Вальпроевая кислота и вич

Задуманные и разработанные эксперименты: JMC DMM. Выполнены эксперименты: NMA MC DCP AW. Проанализированы данные: NMA MC DCP AW RJB JMC JJE MSC DMM. Используемые реагенты / материалы / инструменты анализа: RJB. Написал документ: NMA DMM. Клинический надзор и поддержка: JJE Клиническая поддержка: MSC.

Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая сохраняется, несмотря на антиретровирусную терапию (АРТ), является сложной проблемой. Учитывая ограниченное доказательство того, что при инфицировании CD4 + T-клетками (RCI) влияет ингибитор гистоновой деацетилазы (HDAC) вальпроевой кислоты (VPA), мы измеряли стабильность RCI и остаточной виремии у пациентов, которые добавили VPA с или без ралтегравира (RAL) , или энфувиртид (ENF) с или без VPA, до стандарта ART.

Пациенты с РНК ВИЧ плазмы 50%) не наблюдалось у шести добровольцев после добавления RAL и VPA. У 4 из 6 пациентов этот недостаток эффекта может быть связан с прерывистой виремией, низкими уровнями VPA или приверженностью к прерывистой терапии. В целом, не было эффекта добавления RAL или ENF на виремию низкого уровня, измеренную SCA.

Перспективное добавление VPA и RAL, VPA и ENF или ENF не привело к постепенному уменьшению частоты RCI или абляции прерывистой и низкоуровневой виремии. Следует применять новые подходы, такие как более мощное ингибирование HDAC, отдельно или в сочетании с усиленным АРТ или другими агентами, которые могут нарушать провирусную латентность.

Учитывая издержки и трудности, связанные с сохранением виремии у ВИЧ-инфицированных пациентов в течение десятилетий, а также проблемы, с которыми сталкивается эффективная профилактика ВИЧ-инфекции, интерес вновь пробудился в мероприятиях, которые могут искоренить ВИЧ-инфекцию [1]. В настоящее время очевидны две проблемы, связанные с искоренением инфекции: сохранение скрытой инфекции и постоянное выражение низких уровней вирионов от клеток, инфицированных до начала АРТ. Освобождение от ВИЧ-инфекции почти наверняка потребует мультимодального подхода, который включает мощное подавление репликации ВИЧ, методы лечения, которые охватывают все отделения остаточной экспрессии ВИЧ, и истощение любых резервуаров стойкой, покоящейся провирусной инфекции. Реагенты, которые избирательно индуцируют экспрессию покоящихся провирусных геномов, но имеют ограниченное влияние на активацию клетки-хозяина и восприимчивость к инфекции, могут позволить разрастание скрытого ВИЧ и избежать ловушек глобальной активации Т-клеток [2], [3].

Гистондезацетилаза (HDAC) является критическим регулятором латентности ВИЧ [4], а в тестах ex vivo ингибирование HDAC приводит к разрастанию ВИЧ из покоящихся CD4 + Т-клеток авиремических пациентов [3]. В одном небольшом пилотном исследовании RCI истощался, когда усиление АРТ давалось в сочетании с общим VPA, противосудорожным и неселективным ингибитором HDAC [5]. Однако небольшой эффект наблюдался в двух наблюдательных исследованиях и одном проспективном исследовании, в котором VPA давали без усиленного АРТ [6] — [8].

В этом проспективном исследовании [8] снижение RCI наблюдалось только у 4 из 11 пациентов. Чтобы расширить эти наблюдения, мы измерили устойчивость RCI и виремии низкого уровня у пациентов на стандартном АРТ после длительного лечения VPA и АРТ с пролонгированным высвобождением и после усиления АРТ агентом, действующим через новый механизм действия, ввод ингибирование или ингибирование интегразы.

Изучали ВИЧ-инфицированных добровольцев, получавших стабильное АРТ с плазменной РНК ВИЧ-1 300 / мкл в течение по меньшей мере 6 месяцев. 3 ВИЧ-инфицированных мужчин стабильно подавлялись в отношении АРТ и ранее лечились VPA (пациенты 1-3, как сообщается в 8), у которых отмечалось значительное снижение RCI после 16 недель VPA, было принято решение продолжить исследование по лечению VPA. Как сообщалось [8], лейкаферез проводился в двух случаях (день от -49 до -27 и день 0) до и после 12 и 16 недель протокольной терапии препаратом с замедленным высвобождением VPA (Depakote ER®). Пациенты 1-3 имели истощение RCI, измеренное на 12-16 неделях. Согласно протоколу, терапия VPA была продолжена на 16 неделе, и повторные исследования планировались на 48 и 96 неделях. Пациент 3 был оценен на 32 неделе, поскольку он объявил о своем намерении покинуть исследование через 48 недель.

2 ВИЧ-инфицированных мужчин стабильно подавлялись в отношении АРТ, у которых не было измерено влияние VPA (пациенты 6 и 9, как сообщается в 8) согласились усилить базовое АРТ с помощью ENF. Когда RCI не изменился после ENF, пациенты 6 согласились на дальнейшее усиление базового АРТ с ENF и VPA одновременно. Один недавно зарегистрированный ВИЧ-инфицированный мужчина, стабильно подавленный на АРТ без предварительного воздействия VPA (пациент 12), одновременно добавлял VPA и ENF к исходному АРТ. Как сообщалось ранее, пациенты 6 и 9 прекратили VPA, когда не было снижено снижение RCI, но продолжалось исходное АРТ [8]. Согласно протоколу, дополнительное повторное измерение RCI проводилось при повторном вводе исследования до начала ENF 90 мкг два раза в день. Снова пациенты прекратили ЭНП, когда не было снижено снижение РКИ, но продолжалось исходное АРТ [8]. Пациенты 6 позже согласились повторно войти в исследование, одновременно добавив VPA и ENF к базовому АРТ. Пациент 12 инициировал изучающую терапию с помощью VPA и ENF, но использовал типичную препарат VPA с немедленным высвобождением.

В параллельном исследовании семь ВИЧ-инфицированных мужчин, стабильно подавленных на АРТ (пациенты 13-18 лет), обучались изучению влияния приема VPA и RAL. Базисное АРТ включало нуклеозидные ингибиторы ОТ и ингибиторы протеазы (7 пациентов) или ингибиторы ненуклеозидного ОТ (5 пациентов). Количество клеток CD4 при входе варьировалось от 320 до 1242 клеток / мкл (17-42%). Учебная терапия для этого параллельного протокола включала RAL 400 мг два раза в день и VPA (Depakote ER®) 500-750 мг для пациентов 13-18.

Критерии регистрации для обоих протоколов описаны [8]. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие, и исследование было одобрено Университетом Северной Каролины Управления по исследованию этики научных исследований в области исследований человека.

Лимфоциты получали непрерывным лейкоферезом. Выделение покоящихся CD4 + Т-клеток, восстановление и количественное определение грамотного вируса репликации выполняли, как описано, с интер-аналитической дисперсией 0,3 log [8]. По протоколу изменения в RCI более чем на 50% были признаны значительными. Анализ проточной цитометрии проводили на лимфоцитах, выделенных при лейкаферезе, как описано [5], чтобы проверить чистоту покоя изоляции CD4 + Т-клеток.

Концентрации РНК плазмы ВИЧ-1 измеряли Roche Amplicor (Roche Molecular Systems, Branchburg, NJ) с пределом обнаружения анализа 50 копий / мл. Чтобы точно измерить степень виремии низкого уровня, ультрачувствительный количественный анализ в режиме реального времени RT-PCR (SCA), способный обнаруживать и количественно оценивать РНК ВИЧ-1 плазмы до предела обнаружения 1 копии на мл была выполнена [9]. SCA проводили на образцах плазмы, собранных на скрининговом визите, в 27-49 дней до начала протокольной терапии, в день 0 и недели 1, 2, 4, 8, 12 и 16 после начала протокольной терапии.

В целом, терапия VPA, как правило, хорошо переносилась, и только незначительные или временные побочные явления явно не были связаны с VPA. Уровни VPA были нередко выше 60 мкг / мл. RAL хорошо переносится без побочных эффектов. ENF хорошо переносится, с незначительной, переходной реакцией на месте инъекции у одного пациента. Никаких значительных побочных эффектов (выше, чем показатель ACTG II) не отмечалось ни у каких пациентов.

Было обнаружено, что у пациентов 1-3 было 50% истощения RCI на двух тестах на покоящиеся клетки на 12 и 16 неделе терапии VPA в исследовании, ранее сообщаемом [ref. 8]. Они согласились на расширенную терапию VPA для повторной оценки на 48 и 96 неделях. Несмотря на непрерывное АРТ и VPA, истощение RCI, наблюдаемое на 16-й неделе, сократилось до базовой линии на 48 и 96 недель (таблица 1). Измерения SCA обычно коррелируют с одновременными результатами Amplicor (таблица 1). Периодическая виремия была обнаружена у пациента 2 с помощью анализа Amplicor, но никогда в дни, когда измерялась SCA. У пациентов 1-3 витамина SCA было редко> 1 копия / мл. Общий уровень VPA измерялся около корыта, до ежедневного дозирования, и варьировался от неопределяемого до 82 мкг / мл.

* Все результаты представляют собой объединенные анализы при входе / неделе -4 и неделе 12/16. Исходные АРТ-анализы для пациентов 6, 9 и 12 представляют собой объединенные анализы от входа / недели -4 и 2 предыдущих временных точек. Недели 32, 48, 96 — это анализы только с тех времен.

** Одновременные анализы Amplicor во всех временных точках SCA составляли 1000.

† Отклонение эскалации дозы VPA.

†† Прерывистая несоблюдение исследуемого препарата.

§ Простое прекращение обучения.

Пациенты 6 и 9 в том же предыдущем исследовании [8] не имели снижения RCI после 16 недель VPA. Девять и шесть месяцев (соответственно) после отмены VPA, эти пациенты усиливали непрерывное АРТ с добавлением ENF. 16 недель ENF не влияли на частоту RCI (таблица 1). У пациента 9, но не у пациента 6, наблюдалась прерывистая виремия> 50 копий / мл с помощью анализа Amplicor. У этого пациента SCA был обычно положительным при 2-24 копиях / мл. Эти результаты согласуются с изменением на ПЦР-детектировании устойчивой низкореактивной виремии, как описано в продольном исследовании [10].

Через четыре месяца пациент 6, у которого RCI не был затронут добавлением либо VPA, либо ENF, согласился пройти одновременную интенсификацию с ENF и возобновление VPA. После 16 недель АРТ, VPA и ENF RCI оставался низким, но стабильным. Уровни VPA были адекватными, а SCA стабильно 50%).

Пациенты 13-18, стабильно подавленные при АРТ, усиливали АРТ с добавлением 400 мг RAL два раза в день и одновременно добавляли VPA. Удивительно, но, несмотря на усиление RAL, у пациентов 13, 14 и 15 наблюдалась эпизодическая виремия, обнаруженная Amplicor. Пациенты 13 и 15 имели четыре эпизода обнаруживаемой виремии по анализу Amplicor, в то время как пациент 14 был> 50 экземпляров. Доза VPA была увеличена до 1500 мг / сут у пациентов 15 и 17 для уровней корыта последовательно ниже 40 мкг / мл; уровни> 50 мкг / мл затем измерялись у пациента 17, но не у пациента 15. У пациентов 13, 14 и 15 уровни VPA были субоптимальными, а пациенты 13 и 14 не желали эскалации дозы препарата. Пациент 14 пропустил по меньшей мере неделю исследования препарата во время путешествия. Ни у одного из пациентов 13-18 не было значительного снижения (> 50%) в РКИ. В целом, добавление RAL или ENF не повлияло на виремию, измеряемую SCA.

При первоначальном изучении эффекта 16 недель VPA, проспективно добавленного к стабильному ART [8], RCI снизился более чем на 50% у 4 из 11 субъектов исследования. Хотя это снижение может представлять собой вариацию анализа, важно отметить, что увеличение RCI более чем на 50% не наблюдалось ни по каким предметам. Поскольку ожидается, что вариация анализа будет бимодальной, это говорит о том, что наблюдаемые отклонения являются биологическими. Кроме того, мы не наблюдали значительную (> 50%) восходящую флуктуацию анализа RCI у любого из 22 пациентов, которых мы интенсивно изучали [5], [8, этот отчет], за исключением последующих анализов у ​​пациентов 1, 2, и 3 после> 50% снижения RCI.

В этом последующем исследовании истощение RCI не поддерживалось у трех пациентов, изучавшихся в течение 48-96 недель. Поэтому вполне вероятно, что первоначальное снижение RCI и его возможное возвращение к исходному уровню представляют собой биологическое событие, а не артефакт анализа. Механистическая гипотеза, объясняющая переходный спад в RCI, заключается в том, что популяция латентно ВИЧ-инфицированных клеток подвержена воздействию VPA, но эти гомеостатические силы позже восстанавливают размер инфицированного пула клеток покоя, как недавно предложили Chomont и его коллеги [ 11].

Низкоуровневая вирусная экспрессия, измеренная SCA, не была значительно уменьшена с помощью VPA-терапии в сочетании с ENF или RAL или только с помощью ENF. Недавно сообщалось, что интенсификация ENF не оказывает влияния на RCI, измеряемая схожим ростом [12]. Подобно тому, как усиление АРТ ингибиторами протеазы или RAL не наблюдалось, чтобы уменьшить виремию, измеренную SCA [13], [14], SCA мало пострадало от добавления VPA и RAL, VPA и ENF или ENF.

Анекдотически интересно отметить, что уровень остаточной виремии, по-видимому, связан с частотой RCI. Учитывая небольшой размер выборки, это может быть только предварительным наблюдением, но согласуется с гипотезой о том, что остаточная виремия возникает из устойчиво инфицированных, долгоживущих Т-клеток.

Эти результаты дают несколько важных сведений для будущего изучения стойких ВИЧ-инфекций и подходов к его атаке. Несмотря на обоснованное научное обоснование тестирования ингибиторов HDAC, был протестирован только один слабый ингибитор VPA и только у нескольких пациентов. Кроме того, с 2005 года, когда VPA пожертвовал для исследования, в препарате с пролонгированным высвобождением, предназначенном для тупости воздействия пациентов на более высокие пиковые уровни сыворотки VPA. Будущие исследования ингибиторов HDAC могут стремиться максимизировать пиковые уровни воздействия лекарств и измерять биологические маркеры, такие как ацетилирование нуклеосомного гистона с помощью иммунопреципитации хроматина. Один из пациентов, о которых сообщалось в данном документе (пациент 12), лечился от общего VPA с умеренным истощением RCI, который не достигал заранее определенного стандарта значимости.

Кроме того, у многих пациентов была постоянная или прерывистая виремия, обнаруженная стандартным анализом Amplicor или SCA. Такая виремия может испортить способность истощать RCI или измерить истощение RCI. Сохранение этой виремии, несмотря на новый АРТ, указывает на второе значительное препятствие на пути искоренения ВИЧ-инфекции.

Истощение РКИ у большинства ВИЧ-инфицированных пациентов с устойчивым подавлением виремии — нереализованная цель. Vorinostat, более мощный ингибитор HDAC, может индуцировать экспрессию скрытого ВИЧ [15], [16], и ингибиторы HDAC, избирательные для изоформ HDAC, наиболее релевантные для регуляции ВИЧ, могут быть более эффективными [17], [18]. Альтернативно или дополнительно, комбинаторные подходы, которые влияют как на ацетилирование гистонов, так и на метилирование ДНК / гистона, или на передачу сигналов NF-κB и ацетилирование гистонов, могут потребоваться для достаточного нарушения скрытой ВИЧ-инфекции [4], [19], [20]. Наконец, могут потребоваться дополнительные подходы к абляции виремии низкого уровня.

Мы благодарны Л. Нго за квалифицированную координацию исследований, С. Фискус, М. Керкау, Ф. Эштон и КВАРТ-вирусы, иммунологию и клинический центр ООН, Л. Манор и персонал ГКЦБ ООН, и особенно посвященный персоналу Банка крови UNC. Enfuvirtide был предоставлен Trimeris / Roche, raltegravir исследовательскими лабораториями Merck и Depakote Abbott Laboratories. Самое главное, что эти усилия не были бы возможны без самоотверженного вклада добровольцев исследования.

Конкурирующие интересы: д-р Марголис и д-р Эрон получили академические гонорары от исследовательских лабораторий Merck. Никакие патенты, связанные с этим исследованием, не ожидаются.

Вальпроевая кислота (Депакот) – это противосудорожное средство, используемое уже почти пятьдесят лет. Она также используется для лечения биполярного расстройства, шизофрении и мигрени. Но может вызывать целый ряд побочных эффектов, начиная от тошноты и заканчивая поражением печени. В данной статье мы подробно рассмотрим, что представляет из себя данный препарат, какие эффекты оказывает на организм, в чем его плюсы и минусы.

Что такое Вальпроевая кислота?

Вальпроевая кислота (ВК) – это жирная кислота, созданная американскими химиками в 1881 году и используемая в качестве промышленного и фармацевтического растворителя. В качестве растворителя она использовалась до 1963 года. Именно тогда, один французский ученый проводил опыты с Келлином (khellin), растительным противосудорожным средством. В качестве растворителя препарата он использовал вальпроевую кислоту. И к его удивлению и счастливому стечению обстоятельств, он обнаружил, что данная кислота, сама по себе является противосудорожным средством.

Как только было обнаружено, что вальпроевая кислота уменьшает судороги, ученые начали проверять ее на наличие других эффектов. С этого момента ее стали использовать не только в качестве лечения судорог, но и для депрессии, мании и мигреней. Как и используют по сей день. [R]

В дженериках вальпроевую кислоту также называют дивалпроекс натрия, вальпроат, натрий вальпроат и вальпроат полунатрий. Основные же торговые марки — Депакот (Depakote), Depakene, Epilim, Epival.

Как работает Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота является мощным противосудорожным и противоэпилептическим препаратом, который также эффективен для уменьшения головных болей при мигрени, а также для лечения различных психических расстройств.

Она достигает своих результатов с помощью множества различных механизмов: [R, R, R]

• Повышает уровень ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Это основной тормозной нейротрансмиттер организма. Именно ГАМК отвечает за спокойное и расслабленное состояние. Подробнее про ГАМК>>>
• Снижает чрезмерную коммуникацию между нейронами. Происходит это за счет блокировки натриевых и кальциево-ионных каналов мозга, генерирующих напряжение. Такое напряжение является распространенным триггером при припадках.
• Защищает мозг и способствует росту новых нервных клеток. Происходит опять из-за блокирования. Только на этот раз ферментов, которые изменяют активность генов — Деацетилазы гистонов. [R]
• Эти ферменты также способствуют распространению раковых клеток. Следовательно, вальпроевая кислота может быть полезна при лечении рака. Ниже мы про это поговорим. [R]

Полезные свойства

Эпилепсия в детском возрасте обычно лечится с помощью этосуксимида, вальпроевой кислоты или ламотриджина. Для выявления сильнейшего в 2010 году было проведено исследование. Участвовали 453 ребенка с эпилепсией. Их разделили случайным образом на 3 группы. И начали исследование на протяжении 16 недель. Выяснилось, что наиболее эффективными являются этосуксимид и вальпроевая кислота. Ламотриджин слабее. Правда этосуксимид имеет меньше побочных эффектов. [R]

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота может выступать в качество отличного профилактического средства против мигрени. Благодаря своим ГАМК-эргическим эффектам, она снижает частоту и интенсивность приступов. Начальная эффективная доза при мигрени составляет 250 мг/сут. При необходимости можно увеличить до 600 мг/сут. Более высокие дозировки не показали значимое повышение эффективности. [R, R]

Начиная с конца 20-го века (момента открытия психоневрологических свойств), вальпроевая кислота использовалась для снижения приступов паники. Происходит данный эффект также из-за ГАМК-эргической активности препарата. Успокаивающие свойства сравнимы с бензодиазепинами. Вот только вальпроевая кислота не обладает характерными для них транквилизирующими свойствами (сонливость, атаксия, миорелаксация). Существует целый ряд исследования, которые доказывает эффективность данной кислоты против панических расстройств. [R, R, R, R]

Одно исследование 33 пациентов с депрессией показало, что вальпроевая кислота помогает снизить негативные симптомы у 86% наблюдаемых. Эффект заметен уже на 4-ой неделе, а полностью наблюдается после 8-ми недельного лечения. [R]

В другом исследовании принимали участие уже люди с устойчивой к лечению депрессией. Тут вальпроевая кислота выступала в качестве дополнительного лечения. Так как предыдущая терапия с использованием только антидепрессантов закончилась неудачей. В результате выяснилось, что совместное использование антидепрессантов и данной кислоты обеспечивает существенное клиническое улучшение симптомов и поддерживает нормальное состояние в течение длительного периода. [R]

Биполярное расстройство характеризуется неконтролируемыми колебаниями настроения, обычно от депрессивного состояния до мании или гипомании.

В течение многих лет литий был единственным стабилизатором настроения, и он остается препаратом первой линии в профилактическом лечении биполярного расстройства. Однако, по оценкам, от 20% до 40% пациентов не адекватно реагируют на литий. Плюс он вызывает много побочных эффектов. Поэтому было решено найти если не замену, то хотя бы поддерживающее средство при стандартном лечении данного расстройства. Для этого исследовали вальпроевую кислоту.

Согласно проведенным исследованиям, вальпроевая кислота:

• Уменьшает депрессивные симптомы у людей с острым биполярным расстройством. [R]
• Поддерживает нормальное психическое состояние в состоянии ремиссии. [R]

Однако, проведенный мета-анализ показал, что хоть вальпроевая кислота довольно хорошо справляется с депрессивными и маниакальными симптомами при биполярном расстройстве, Галоперидол является более эффективным средством. [R]

Уменьшает симптомы шизофрении

Согласно мета-анализу, вальпроевая кислота уменьшает симптомы шизофрении при добавлении к общему лечению (антипсихотические препараты, такие как галоперидол). Эффект был наиболее сильным, если принимать ее кратковременно (четыре недели). [R]

Улучшает шизоаффективное расстройство

Шизоаффективное расстройство тесно связано с шизофренией, но включает симптомы депрессии и мании в дополнение к общим симптомам. Вальпроевая кислота в данном случае оказалось более эффективным решением, нежели стандартное лечение (карбамазепин и литий). Она уменьшает интенсивность и продолжительность симптомов. [R]

Общей проблемой в лечении рака является то, что опухолевые клетки могут иногда развивать устойчивость к противораковым лекарственным средствам, уменьшая их эффекты с течением времени. Однако, вальпроевая кислота может повторно повышать чувствительность некоторых опухолей к противораковым препаратам, к которым ранее они были устойчивы. [R]

Улучшает деменцию, связанную с ВИЧ

Хотя вирус ВИЧ в первую очередь известен своими воздействиями на иммунную систему, ВИЧ-инфекция может также вызывать когнитивные нарушения по мере прогрессирования заболевания в СПИД. Вальпроевая кислота не предотвращает ВИЧ-инфекцию и не снижает способность вируса распространяться в организме. Однако, она улучшает умственную деятельность при данной инфекции. [R]

Побочные эффекты

Вальпроевая кислота может вызывать ряд краткосрочных и долгосрочных негативных эффектов.

Наиболее распространенные краткосрочные побочные эффекты:

Тошнота.
Рвота.
Выпадение волос (алопеция).
Головокружение.
Дрожь (тремор).

Долгосрочные побочные эффекты:

• Легкие синяки.
• Повреждение печени.
• Повышение веса, ожирение.
• Выпадение волос.
• Диабет.
• Синдром поликистозных яичников.
• Метаболический синдром.
• Панкреатит.
• Паркинсонизм.
• Слабоумие.

Побочные эффекты, характерные для детей:

Чрезмерная потребность во сне (увеличение продолжительности сна).
Гипотиреоз.
Синдром Фанкони (расстройство, которое нарушает способность почек поглощать необходимые питательные вещества).

Если резко прекратить прием вальпроевой кислоты, то может возникнуть синдром отмены и соответствующие симптомы [R]:

• Раздраженность, беспокойство.
• Проблемы с концентрацией и путаница.
• Депрессия.
• Головокружение и усталость.
• Бессонница и головная боль.
• Перепады настроения.
• Суицидальные мысли.

Как долго длится синдром отмены?

В большинстве случаев симптомы абстиненции должны постепенно уменьшаться в течение пары недель или месяца. Период полувыведения препарата составляет от 9 до 16 часов, поэтому сам препарат будет полностью удален из вашей системы в течение 2 дней. Хотя лекарство будет выведено из вашего организма в относительно короткие сроки, это не означает, что вы не почувствуете отмены после второго дня. В зависимости от того, как долго вы принимали это лекарство, нервной системе может потребоваться относительно длительный период, чтобы приспособиться к работе без препарата.

Когда вальпроевая кислота попадает в организм, она связывается с белками в крови, что затрудняет ее выведение организмом. Это облегчает накопление вальпроевой кислоты в крови, что может привести к случайным передозировкам. Важно следить за уровнем вальпроевой кислоты в крови, особенно людям, которые принимают ее регулярно или в течение длительного времени.

Симптомы передозировки широко варьируются и могут включать:

• Замедление или остановка дыхания (угнетение дыхания).
• Низкое кровяное давление.
• Быстрый пульс (тахикардия).
• Лихорадка.
• Сонливость/усталость.
• Тошнота и рвота.
• Понос.
• Сужение зрачков.
• Волнение.
• Треморы.
• Мышечное напряжение.
• Отек головного мозга.
• Кома.

Вальпроевая кислота вызывает врожденные дефекты, и ее следует избегать во время беременности. Некоторые исследования показывают, что использование вальпроевой кислоты связано с повышенным в 10-20 раз риском нейронных деформаций у развивающихся детей, таких как бифида позвоночника и миелоцеле (выступы спинного мозга из-за неполного формирования позвоночника). Другие потенциальные врожденные дефекты включают аномалии сердца, мочи, половых органов и костей, причем более высокие дозы вызывают больше дефектов. [R, R]

Вальпроевая кислота расщепляется в печени, поэтому людям с заболеваниями печени следует быть особенно осторожными с ее уровнем в организме. Поврежденная печень менее эффективна при расщеплении лекарств, что означает, что люди с заболеваниями печени имеют повышенный риск передозировки вальпроевой кислоты, даже в дозах, безопасных для других людей. [R]

Это редкие генетические заболевания, которые заставляют организм неправильно расщеплять белки. Что приводит к накоплению аммиака в крови и может вызвать опухание мозга. Это проявляется следующими симптомами, варьирующимся от тошноты и галлюцинаций до комы. Известно, что вальпроевая кислота вмешивается в цикл мочевины, поэтому людям с данными заболеваниями следует избегать ее приема. [R]

Митохондрии – это энергетические машины каждой клетки вашего тела. Генетические дефекты могут препятствовать их нормальному функционированию, нарушая широкий спектр клеточных функций. Это вызывает ряд проблем, включая глухоту, слепоту и судороги. Поскольку это мешает метаболизму печени, пациентам с митохондриальными нарушениями следует избегать вальпроевой кислоты, так как это может усугубить судороги и вызвать острую печеночную недостаточность. [R]

Примеры лекарств, которые могут вызывать негативные реакции в сочетании с вальпроевой кислотой [R, R]:

• Трициклические антидепрессанты (доксепин, венлафаксин, и амитриптилин).
• Ламотриджин (стабилизатор настроения).
• Оланзапин (антипсихотический препарат).
• Аспирин.
• Антибиотики (меропенем).
• Противоэпилептические (ламотриджин, леветирацетам и фенитоин).
• Нейролептики (кветиапин, рисперидон).

Совместный прием вальпроевой кислоты и антибиотиков из класса Карбапенемы может привести к судорогам даже у здоровых людей. Прием этих препаратов вместе может привести к быстрому снижению уровня вальпроевой кислоты. Поскольку вальпроевая кислота обычно снижает активность нейронов в головном мозге, внезапное падение уровня вальпроевой кислоты может привести к тому, что мозг внезапно станет гиперактивным, что может привести к судорогам. [R]

Может вызвать следующие реакции [R, R, R, R]:

• Снижение иммунитета.
• Снижение свертываемости крови.
• Воспаление кровеносных сосудов.
• Дерматит.
• Воспаление горла.
• Увеличение лимфатических узлов
• Покраснение глаз.
• Псориазоподобные высыпания.
• Лихорадка.
• Воспаление мозга (обратимая энцефалопатия).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром полиорганной дисфункции (воспалительная реакция всего тела, которая повреждает внутренние органы).
• Синдром Стивена-Джонсона (серьезное заболевание кожи и слизистой оболочки, которое вызывает широко распространенную боль, сыпь и лихорадку и требует госпитализации).

Вальпроевая кислота и алкоголь разрушаются печенью. Их совместный прием может привести к перегрузке печени, вызывая повреждение печени и приводя к накоплению токсинов и препарата до опасных уровней в организме. Такое сочетание вызовет следующие эффекты:

• Сонливость.
• Неугомонность.
• Головокружение.
• Потеря аппетита.
• Боль в суставах и мышцах.
• Депрессия.

Инструкция по применению и дозировка

Вальпроевая кислота выпускается в различных формах, включая таблетки, таблетки с пролонгированным высвобождением и капсулы с отсроченным высвобождением. Таблетки с нормальным высвобождением выпускаются в дозах 125, 250 и 500 мг.

Дозирование для вальпроевой кислоты индивидуально и требует титрования — начиная с низкой и постепенно увеличивая дозу, пока не будет достигнут оптимальный ответ или уровень в крови. Дозы также могут быть ограничены побочными эффектами.

• Мания: Начинать с 750 мг в день (в разделенных дозах), увеличивая дозировку как можно быстрее.
• Сложные частичные припадки: Начинать с 10-15 мг/кг в день, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
• Абсанс: Начинать с 15 мг/кг ежедневно, постепенно повышая с интервалом в 1 неделю.
• Мигрень: Начинать с 250 мг дважды в день, а затем можно увеличить до 1000 мг в день.

Однако дозировка может варьироваться в зависимости от лекарственной формы, взаимодействия препаратов и возраста.

Заключение

Вальпроевая кислота – это хорошо изученное и проверенное временем лекарство. Принимать его надо строго по назначению и только по указанию врача. В противном случае, последствия могут быть очень плохими.