Сифилис при сахарном диабете 2 типа

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Сифилис поджелудочной железы может быть врожденным и приобретенным. Считается, что специфическое поражение поджелудочной железы обнаруживается почти у 10-20% детей, страдающих врожденным сифилисом; чаще поражается головка поджелудочной железы. Сифилитические изменения поджелудочной железы обнаруживаются у плода уже во второй половине беременности.

Врожденный сифилис поджелудочной железы

1. диффузную интерстициальную (иногда сочетающуюся с наличием милиарных гумм);
2. гуммозную;
3. протекающую с преимущественным поражением панкреатических протоков (sialangitis pancreatica).

Во всех случаях наблюдаются атрофия железистых элементов и разрастание соединительной ткани с развитием склероза поджелудочной железы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Симптомы врожденного сифилиса не всегда проявляется в первые недели и месяцы жизни ребенка характерными неврологическими расстройствами, кожными высыпаниям, анорексией, дистрофией, гепатолиенальным синдромом и другими свойственными этой болезни проявлениями. Но в ряде случаев основные признаки болезни проявляются значительно позже - в подростковом, юношеском возрасте и даже через 20-30 лет и более после рождения.

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Лечение врожденного сифилиса поджелудочной железы проводится у венеролога, кроме того, назначают щадящую диету, как при хроническом панкреатите, препараты панкреатических ферментов, при сочетании с поражением печени - соответствующее лечение. При инкреторной недостаточности поджелудочной железы - дополнительное лечение, как при сахарном диабете.

Приобретенный сифилис поджелудочной железы

Приобретенный сифилис поджелудочной железы встречается сравнительно редко. Впервые он описывается К. Rokitansky (1861), который наблюдал специфический гуммозный панкреатит. К сожалению, в последние годы заболеваемость сифилисом повысилась, а это означает, что и сифилис поджелудочной железы, как приобретенный, так и врожденный, будет обнаруживаться чаще. Морфологическая картина приобретенного сифилиса поджелудочной железы наблюдается в трех вариантах:

1. отечно-инфильтративная форма (при вторичном сифилисе);
2. гуммозная форма;
3. специфический склеротический панкреатит.

[14], [15], [16], [17], [18]

Клиническая картина вариабельна: встречаются как бессимптомные формы, так и случаи, протекающие с клиникой хронического панкреатита, опухоли поджелудочной железы, сахарного диабета. Частыми симптомами являются боли в эпигастральной области и левом подреберье, метеоризм, поносы, снижение массы тела. Сахарный диабет чаще возникает при склеротической форме сифилиса поджелудочной железы. При псевдоопухолевой форме, помимо характерных симптомов - упорных болей и диспепсических явлений, в отдельных случаях удается пропальпировать опухолевидное образование в области обычного расположения поджелудочной железы. При поражении головки поджелудочной железы вследствие сдавления инфильтратом терминальной части общего желчного протока может возникать механическая желтуха, что еще более симулирует клиническую картину злокачественной опухоли поджелудочной железы.

Заподозрить сифилитическое поражение поджелудочной железы можно в том случае, если признаки панкреатита или сахарного диабета обнаруживаются на фоне других проявлений сифилиса. Доказательным признаком, по Н. И. Лепорскому (1951), является исчезновение явлений диабета при проведении противосифилитической терапии, в то время как обычное лечение сахарного диабета оказывается неэффективным. Анамнез не во всех случаях помогает в установлении этиологии заболевания. Очень большое значение имеют результаты серологических исследований. УЗИ и сканирование позволяют установить наличие диффузного склеротического или очагового поражения поджелудочной железы. В наиболее сложных для дифференциальной диагностики случаях применяют КТ. Положительный эффект от специфического лечения (улучшаются функциональные тесты, рассасываются очаги воспалительной инфильтрации и даже гуммы) окончательно подтверждает сифилитическую природу поражения поджелудочной железы.

[19], [20], [21], [22]

Лечение приобретенного сифилиса поджелудочной железы специфическое, противосифилитическое. При внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы дополнительно назначают ферментные препараты (панкреатин, панзинорм, фестал и др.), при инкреторной - проводят терапию по принципам лечения сахарного диабета.

Пенициллин 51.23% (83)

Прокаин-пенициллин 6.17% (10)

Экстенциллин 5.56% (9)

СИФИЛИС общее инфекционное заболевание, вызываемое бледной трепонемой, склонное к хро­ническому рецидивирующему течению с характер­ной периодизацией клинических симптомов, спо­собное поражать все органы и системы, передающееся преимущественно половым путем; может передаваться внутриутробно.

Классификация приобретенного и врожденно­го сифилиса: сифилис первичный серонегативный, сифилис первичный серопозитивный, сифилис вто­ричный свежий, сифилис вторичный рецидивный, сифилис вторичный латентный, сифилис третич­ный активный, сифилис третичный латентный, си­филис латентный серопозитивный ранний, сифи­лис латентный серопозитивный поздний, сифилис врожденный ранний, сифилис врожденный позд­ний, сифилис врожденный латентный, нейросифилис, висцеральный сифилис.

Врожденного, естественного, иммунитета к си­филису не существует. Это значит, что сифилисом может заболеть каждый; приобретенного иммуни­тета к сифилису не возникает (человек, вылечив­шийся от сифилиса, может снова заразиться им). Описаны многочисленные случаи неоднократных повторных заражений сифилисом (реинфекция). При заболевании сифилисом в организме возника­ет состояние, которое принято называть несте­рильным, или инфекционным иммунитетом. Эта форма иммунитета характеризуется резистентно­стью (невосприимчивостью) к новому заражению сифилисом до тех пор, пока в организме находится возбудитель болезни. Несмотря на наличие при си­филисе инфекционного иммунитета, при нем воз­можна и суперинфекция. Это обычно наблюдается лишь в те относительно небольшие промежутки, когда напряженность иммунитета не достигла еще значительного уровня или уже резко понизилась. Суперинфекция при сифилисе возможна в инкуба­ционном периоде, в первые 10 дней первичного пе­риода, в третичном периоде при большой длитель­ности его существования.

Клиническая картина. Первичный сифилис ха­рактеризуется развитием на месте внедрения блед­ных трепонем твердого шанкра (ulcus durum, пер­вичная сифилома) и регионарного лимфаденита.

Иногда между шанкром и увеличенными регио­нарными лимфатическими узлами можно видеть и пальпировать тяж регионарного лимфангоита. Та­ким образом, клинические проявления первичного периода сифилиса представлены тремя элемента­ми: твердый шанкр, регионарный лимфаденит и регионарный лимфангиит. В конце первичного пе­риода иногда наблюдаются общие расстройства гриппоподобного характера: головная, костно-суставные и мышечные боли, общая слабость, бессон­ница, повышение температуры тела.

Вторичный сифилис характеризуется генерали­зацией сифилитической инфекции, достигающей своего наивысшего развития. В патологический процесс, помимо кожи, слизистых оболочек и лимфатических узлов, могут быть вовлечены внут­ренние органы, ЦНС, кости, суставы, кроветвор­ные органы, органы слуха, зрения и др. Основным проявлением сифилитической инфекции во вто­ричном периоде являются генерализованные вы­сыпания на коже и слизистых оболочках (вторич­ные сифилиды). Высыпания каждого из приступов вторичного периода, просуществовав около 1,5– 2 мес, подвергаются спонтанному регрессу, чтобы спустя более или менее продолжительный латент­ный период появиться вновь. Первое высыпание, знаменующее начало вторичного периода, отлича­ется особой яркостью и обилием сыпи, носит на­звание вторичного свежего сифилиса. Ему обычно сопутствует угасающий твердый шанкр. Все после­дующие приступы вторичного периода называются вторичным рецидивным сифилисом. Промежутки между приступами вторичного сифилиса, когда высыпания на коже и слизистых оболочках отсут­ствуют, носят название вторичного латентного сифилиса. Разнообразным высыпаниям вторичного периода на протяжении первого полугодия сопутствует специфический полиаденит. Вторичные сифилиды име­ют ряд общих черт, отличаю­щих их от других кожных высы­паний: они повсеместны, имеют доброкачественное течение, ли­хорадочные симптомы отсутст­вуют, нет также островоспали­тельных явлений и субъектив­ных ощущений, отмечаются ус­тойчивость к местному лече­нию, быстрое исчезновение под влиянием против о сифилитиче­ского лечения. Важным в прак­тическом отношении является вопрос о разграничении вторич­ного свежего и вторичного реци­дивного сифилиса, так как дав­ность инфекции и соответствен­но объем лечения в этих случаях отличаются. Несмотря на иден­тичность отдельных проявлений свежего и рецидивного сифили­са, выделено несколько четких признаков, позволяющих отли­чить вторичный свежий сифилис от вторичного рецидивного (табл. 15).

Поражение плода сифилисом происходит на 5-м месяце беременности и сопровождается измене­ниями внутренних органов, а несколько позднее и костной системы. Первичное и преимущественное поражение печени у таких плодов является под­тверждением плацентарной теории передачи сифи­лиса потомству. Специфические поражения внут­ренних органов плода носят большей частью диф­фузный воспалительный характер и проявляются мелкоклеточной инфильтрацией и разрастанием соединительной ткани. Распространенные и тяже­лые поражения висцеральных органов плода часто делают его нежизнеспособным, что приводит к поздним выкидышам и мертворождениям. Нет ор­гана и системы, которые не могли бы быть пораже­ны сифилисом в грудном возрасте (табл. 16).

Диагноз сифилиса должен быть обоснован клинически и подтвержден лабораторно (обнару­жение бледных трепонем, положительные сероло­гические реакции на сифилис). Основное значение имеет комплекс серологических реакций (КСР), включающий реакцию связывания комплемента (типа реакции Вассермана) с кардиолипиновым и трепонемным антигенами и реакцию на стекле (экспресс-метод). Положительные результаты вы­ражаются крестами (от + до + + + +). В случае резкоположительной реакции дополнительно прово­дят исследование с различными разведениями сы­воротки (от 1 : 10 до 1 : 320). Наиболее диагностичны резкоположительные результаты реакции свя­зывания комплемента с высокими разведениями сыворотки. КСР становится положительным с се­редины первичного периода практически у всех больных сифилисом, сохраняется положительным во вторичном периоде, однако в третичном перио­де он может стать отрицательным у У₃–У₂ боль­ных. Наиболее специфична реакция иммобилиза­ции бледных трепонем (РИБТ). Она имеет особую диагностическую ценность при распознавании ложноположительных результатов серореакций на сифилис. Позитивируется позже КСР и оценивает­ся как положительная при иммобилизации 50– 100% бледных трепонем, как слабоположитель­ная – при 30 — 50%, как сомнительная – при 20– 30% и как отрицательная – при иммобилизации менее 20% бледных трепонем. РИБТ остается по­ложительной и при поздних формах сифилиса. Наиболее чувствительна реакция иммунофлюоресценции (РИФ), которая становится положитель­ной у большинства больных сифилисом еще в пер­вичном серонегативном периоде (иногда в конце инкубационного периода). Ее результаты оценива­ются в плюсах (от + до + + + +). РИФ положительна во всех периодах сифилиса (в том числе при позд­них формах) практически у всех больных. В по­следнее время широко внедряются новые высоко­специфичные серореакций – ИФА (иммуноферментный анализ) и РПГА (реакция пассивной гемогглютинации). Необходимо помнить о возмож­ности биологически ложноположительных сероре­акций на сифилис при ряде заболеваний и состоя­ний, сопровождающихся дисглобулинемиями (ма­лярия, туберкулез, лепра, гепатиты, системная красная волчанка, метастазирующие опухоли, лей­козы, а также во время беременности). В этих слу­чаях серореакций, как правило, не бывают резкоположительными. На основании резкоположительных результатов серореакций, поставленных дважды в двух разных лабораториях, врач может поставить диагноз латентного серопозитивного си­филиса. Микрореакция на стекле (экспресс-метод) хотя и наиболее проста, но наименее специфична, в связи с чем изолированно используется только как отборочная при массовых обследованиях. Ли­ца, имевшие половой или тесный бытовой контакт с больными заразными формами сифилиса, но у которых при обследовании не обнаруживают при­знаков заболевания, считаются находящимися в инкубационном периоде сифилиса и подвергаются превентивному (предохранительному) лечению. Дифференциальный диагноз первичного сифилиса проводят с рядом эрозивно-язвенных дерматозов, в частности с фурункулом в стадии изъязвления, эрозивным и язвенным баланопоститом и вульвитом, простым герпесом, спиноцеллюлярной эпителиомой. Сифилитическую розеолу дифференциру­ют от проявлений сыпного и брюшного тифов и других острых инфекционных заболеваний, от токсической розеолы; при аллергических лекарст­венных токсикодермиях, при локализации высы­паний вторичного периода в области зева – от обычной ангины. Папулезные сифилиды диффе­ренцируют от псориаза, красного плоского лишая, парапсориаза и др.; широкие кондиломы в области заднего прохода – от остроконечных кондилом, геморроидальных узлов; пустулезные сифилиды – от гнойничковых заболеваний кожи; проявления третичного периода – от туберкулеза, лепры, рака кожи и др.

Т.В. Красносельских Вопросы и ответы

В условиях эпидемии случаи сифилиса становятся повседневными в практике врачей всех специальностей. Учитывая, что эта инфекция характеризуется большим многообразием клинической симптоматики и может симулировать проявления многих кожных и соматических болезней, мы попросили ответить на вопросы о путях заражения сифилисом, его диагностике и современных методах лечения канд. мед. наук, ассистента кафедры дерматовенерологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Татьяну Валерьевну Красносельских.

Эпидемиологическая ситуация
С 1989 года в России наблюдается эпидемический рост заболеваемости сифилисом. В Санкт-Петербурге за 90-е годы она возросла в 35 раз и достигла своего пика в 1995 году. В 1996-97 гг., по официальным статистическим данным, было отмечено снижение заболеваемости. Впервые за многие годы она оказалась ниже, чем в среднем по России. Однако, велика вероятность недостоверности этих показателей из-за отсутствия информации от частно-практикующих врачей и коммерческих структур, оказывающих дерматовенерологическую, гинекологическую и урологическую помощь.
В настоящее время эпидемиологическая ситуация по заболеваемости сифилисом в Санкт-Петербурге остается неблагополучной. Это подтверждается увеличением числа больных с поздними и неуточненными его формами, числа заразившихся повторно, количества детей, больных врожденным и бытовым сифилисом, ростом регистрации сифилиса среди беременных женщин. По прогнозам ученых, в ближайшие годы следует ожидать увеличения регистрации поздних и латентных форм сифилиса, поражений нервной системы, внутренних органов, дальнейшего роста врожденного и бытового сифилиса.

• Инкубационный период может удлиняться или укорачиваться в зависимости от глубины изменений в иммунной системе.
• Первичный период обычно укорочен до 3-4 недель, твердый шанкр склонен к некрозу (гангренизации) и периферическому росту (фагеденизации), регионарного аденита и полиаденита, как правило, не наблюдается.
• Вторичный период характеризуется появлением папуло-пустулезных сифилидов, тенденцией к изъязвлению элементов, однако трепонемы в них обнаруживаются с трудом. Наблюдается непрерывное рецидивирование высыпаний без периодов латенции. Иногда на фоне вторичных сифилидов могут наблюдаться бугорковые и гуммозные сыпи, свойственные третичному периоду заболевания.
• Злокачественный сифилис нередко протекает с нарушением общего состояния, интоксикацией, повышением температуры.
• Неспецифические серологические реакции могут оставаться отрицательными из-за резкого снижения продукции специфических антител (бесконтрольное развитие инфекции). На фоне антибиотикотерапии серологические реакции могут становиться положительными.

• их применение весьма удобно в амбулаторных условиях,
• они достаточно эффективны при ранних формах сифилиса,
• они хорошо очищены и редко дают аллергические реакции.

Тем не менее мы считаем нецелесообразным использование этих препаратов у пациентов с большой продолжительностью заболевания (1 год и более) и у больных висцеральным и нейросифилисом (они не обеспечивают санацию ликвора). В таких случаях более эффективна терапия массивными дозами водорастворимого пенициллина, вводимого внутривенно. Так что вопрос о выборе метода специфической терапии должен решаться индивидуально.
— Используются ли для лечения сифилиса лекарственные препараты других групп?
— При непереносимости препаратов пенициллинового ряда используются антибиотики резерва — цефалоспорины, тетрациклины, эритромицин. При поздних формах сифилиса наряду с антибиотиками можно использовать препараты висмута, йода, пиротерапию (пирогенал, продигиозан), биогенные стимуляторы, иммуномодуляторы.
При правильной терапии, соответствующей стадии и клинической форме болезни, сифилис, безусловно, излечим. Однако, определить необходимый объем лечения, назначить рациональную, достаточную антибиотикотерапию может только врач-венеролог.

1 февраля 1999 г.

Комментарии (видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Сифилис и диабет 2 типа

Течение сахарного диабета (СД) 2-го типа практически никогда не удается длительно контролировать коррекцией образа жизни и очень редко — монотерапией каким-либо из пероральных сахароснижающих средств. Повсеместно применяемый на практике критерий эффективности терапии — достижение и поддержание уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c ) ≤ 7 % — принят на основании консенсуса ведущих экспертных организаций — Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейского общества по изучению сахарного диабета (EASD), но придерживаться его в реальной практике довольно трудно. В то же время экспертами по СД 2-го типа не достигнуто единого соглашения по срокам начала и оптимальному составу комбинированной терапии. В данном обзоре рассмотрены различные варианты начала комбинированной терапии с использованием наиболее популярной и патогенетически обоснованной комбинации двух классов пер-оральных сахароснижающих средств — производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов.

В совместном консенсусе Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению сахарного диабета, который с момента опубликования в 2006 г. [1] стал практическим руководством для многих эндокринологов во всем мире, назначение сахароснижающей терапии пациентам с впервые выявленным СД 2-го типа рекомендуется проводить поэтапно. Согласно новой редакции этого консенсуса [2] первым препаратом, который должен получить пациент с СД 2-го типа с момента установления у него диагноза, является метформин. В случае отсутствия результата, то есть недостижения целевого уровня HbA1c ≤ 7 %, рекомендуется последовательно добавлять к метформину еще один препарат: производное сульфонилмочевины или базальный инсулин (уровень рекомендаций 1). У отдельных категорий пациентов эксперты предлагают присоединять к метформину препараты класса тиазолидиндионов (пиоглитазон) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (эксенатид) (уровень рекомендаций 2).

Врачебный фактор инерции можно представить в виде наиболее распространенных заблуждений и ошибок:

— формальный подход к выполнению клинических рекомендаций без учета всех звеньев патогенеза заболевания при подборе терапии;

— несвоевременное усиление терапии из-за боязни вызвать побочные эффекты, в результате чего лечение диабета обычно начинают с монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин [3].

В конечном итоге многие пациенты длительно получают монотерапию пероральным сахароснижающим препаратом, которым не всегда является метформин. Такая тактика приводит к тому, что большинство больных в первые годы лечения находятся в состоянии декомпенсации, а функция b-клеток постепенно снижается. Учитывая прогрессирующую природу СД 2-го типа, в дальнейшем получить эффект от лечения становится еще более затруднительным вследствие снижения количества функционирующих b-клеток. В широко цитируемом исследовании UKPDS показано, что через 3 года после установления диагноза СД 2-го типа только у половины больных на фоне монотерапии поддерживался рекомендованный уровень HbA1c, а к 9-му году наблюдения удержание целевого уровня наблюдалось менее чем у 25 % пациентов [4]. Даже в США — стране с развитой системой здравоохранения и страховой медициной — достижение целевого значения HbA1c, рекомендованного экспертами ADA и EASD, колеблется в пределах от 49,8 до 57,1 % [3, 5, 6]. Интенсификация терапии далеко не всегда улучшает результаты лечения. По результатам ретроспективного когортного исследования DARTS (Великобритания) с включением данных о лечении 2920 пациентов, доля больных, которые выполняли назначенный режим приема лекарств более чем 90 % дней в году, при монотерапии ПСМ составляла 31%, при монотерапии метформином — 34 %. В дальнейшем при усилении терапии приверженность к ней достоверно снижалась обратно пропорционально количеству дополнительно назначенных таблеток (p = 0,001) [7].

Определенные сомнения вызывает и сочетание пер­оральных сахароснижающих средств с инсулинотерапией. В ретроспективном исследовании, проведенном на выборке 5135 пациентов с СД 2-го типа в Германии, оценивались фактические назначения эндокринологов и их соотношение с результатами лечения. Общий анализ данных выявил, что на фоне проводимой терапии у 52,7 % больных не был достигнут целевой уровень HbA1c, при этом отмечались статистически достоверные различия в частоте нормализации гликемии между группами пациентов, получавших разные схемы лечения. Больные, которые находились на монотерапии инсулином или получали инсулин в комбинации с пероральным сахароснижающим препаратом, реже достигали целевого значения HbA1c (26,4 и 22,9 % соответственно), хотя результат в группе комбинированной пероральной терапии был не намного лучше— 31,9 % [8].

С другой стороны, конструктивной критике подвергается и сам ступенчатый подход к сахароснижающей терапии, задекларированный в консенсусе ADA и EASD. Основным его недостатком называют ориентированность на быстрое достижение целевого уровня HbA1c без учета всех звеньев патогенеза СД 2-го типа и клинических перспектив пациента [9–11]. Если для пациентов, не достигших целевых показателей на фоне монотерапии одним из пер-оральных сахароснижающих препаратов, необходимость перевода на комбинированную терапию не вызывает сомнения, то назначение комбинированной терапии в качестве стартовой еще не стало общепринятым, хотя активно обсуждается авторитетными зарубежными эндокринологами. По алгоритму ADA/EASD-2009 стартовую комбинированную сахароснижающую терапию необходимо назначать пациентам с уровнем HbA1c > 8,5 % или при наличии осложнений СД на момент установления диагноза. Учитывая проблему поздней диагностики СД 2-го типа, актуальную во всем мире, можно предположить, что комбинированную терапию после первого визита к эндокринологу должны получать большинство пациентов, однако на практике этого не происходит. Еще одной клинической ситуацией, в которой составители консенсуса рекомендуют переход к комбинированной терапии, является наличие противопоказаний к назначению метформина или плохая переносимость высоких доз этого препарата. В случае комбинированной сахароснижающей терапии контроль гликемии удается поддерживать меньшими дозами каждого из компонентов, что улучшает переносимость терапии.

Согласно современным представлениям о патогенезе СД 2-го типа данное заболевание рассматривается как многофакторное. При этом основной определяющий признак СД — хроническая гипергликемия — возникает как следствие сочетания инсулинорезистентности периферических тканей, нарушенной секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и повышенной секреции глюкагона в связи с дисфункцией инкретиновой регуляторной системы. Все перечисленные патофизиологические дефекты у большинства пациентов присутствуют уже на ранних стадиях СД. Поэтому появляется все больше сторонников назначения комбинированной сахаро-снижающей терапии, ориентированной на перечисленные звенья патогенеза, всем пациентам уже в начале лечения, а не только в ситуациях, которые перечислены в консенсусе ADA/EASD-2009 [9, 10].

Исходя из многофакторности патогенеза СД 2-го типа и рассмотренных выше проблем с достижением и удержанием целевых значений гликемии вследствие низкого комплайенса больных и врачебных ошибок, становятся очевидными следующие преимущества стартовой комбинированной терапии:

— раннее влияние на разные звенья патогенеза заболевания — инсулинорезистентность, нарушение секреции инсулина b-клетками, инкретиновую систему (при адекватном подборе препаратов с разными механизмами дейстивия);

— улучшение переносимости терапии за счет снижения доз каждого из компонентов;

— более полный контроль над симптомами диабета и профилактика осложнений с момента постановки диагноза до повторного визита;

— отсутствие необходимости объяснять пациентам причину интенсификации терапии.

Первое преимущество соответствует главному принципу лечения СД 2-го типа с точки зрения современных представлений о патофизиологии заболевания. Три последних преимущества способствуют формированию у пациентов доверия к врачу и повышению их приверженности к терапии в дальнейшем.

Патогенез СД 2-го типа достаточно хорошо изучен, а производители лекарств предлагают средства с разными механизмами действия, которые перекрывают весь спектр известных метаболических и молекулярно-рецепторных нарушений при данной патологии. Тем не менее вопрос оптимальной лекарственной комбинации для длительной терапии остается открытым и вызывает активные дискуссии. В последние годы предложены различные схемы комбинированной терапии, в том числе для назначения пациентам, которые только начинают лечение.

Данная комбинация хорошо вписывается в патофизиологическую концепцию лечения СД, поскольку ее компоненты действуют синергично: метформин повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, а ПСМ стимулируют секрецию гормона b-клетками.

Двойная терапия метформином и ПСМ (с использованием глибенкламида, глимепирида или гликлазида) остается самой популярной в Европе. Это можно объяснить тем, что ПСМ обеспечивают выраженный эффект стимуляции секреции инсулина b-клетками, следовательно, способствуют быстрому достижению целевого уровня гликемии, а метформин является обязательным компонентом медикаментозной терапии во всех алгоритмах лечения. По количеству продаваемых упаковок сахароснижающих средств в экономически развитых европейских странах (Германии, Италии, Швеции, Дании, Норвегии) лидируют метформин, глибенкламид и глимепирид.

Косвенным показателем популярности двойной терапии метформином и ПСМ также можно считать количество фармацевтических компаний, которые производят фиксированные комбинации этих препаратов.

Изначально фиксированные комбинации создавались для повышения удобства приема лекарств и приверженности больных к лечению. При лечении диабета сочетание метформина и ПСМ в одной таблетке обеспечивает следующие преимущества:

— обладает наиболее выраженным сахароснижающим эффектом и оказывает влияние на два ключевых звена патогенеза СД, что с первых месяцев терапии является залогом компенсации углеводного обмена и профилактики осложнений;

— позволяет уменьшить дозу каждого из компонентов и тем самым снизить до минимума их побочные эффекты;

— позволяет не изменять режим приема лекарств, как при добавлении второго препарата, что повышает приверженность больных к лечению;

— является наиболее доступным с экономической точки зрения;

— нет необходимости в парентеральном введении препаратов, которого так стараются избежать врачи и пациенты.

Действие метформина на углеводный обмен осуществляется посредством нескольких механизмов, напрямую не влияющих на выделение инсулина b-клетками. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, что способствует нормализации уровня гликемии натощак. В инсулиночувствительных тканях (печень, мышцы, жировая ткань) препарат повышает активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 и GLUT-4, за счет чего повышается чувствительность тканей к эндогенному инсулину и улучшается тканевая утилизация глюкозы. Метформин не оказывает прямого стимулирующего действия на b-клетки, поэтому не может вызывать гипогликемию. Из наиболее изученных дополнительных эффектов метформина следует отметить его свойство повышать фибринолитическую активность крови, которая у больных СД 2-го типа снижена [13].

Метформин является единственным пероральным сахароснижающим средством из применявшихся в рамках масштабного исследования UKPDS, в отношении которого было доказано снижение риска макрососудистых ­осложнений СД 2-го типа и увеличение продолжительности жизни больных. Интенсивный контроль гликемии с помощью метформина уменьшал показатель общей смертности больных на 42 %, а риск развития инфаркта миокарда — на 39 % по сравнению с группой диетотерапии [4].

Глибенкламид (глибурид) стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина посредством ингибирования АТФ-зависимых калиевых каналов на плазматической мембране b-клеток поджелудочной железы. В классе ПСМ глибенкламид обладает самым высоким сродством к рецепторам сульфонилмочевины на b-клетках и самым мощным сахароснижающим эффектом. Кроме того, глибенкламид обладает экстрапанкреатическим эффектом: посредством активации рецепторной тирозинкиназы стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани [14].

По данным исследования UKPDS, в группе интенсивной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины (хлорпропамидом, глибенкламидом или глипизидом) или инсулином риск развития всех микрососудистых осложнений в среднем за 10 лет наблюдения снизился на 25% (p = 0,0099) в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных [15].

Таким образом, восстанавливая адекватную секрецию инсулина и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину, комбинация метформина и глибенкламида влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа, способствует профилактике макро- и микрососудистых осложнений заболевания и увеличению продолжительности жизни больных.

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании, проведенном в Италии, 88 больных СД 2-го типа (исходный уровень HbA1c 8,0 ± 1,0 %; возраст 57,3±7,1 года; длительность диабета 9,8 ± 8,2 года) были распределены в три группы: монотерапии метформином (доза титровалась от 500 до 3000 мг/сут), глибенкламидом (5–15 мг/сут) и двойной терапии препаратом Глибомет от 1 до 6 таблеток в сутки (метформин от 400 до 2400 мг/сут + глибенкламид от 2,5 до 15 мг/сут). Первый период активной терапии длился 6 месяцев, после чего в группах производилась перекрестная смена назначений и лечение продолжалось еще 6 мес. Таким образом, каждый из включенных в исследование пациентов в течение определенного времени получал монотерапию или фиксированную комбинацию. Отличие данного исследования от других состоит также в более агрессивном снижении уровня HbA1c: дозы препаратов титровались для достижения цели ≤ 6 %.

Доказательства улучшения приверженности больных к терапии фиксированной комбинацией по сравнению с двойной терапией разными препаратами ПСМ и метформина получены в двух ретроспективных когортных исследованиях с общим числом участников 1727 [26, 27]. В них включались пациенты, которые только начинали лечение СД, и больные, которых переводили на прием фиксированной комбинации после монотерапии или двойной терапии. Приверженность к терапии выражалась в процентах и определялась как соотношение количества дней приема прописанных препаратов к общему количеству дней в периоде наблюдения. В общей популяции больных приверженность к лечению была выше при приеме фиксированной комбинации, чем при одновременном приеме двух препаратов — глибенкламида и метформина:84 против 76 % дней без пропусков приема таблеток, р Дополнительные преимущества

Пациенты с уровнем HbA1c Выводы

1) все пациенты с СД 2-го типа, у которых с помощью монотерапии метформином, ПСМ или другим сахароснижающим агентом не удается достичь или поддерживать целевой уровень гликозилированного гемоглобина, рекомендованный ADA и EASD (HbA1c ≤ 7 %);

2) для стартовой терапии СД 2-го типа у пациентов с исходным уровнем HbA1c выше 8,5 %, при поздней диагностике, агрессивном течении заболевания с быстрым развитием и прогрессированием осложнений.

В обоих случаях выбор фиксированной комбинации, а не терапии двумя препаратами обоснован результатами исследований, в которых изучалось влияние различных режимов приема препаратов на комплайенс и достижение гликемических целей.