Резистентность стафилококка к фторхинолонам

Схемы лечения для обычных кожных инфекций широко распространены в печатных изданиях и с успехом применяются в ветеринарной практике. Препараты для лечения легкодоступны, есть широкий выбор. Данных по устойчивым инфекциям значительно меньше, так же как препаратов и схем для их лечения. В случаях распространенных инфекций часто применяется эмпирическое лечение, основанное на знании природной чувствительности наиболее частых патогенов. Для устойчивых инфекций обязательно учитываются данные посева, подход к лечению может быть другим. В этой статье будут рассмотрены основные механизмы устойчивости для стафилококков для некоторых антибиотиков, рекомендации по профилактике резистентности. Чаще с кожи мелких домашних животных культивируется Staphylococcus pseudintermedius (пока что лаборатории указывают как St. intermedius), чем Staphylococcus aureus. Эти виды обычно имеют предсказуемую чувствительность к β-лактамным антибиотикам, таким как цефалоспорины первого и третьего поколения, к амоксициллину в сочетании с клавулановой кислотой. Поскольку у многих стафилококков есть свойство при помощи фермента β-лактамазы воздействовать на β-лактамное кольцо вышеперечисленных антибиотиков, то вместе с некоторыми из них необходимо применять ингибиторы данного фермента, например клавулановую кислоту или сульбактам. Цефалоспорины более устойчивы к воздействию β-лактамазы, поэтому к ним ингибиторы обычно не добавлены, в отличие от амоксициллина, который без клавулановой кислоты редко бывает эффективен. Оксациллин также относится к β-лактамным антибиотикам, но уже почти не применяется в практике. Большинство стафилококков также чувствительны к фторхинолонам, линкозамидам (клиндамицин, линкомицин), эритромицину, триметоприм-сульфаниламидам. По некоторым данным, устойчивость к этим группам выявлена в 25% случаев.

Бета-лактамы. Метициллин-резистентные стафилококки

Тетрациклины

Факторы риска для приобретения резистентных инфекций

Одно из самых популярных руководств разработано Британской Ветеринарной Ассоциацией (www.bva.co.uk) и включает в себя 8 пунктов:
1. проводить работу с клиентом во избежание применения антимикробных средств (внедрение профилактических программ, контроль заболеваний, изолирование инфицированных животных);2. избегать применения антибиотиков при неподходящих случаях (неосложненные вирусные инфекции, контроль за корректным применением препаратов владельцами), недодозирования;
3. выбирать корректный препарат (выявление микроба и предсказание его чувствительности, внедрение протоколов в практику по лечению распространенных инфекций, знание механизмов действия и фармакодинамики антибиотиков, применение антибиотиков с наиболее узким спектром);
4. контролировать антимикробную чувствительность;
5. минимизировать профилактическое использование антибиотиков;
6. минимизировать предоперационное использование антибиотиков;
7. фиксировать в записях и объяснять отклонения от протоколов;
8. докладывать о предполагаемом провале лечения (возможно, это первый случай резистентности).

Возникающие трудности с лечением резистентной инфекции делают эту проблему объектом особого внимания во всем мире и в медицине, и в ветеринарии. Устойчивые штаммы могут передаваться от человека к животному и наоборот. Бактерии способны обмениваться с другими штаммами и даже с другими видами бактерий генетической информацией, включая гены, несущие мутации. Необходимо серьезно отнестись к бактериальной резистентности, которая все чаще встречается у мелких домашних животных, причем далеко не последнюю роль в этом играет назначение и применение антибиотиков.

Литература:

Scott D. W., Miller W. H., Griffin C. E. Small Animal Dermatology, 6 th edition, Philadelphia, WB Saunders Company, 2001;
Papich M. Strategies to manage antibiotic-resistant infections. Proceedings book, 23 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 17-19 September 2009, Bled, Slovenia;
Federation of veterinarians of Europe, Antibiotic Resistance & Prudent use of Antibiotics in Veterinary medicine, 2009;
Lloyd D. H. MRSA in dogs and cats. Proceedings book, 25 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 8-10 September 2011, Brussels, Belgium;
Lloyd D. H. MRSP in dogs. Proceedings book, 25 rd Annual Congress of the ESVD-ECVD on Veterinary Dermatology. 8-10 September 2011, Brussels, Belgium;
6. Kadlec K. Antimicrobial resistance of Staphylococcus pseudintermedius. Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012;
Scott Weese J. Staphylococcal control in the veterinary hospital. Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012;8. Papich M. Selection of antibiotics for methicillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius: time to revisit some new drugs? Veterinary dermatology, Vol 23, N 4, 2012.

Фторхинолоны — большая группа антимикробных средств класса хинолонов, ингибиторов ДНК-гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой сте

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae) и невысокую биодоступность, применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Некоторые свойства фторхинолонов позволяют им прочно занимать ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств. К свойствам данного характера относятся:

Антибактериальная активность

Фторхинолоны — препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, Citrobacter spp.), в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III–IV поколений (МПК₉₀ обычно менее 1 мг/л). Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N. gonorrhoeae и N. meningitidis (МПК₉₀ менее 0,1 мг/л), менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C. jejuni, M. catarrhalis, Legionella spp.), H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы [1]). P. aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин [2]. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин [2].

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки и пневмококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки [3].

Новые фторхинолоны обладают более высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae по сравнению с ранними фторхинолонами, причем самой высокой активностью обладают гемифлоксацин (МПК₉₀ = 0,125 мг/л) и моксифлоксацин (0,25 мг/л), менее выраженной — левофлоксацин (1 мг/л). Отметим, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллиночувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. В настоящее время устойчивость пневмококков к новым фторхинолонам минимальна (менее 1%), в то время как к ранним существенно выше. Новые фторхинолоны также превосходят ранние по активности в отношении других стрептококков, стафилококков, энтерококков. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1-го поколения — умеренной, препараты 2-го поколения — высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекции) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (тровафлоксацин, моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации как внебольничных, так и госпитальных [4].

Препараты 1-го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя — S. pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P. aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов — цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, — рост частоты устойчивых штаммов P. aeruginosa в отделениях реанимации интенсивной терапии (ОРИТ) к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны не целесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P. aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля при госпитальной пневмонии высокоэффективны офлоксацин и пефлоксацин. Следует отметить, что по природной активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae ранние фторхинолоны не уступают новым или даже их превосходят. В отношении P. aeruginosa самым активным фторхинолоном остается ципрофлоксацин, из новых фторхинолонов реальной антипсевдомонадной активностью обладает только левофлоксацин. Кроме того, устойчивость грамотрицательных бактерий к ранним и новым фторхинолонам обычно перекрестная, то есть в случае устойчивости к ципрофлоксацину с высокой вероятностью возбудитель также будет устойчив к левофлоксацину и моксифлоксацину. Вышесказанное объясняет тот факт, что новые фторхинолоны не имеют существенных преимуществ по сравнению с ранними при лечении госпитальных инфекций.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1-го ряда обычно указывались цефалоспорины II–III поколений в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрация которого в желчи более высокая.

Фторхинолоны также рекомендуются больным с панкреонекрозом с целью профилактики инфицирования, хотя в сравнительных исследованиях была показана более высокая эффективность карбапенемов. Широко распространенное мнение о преимуществе пефлоксацина в терапии панкреонекроза вряд ли можно признать обоснованным, так как его концентрация в ткани и секрете поджелудочной железы не выше, чем концентрация, наблюдаемая при применении ципрофлоксацина или офлоксацина. Степень проникновения фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико-химическими свойствами — липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы, а эти показатели лучше у ципрофлоксацина [5]. Перспективными при интраабдоминальных инфекциях являются новые фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях центральной нервной системы (ЦНС) в связи с невысокой пенетрацией в спинномозговую жидкость (СМЖ), однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин или ципрофлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг → внутрь 250 мг; в/в 200 мг → внутрь 500 мг; в/в 400 мг → внутрь 750 мг).

Препараты II поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций и прежде всего S. pneumoniae [6]. В связи с этим левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гемифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Доказана высокая клиническая эффективность левофлоксацина, моксифлоксацина, гемифлоксацина также при респираторных инфекциях. В настоящее время новые фторхинолоны рекомендуются в качестве средств выбора при лечении внебольничной пневмонии и обострения хронического бронхита [7, 8]. В контролируемых исследованиях показано, что левофлоксацин и моксифлоксацин являются самыми эффективными режимами терапии тяжелой внебольничной пневмонии и в режиме монотерапии не уступают, а иногда даже превосходят комбинированные режимы (цефалоспорины III поколения + макролиды). Установлено, что гемифлоксацин, моксифлоксацин и левофлоксацин при обострении хронического бронхита результативнее других режимов антибактериальной терапии по эрадикации H. influenzae и срокам безрецидивного периода [9–12].

Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами — хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гемифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающим также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки [13, 14]. Таким образом, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре — госпитальной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, сукральфат, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшает биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени — пефлоксацина и грепафлоксацина. В то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

Переносимость и безопасность фторхинолонов

В течение двух десятилетий клинического применения фторхинолоны считались относительно безопасными и хорошо переносимыми препаратами. Фторхинолоны, рекомендованные для медицинского применения, не проявляют канцерогенной, мутагенной и тератогенной активности. Имеются ограничения применения препаратов этой группы — беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам в возрасте до 16–18 лет. Это связано с экспериментальными данными о повреждающем действии фторхинолонов в отношении хрящевой ткани неполовозрелых животных. Хотя эти данные не находят подтверждения в клинике (имеется контролируемый мировой опыт назначения фторхинолонов по жизненным показаниям у нескольких тысяч детей без каких-либо отрицательных последствий), данные ограничения сохраняются до настоящего времени. Это противопоказание оправдано, так как строго ограничивает широкое нерациональное использование фторхинолонов в педиатрии до получения надежных данных по их безопасности у этой категории пациентов.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении фторхинолонов являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в животе, изменения вкуса), однако в большинстве случаев они носят умеренный характер и не требуют отмены лечения.

Реакции со стороны ЦНС характерны для всех препаратов этого класса, однако они наблюдаются не часто, проявляются, как правило, головной болью, головокружением, сонливостью, расстройством сна (эти симптомы обычно возникают в 1-й день лечения и исчезают сразу после отмены); судороги описаны значительно реже, возникают в основном на 3–4-й день лечения у больных, имеющих предрасполагающие факторы: эпилепсия в анамнезе, мозговая травма, гипоксия, пожилой возраст, сочетанное назначение с теофиллином или нестероидными противовоспалительными средствами. Все фторхинолоны с примерно одинаковой частотой вызывают реакции со стороны ЦНС (5–8%), минимальная нейротоксичность отмечена у офлоксацина и левофлоксацина.

Фторхинолоны вызывают под действием солнечных лучей или УФ-излучения фототоксические реакции. Это связано с фотодеградацией молекулы хинолона под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных радикалов О₂, повреждающих кожные структуры. Описаны случаи тяжелого фотодерматита. Важно, что фототоксические реакции могут развиваться не только на фоне приема фторхинолона, но и в течение нескольких дней после отмены препарата. Среди фторхинолонов наибольшую фототоксичность проявляют спарфлоксацин и ломефлоксацин (частота 10% и более). Практически не вызывают это осложнение левофлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин (

1 Прекращено медицинское применение фторхинолонов, прошедших все фазы клинических исследований и внедренных в клинику: темафлоксацина (случаи гемолиза с острой почечной недостаточностью), тровафлоксацина (несколько случаев тяжелого поражения печени, некроза печени, потребовавшего трансплантации), грепафлоксацина (зарегистрированы случаи фатальных нарушений ритма сердца), гатифлоксацина (гипергликемия).

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

С. В. Яковлев, доктор медицинских наук, профессор
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

МОКСИФЛОКСАЦИН
Новый антимикробный препарат из группы фторхинолонов

АНТИМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Антимикробная активность

Все фторхинолоны являются препаратами широкого спектра антимикробного действия, включающего бактерии (аэробные и анаэробные - грамположительные и грамотрицательные), микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии, некоторые простейшие. В табл. 3 представлено в общем виде разделение микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к фторхинолонам. Следует отметить, что в ряде случаев наблюдаются значительные колебания в чувствительности в зависимости от свойств штамма микробов и свойств фторхинолонов. В табл. 4 представлены сводные данные по активности in vitro некоторых ранних фторхинолонов в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов и анаэробов.

Фторхинолоны обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий (наиболее выраженное действие в большинстве случаев оказывает ципрофлоксацин). Установлена высокая активность препаратов в отношении семейства Enterobacteriaceae, включая множественнорезистентные штаммы; часто они бывают более активны in vitro, чем аминогликозиды и цефалоспорины. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis; значительно менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejunii, M.catarrhalis, Legionella spp. и др.), в том числе на H.influenzae, включая продуцирующие бета-лактамазу. P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам (наиболее активен ципроф-локсацин). B.cepacia, S.maltophilia, P.stutzeri менее чувствительны к препаратам, a P.pseudomallei обычно устойчива.

Таблица 3.
Чувствительность микроорганизмов к фторхинолонам [7]

Чувствительные (высокочувствительные, чувствительные, умеренно чувствительные): МП 4 мг/л и ниже

Устойчивые:
МП 4-32 мг/л

Высокоустойчивые:
МП > 32 мг/л

Acinetobacter spp.
Bacteroides spp.*
Bordetella spp.
Branhamella spp.
Brucella spp.
Campy lobacter spp.
Chlamydia spp. Citrobacter spp. Clostridium spp.*
E.aerogenes
E. cloacae
E.coli
Enterococcus spp.
Fusobacterium spp.
Gardnerella spp.
H.ducreyi
H.influenzae
Klebsiella spp.
Legionella spp.
Listeria spp.
Mycobacterium (tuberculosis, быстрорастущие, leprae)
Mycoplasma spp.
N.gonorrhoeae
N.meningitidis
P.aeruginosa
Proteus spp.
Providencia spp.
Pseudomonas spp.
Salmonella spp.
Serratia spp.
Shigella spp.
S.pneumoniae
Staphylococcus spp.
Streptococcus spp.
V.cholerae
Yersinia spp.
Sacteroides spp.*
Clostridium difficile
Clostridium spp.*
Mycobacterium * (главным образом группы avium-intracellularae)
Вирусы
Грибы
Простейшие (большинство)
Трепонемы

* Наиболее существенные различия в чувствительности штаммов в зависимости от химического строения фторхинолонов касаются Streptococcus spp. (в том числе S.pneumoniae), Clostridium spp., Bacteroides spp., Mycobacterium spp. Показана активность фторхинолонов в отношении некоторых представителей риккетсий, боррелии, лептоспир, плазмодий малярии, лямблий.

Таблица 4.
Антимикробная активность in vitro (МПК₉₀, мг/л) фторхинолонов [7, 9, 11,40,42,45,55,62]

Микроорганизмы

Ципро-
флоксацин

Норфлок-
сацин

Офлок-
сацин

Пефлок-
сацин

Ломефлок-
сацин

Спарфлок-
сацин

Флерок-
сацин

Грамотрицательные бактерии

Альфа- и негемолитические стрептококки

Микобактерии

Анаэробы

Хламидии и микоплазмы

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. На стафилококки препараты оказывают примерно одинаковое действие. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. Только ципрофлоксацин и офлоксаиин активны в отношении большинства видов стрептококков (МПКдо - 2 мг/л и менее). S.pneumoniae и бета-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем альфа- и негемолитические стрептококки и энтерококки. В отношении грамположительных кокков (включая пневмококки) наиболее высокой активностью обладает спарфлоксаиин, на 1-3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторхинолонов.

Ципрофлоксацин обладает активностью в отношении различных микобактерий; другие препараты оказывают действие только на некоторые виды.

Фторхинолоны проявляют активность в отношении атипичных бактерий: хламидий, микоплазм, легионелл, в отношении которых наиболее активным является спарфлоксаиин.

Большинство анаэробов (за исключением B.urealyticus), резистентны или умеренно чувствительны к фторхинолонам.

Механизм действия

Механизм действия фторхинолонов на микробную клетку отличается от других антимикробных препаратов. Мишенью действия фторхинолонов в микробной клетке являются два фермента из группы топоизомераз - топоизомераза II бактерий (ДНК-гираза) и топоизомераза IV. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели (бактерицидный эффект). Следует подчеркнуть, что фторхинолоны, подавляя биосинтез ДНК в микробной клетке, не подавляют биосинтез ДНК в клетках макроорганизма.

Постантибиотический эффект

Фторхинолоны обладают определенным постантибиотическим эффектом, который выражается в проявлении антимикробного действия после удаления из среды препарата; длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и величины ранее действовавшей концентрации [3, 21, 22, 59, 62, 66].

Развитие резистентности

Резистентностъ бактерий к фторхинолонам развивается относительно медленно: одиночные мутации, вследствие которых бактерии становятся устойчивыми к фторхинолонам, возникают нечасто (10 -9 – 10 -11 ); у некоторых штаммов частота мутаций составляет 10 -7 . При отсутствии контакта препарата с микробной клеткой спонтанные мутанты нередко вновь становятся чувствительными.

В основном резистентность бактерий к фторхинолонам развивается по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. В этом случае резистентность развивается только в пределах класса хинолонов, и перекрестной резистентности к антимикробным препаратам других классов химических структур не развивается.

Другой механизм резистентности микробов к фторхинолонам связан с нарушением проницаемости внешней клеточной мембраны бактерий (в частности, с нарушением транспорта через пориновые каналы), в результате чего нарушается проникновение препарата в клетку. С другой стороны, резистентность может быть связана с активацией белков выброса, которые приводят к выведенир фторхинолонов из клетки. При развитии резистентности в результате нарушения транспортных систем клетки она может носить перекрестный характер с другими антимикробными препаратами (бета-лактамы, аминогликозиды и др.), для которых также имеет значение нормальный транспорт в клетку или ускорение выведения из клетки.

Микроорганизмы с измененными ДНК-гиразой и нарушением транспортных систем клетки обладают истинной резистентностью к фторхинолонам [5].

Исследования последних лет свидетельствуют о появлении резистентных к фторхинолонам клинических штаммов микробов; частота выявления устойчивых штаммов увеличивается в зависимости от широты применения препаратов [15]. Отмечается перекрестная резистентность бактерий: микроорганизмы, устойчивые к фторхинолонам, могутбыть резистентны к другим антибактериальным препаратам, включая бета-лактамы [35]. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто отмечается у клинических штаммов P.aeruginosa и S.aureus, а также у C.freundii, S. Marcescens и редко - у K.pneumoniae[5,35]. В последние годы отмечено увеличение частоты внебольничных штаммов S.pneumoniae, устойчивых к ципрофлоксацину и другим ранним фторхинолонам.

Комбинированное действие

Комбинация фторхинолонов с другими антибактериальными препаратами не приводит в большинстве случаев к существенным изменениям активности: обычно наблюдается аддитивный или индифферентный эффект, реже - синергидный, но не антагонистический. Синергизм чаше отмечается при сочетании ципрофлоксацина с антисинегнойными пенициллинами. В опытах in vitro наблюдался синергизм при комбинации ципрофлоксацина с аминогликозидами, при этом наиболее выраженное повышение бактерицидной активности фторхинолона отмечалось при использовании субингибируюших концентраций сизомицина [49]. Ванкомицин, азлоциллин, мезлоциллин и цефтазидим не влияли на бактерицидную активность ципрофлоксацина; антагонистическое действие отмечено с препаратами, ингибирующими синтез белка или РНК (тетрациклин, хлорамфеникол). В целом, возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [5].

Несмотря на ряд различий в антимикробной активности фторхинолонов, можно отметить ряд общих свойств, характерных для всех препаратов:

широкий антимикробный спектр действия;
преимущественную активность в отношении грамотрипательных аэробных бактерий;
активность в отношении микробов, паразитирующих внутриклеточно (легионеллы, хламидии, микоплазмы, микобактерии);
активность в отношении штаммов микроорганизмов, устойчивых к нефторированным хинолонам и антимикробным препаратам других фармакологических групп;
единый механизм действия на микробную клетку;
относительно низкую степень развития резистентности микробов к фторхинолонам;
бактерицидный тип антимикробного действия;
относительно длительный постантибиотический эффект.

Читайте также: