производство этого конкретного типа антитела может помочь в лечении инфекций , которые атакуют иммунную систему . Исследования продолжаются, может ли нейтрализующие антитела лечения или профилактики ВИЧ - инфекции .

В последнем время мощные и широко нейтрализующие антитела человека против гриппа (например, CR6261 ), ВИЧ - инфекция и гепатит С были зарегистрированы, и предложили возможные стратегии для создания улучшенной вакцины , которая будет присваивать длительный иммунитет.

Нейтрализующие антитела также могут помочь при лечении рассеянного склероза . Хотя этот тип антител обладает способностью бороться ретровирусных инфекций, в некоторых случаях она атакует фармацевтические препараты , вводимые в тело , которое могло бы лечить рассеянный склероз . Рекомбинантные белковые препараты, особенно те , которые получены из животных, которые обычно мишенью нейтрализующих антител. Несколько примеров Rebif, Бетаферон и Avonex.

Содержание:

ВИЧ и СПИД: в чем разница?

Предлагаем сначала определиться с понятиями.

Многие полагают, что это разные определения одного и того же недуга.

Однако это не так.

ВИЧ – вирус, порождающий дефицит иммунитета. Он находится в крови пожизненно.
С ним можно жить долго, полноценно, счастливо.
Но случается так, что в какой-то момент он может проявиться достаточно мощно и трагично.

СПИД – это синдром (совокупность симптомов/признаков), который выражается чрезмерной слабостью иммунитета (иммунодефицитом). Он вызывается вышеозначенным вирусом, проявляется как полноценное заболевание, является конечной, самой тяжелой и опасной стадией, которая приводит к смерти.

Между ними зачастую — многие годы.

При успешной терапии первого многим удается избежать наступления второго.

Как происходит переход от инфицирования к заболеванию?

Процесс истребления лимфоцитов происходит так стремительно, что организм не успевает продуцировать новые в достаточном объеме.

Количество иммунных клеток перманентно убавляется. На определенном этапе, когда в 1мл крови остается 200 лимфоцитов, развивается синдром недостатка иммунитета.

Организм прекращает сопротивление всевозможным заболеваниям. Развиваются грибковые, вирусные и онкологические болезни. ВИЧ-инфекция перетекает в СПИД.

Далее организм пробует бороться с ВИЧ. Появляются антитела (белки, продуцируемые для противостояния инфекциям), повышается температура, проявляются другие симптомы вирусных заболеваний. На данном этапе уже можно определить наличие вируса в крови.

Установив ВИЧ, можно не позволить ему перерасти в СПИД.

Известно, что при своевременном обращении за получением лечения, многие из тех, кто был инфицирован более 30 лет назад – живы и относительно здоровы.

Как свидетельствуют факты, ВИЧ-положительные пациенты, могут полноценно, без каких-либо особых эксцессов проживать свою жизнь в полном объеме, постепенно постигая все природные этапы, в том числе и естественный процесс старения; активно, социально адаптировано, до самой глубокой старости.

Антиретровирусная терапия не предупреждает заражения вирусом, не ликвидирует его, не излечивает от СПИДа, но:

защищает, восстанавливает пораженную иммунную систему;
повышает уровень CD4 лимфоцитов(клетки иммунитета способные поражать вирус);
подавляет размножение патогена;
замедляет раскручивание негативных процессов;
продлевают жизнь, улучшает ее качество;
предотвращает развитие СПИДа.

Качество жизни поможет поддержать здоровое сбалансированное питание, в принципах которого отсутствуют серьезные различия у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных людей.

Оно поддержит организм, поможет справиться с симптомами инфекции.

Однако следует соблюдать некоторые специфические правила, принимая антиретровирусное лечение, поскольку не все медикаменты и продукты питания совместимы.

Неправильное питание может ускорить развитие недуга, повысит риск возникновения других.

Несбалансированное питание, малая физическая активность, чрезмерная потребность в энергии приводит к тому, что свыше 40% ВИЧ- инфицированных имеют избыточный вес. Это значительно влияет на уровень давления, сахара, холестерина которые ведут к диабету, сосудистым заболеваниям, инсульту, что еще более осложнит состояние и способность поддерживать сопротивляемость вирусу.

Однако сбрасывать вес при помощи популярных ныне методик похудения, к примеру, таких как Диета Магги (подробнее читайте здесь) — непозволительно.

Все вопросы решайте с лечащим врачом.

СПИД же потребует терапии всех развивающихся одна за другой болезней, любая из которых, даже самая обычная, может свалить с ног.

60 млн. человек было заражено ВИЧ, из них свыше 36 миллионов скончались.
На 2016 год:
насчитывалось 36,7 млн. инфицированных, 1 млн. — погибли от СПИДа.
Каждый год заражается 1,8 млн.

Научный мир ищет способы преодолеть вирус с тех пор, как он был открыт.

Поиски методов борьбы с ВИЧ

Работы велись и осуществляются в данное время по различным направлениям, идеям, концепциям.

1. Пересадка костного мозга.

Известен единственный и на сегодняшний день исключительный случай абсолютного излечения от ВИЧ (2007).
Т. Брауну была сделана трансплантация костного мозга (именно он – хранилище иммунных клеток). Донор же обладал довольно редкой природной устойчивостью к ВИЧ, так как у него отсутствует рецептор, к которому прикрепляется вирус. Таких субъектов примерно 1%.

С первых дней после пересадки, пациентом был прекращен приём антиретровирусных препаратов и, с тех пор, вирус у него так и не был обнаружен.
N.B. замещение инфицированной иммунной системы посредством трансплантации от донора – чрезвычайно сложно и довольно рискованно.

2. Ученые University of Texas Medical School at Houston (2008) сообщили, что обнаружили ”ахиллесову пяту” ВИЧ.
Ими установлено, что вирус включает белок gp120, с помощью которого патоген крепится к клеткам. И этот компонент никогда не изменяется.
Авторы сделали вывод: если будут найдены способы нанесения удара по белку, инфекция навсегда потеряет свою мощь и не сможет спровоцировать СПИД.

3. Установлено, что с ВИЧ можно сражаться посредствам генной терапии.
Т-клетки изымаются из крови пациента, редактируется геном.

Технология CRISPR/Cas9 заключается в том, что удаляют ген рецептора, именно тот, который отсутствует у людей, обладающих природной устойчивостью к ВИЧ.

Геном — совокупность наследственного (генетического) материала.

Т-клетки — регулируют иммунный ответ, способны разрушать опухолевые, чужеродные мутировавшие клетки, опознавать антигены участвовать в формировании иммунологической памяти. На T-лимфоците находится один рецептор к одному конкретному антигену. Существуют Т-киллеры, хелперы, супрессоры, а также открыты Т-клетки памяти и клетки-амплификаторы. Те, кто глубоко интересуется вопросом, могут прочитать соответствующие справочные материалы.

Вакцина от ВИЧ: разработка, исследования

Несомненно, лучше предотвратить болезнь, чем лечить наступающие последствия.

При вакцинировании иммунная система запоминает специфические молекулярные признаки вируса. В дальнейшем она сможет его замечать и противостоять.

Однако ВИЧ очень быстро мутирует. За год после инфицирования способен достичь такого же многообразия, как вирус гриппа в мировом масштабе за тот же период.

Иммунная система не успевает за его переменчивостью: пока она формирует антитела способные противостоять одним генетическим версиям, размножаются иные, против которых ранее организованные бессильны.

Поэтому организм не справляется самостоятельно, и имеют место существенные трудности создания соответствующей вакцины.

В последние годы поступало множество заявлений о разработках вакцинного препарата.

Представив пунктирно общие черты картины, воздержимся от перечисления всех примеров,

Однако имеют место проекты, которые существенно приблизили к созданию эффективной вакцины.

Известно, что исследования производятся не только в пробирках или путем компьютерного моделирования, но необходимы эксперименты на многоклеточных организмах.

Разрабатывая препарат против ВИЧ-1, следовало исходить из того, что кроме человека он поражает гориллу и шимпанзе. Но Евросоюз (2010), а за ним и США 2011 запретили проведение опытов на этих животных.

Гуманизированные мыши

Дело в том, что то, что эффективно в применении к мышам, зачастую бездейственно в отношении человека. Так как мы и мыши – различные биологические виды. По-разному работают некоторые системы, в том числе иммунная. Кроме того, мыши не подвержены этой инфекции.

Наличествует 4 основных модели таких мышей, не считая трансгенных, в геном которым были внедрены человеческие гены. В других случаях подсаживаются функционирующие клетки, ткани, иные человеческие органоиды. Таким образом, эти млекопитающие вносят неоценимый вклад в изыскания, направленные на поддержание здоровья человека.

Важнейшие находки и открытия

Что удалось на данный момент достичь в разработке вакцины против ВИЧ?

1. Обнаружены нейтрализующие антитела широкого спектра действия.

Оказывается иммунная система, таки начинает устойчиво продуцировать такие антитела, но слишком поздно – лишь спустя несколько лет после инфицирования.

Разработана стратегия вакцинации, обучающая иммунную систему синтезировать именно эти антитела в форсированном режиме.

Ее суть заключается в том, что в ходе многоступенчатой процедуры вводятся вирусоподобные компоненты поэтапно видоизменяющегося состава. Так происходит постепенное приближение к синтезированию необходимых антител. Работы ведут Ученые Института Скриппс и их коллеги из Ла-Холья. Руководитель — Р. Эбботт (Robert K. Abbott).

Процесс идет непросто.

По формулировке одного из ученых, все проистекает так, как если бы клетки, способные опознавать квадраты, обучали обнаруживать круги, при помощи пятиугольников.

2. Установлено, что иммунная система отдельных людей может продуцировать антитела, блокирующие большую часть известных на данный момент штаммов (видов) вируса.

Использование результатов именно этих изысканий швейцарские эксперты считают ключом к победе над ВИЧ.

При этом выявлены обстоятельства, при которых организм способен ему противостоять:

Достаточно высокая степень вирусной нагрузки (количество и разнообразие).
Длительность периода инфицирования.
Генетические особенности патогена.
Этническая принадлежность субъектов.

Ученые изучили образцы крови порядка пяти тысяч пациентов, отобрали более 300 пар, инфицированных одним видом, сумели определить, что уровень ответа иммунной системы зависел от генома патогена.

Как это происходит?

Экспериментально также было определено, что у 1 % всех инфицированных вырабатываются специфические антитела широкого спектра. Стимуляция их активности привела к полному уничтожению патогена в одном из образцов.

Был сделан вывод: иммунитет реагирует не на вирус как таковой, а на конкретные белки конкретного вида.

Следовательно, разрабатывая вакцину, необходимо определять белок, который вызовет ответ иммунной системы.

Вирусологи информировали, что выбран первый кандидат для созданий первой версии вакцины, на основе которой будет создаваться лекарство

3. Американские ученые Ф.Клейн (Florian Klein) и коллеги также пришли к выводу, что излечить ВИЧ-инфекцию помогут обнаруженные незадолго до этого антитела широкого спектра действия, нейтрализующие ее.

Ими выработан особый подход к проблеме.

эти белки могут сдержать размножение вируса;
необходимость ежедневного применения препарата отсутствует.

Исследователи клонировали эти антитела. Эксперименты, проведенные с нечеловеческими приматами, обнаружили их способность предупреждать развитие инфекции иммунодефицита.

Следовательно, подобный препарат можно создать и для людей.

Ключом победы является — применение смеси нейтрализующих антител широкого спектра действия.

Одновременное применение пяти нейтрализующих антител широкого спектра действия воспрепятствовало мутации белка gp160, позволило убить патоген.

Исследователи вплотную подошли к клиническим испытаниям вакцины от вируса иммунодефицита человека.

4. Генетиками института Скриппс установлено, что B-лимфоциты являются клетками-предшественниками антител широкого действия.

Специально сконструированный белок сможет соединиться с ними, и они превратятся в антитела, способные обезвредить ВИЧ.

Препарат будет состоять из различных белков, обучающих формированию антител широкого действия, способных нейтрализовать вирус.

Его успешность зависит от того, смогут ли белки активизировать B-лимфоциты.

Созданная с помощью нанотехнологий вакцина, при пробах с мышами проявила ряд необходимых свойств.

5. Американские молекулярные биологи под руководством Джеймса Райли видоизменили ДНК иммунных клеток так, что они стали определять и убивать клетки, инфицированные ВИЧ, до того, как вирус успеет повредить иммунитет.

Работа успешно тестирована на очеловеченных мышах.

Было установлено, что трансгенные Т-клетки способны защитить от возвращения вируса после завершения приема антиретровирусных медикаментов.

Исследователи встроили в ДНК иммунных клеток особую последовательность генов, которая принудит их продуцировать антитела, которые смогут соединяться с частицами ВИЧ и делать их заметными для иммунной системы.

Райли заявил о готовности перенести методику в клиническую практику.

6. Учеными института Скриппс (Гарвард) разработаны антитела к ВИЧ, способные противостоять 99% всех ныне известных его видов и предотвратившие инфицирование приматов, которым вводили препарат. Ни одно из испытуемых животных не заболело.

Новости на сегодня

Суть новейшей методики в том, что она позволяет исключить из препарата живые патогены, даже ослабленные, представляющие серьезную угрозу. А в клетки поставляют только те гены, по которым продуцируются антитела.

В сентябре 2018 Европейские ученые также заявили о существенном прогрессе в разработке вакцинного препарата.

Похоже, ВИЧ – более не приговор.

Горячая новость

В то время как статья готовилась к опубликованию: 16.12. 2018 пришло важнейшее для человечества извещение.

Исследователи центра Scripps Research (Калифорния) сообщили, что испытываемая вакцина сработала.

Нейтрализующие антитела, активированные вакцинированием, защитили нечеловекообразных приматов от патогенов, которые весьма схожи с ВИЧ.

Группа исследователей во главе с Д. Бертоном трудилась над разработкой препарата с 1990, стремясь определить уязвимости патогена и принудить иммунную систему реагировать, продуцируя необходимые антитела.

Ими установлено, что такими антителами должны стать соединения, которые связываются с тримером белка наружной оболочки вируса.

Однако тример неустойчив. Еще 5 лет назад ученые генетически сконструировали более постоянную его версию и создали пробную вакцину.

Тестирование произвели на макаках, которых подразделили на несколько, исходя из специфики синтезируемых ими нейтрализующих антител, и инфицировали обезьяньим вариантом ВИЧ.

В одной из подгрупп приматов были самостоятельно спродуцированы необходимые антитела.

Экспериментаторы заостряют внимание на том, что именно нейтрализующие антитела явились

основой и потенциалом победы над смертельной опасностью.

Дальше изыскания будут сосредоточены на получении высоких показателей титров для каждого испытуемого примата.

Ждем еще более оптимистичных новостей.

Читайте также: