Никотиновая кислота при болезни альцгеймера

В то время как курение остается настоящим бичом для здоровья всего человечества, никотин, который содержится в сигаретах, может найти неожиданное применение в борьбе с возрастным заболеванием, известным как нарушение когнитивных функций. Как известно, нарушение когнитивных функций может являться предшественником таких серьезных проблем со здоровьем, как болезнь Альцгеймера или других форм слабоумия. К выводу о пользе никотина в борьбе с этими нарушениями ученые пришли, проведя новое исследование воздействия никотинового пластыря на организм некурящих людей. Оказалось, что шестимесячное применение такого пластыря помогло восстановить функциональные расстройства памяти у людей, страдающих от проблем с памятью, на 46 процентов от нормального уровня. При этом, при применении так называемого плацебо (то есть, безвредного для организма лекарства, которое под видом никотинового пластыря также использовали во время экспериментов) врачи зафиксировали продолжающееся ухудшение работы памяти – примерно на 26 процентов за тот же шестимесячный период.

В специальном исследовании приняло участие 74 пожилых человека (каждому из которых было далеко за 70) с нарушениями когнитивных функций различной степени тяжести. Некоторые легкие проявления подобных нарушений в преклонном возрасте считаются довольно обычным явлением; другие, более тяжелые проявления (потеря памяти и ориентации в пространстве), являются симптомами развивающегося слабоумия. Люди, страдающие от нарушений когнитивных функций, часто осознают то, что с ними происходит, и именно поэтому они в состоянии вести обычную жизнь и довольно успешно выполнять свои ежедневные дела. В предыдущих исследованиях, которые проводились с целью выявления последствий воздействия никотинового пластыря на людей, участвовали курящие люди более молодого возраста. Но и в их случае были отмечены определенные улучшения памяти и реакции при прохождении определенных тестов. Часто курящие люди отмечают тот факт, что аналогичные обострения памяти они испытывали во время курения – возможно, этот момент также является причиной, по которой трудно отказать себе в этой пагубной привычке. Аналогичную реакцию демонстрировали и бывшие курильщики, которые участвовали в предыдущих экспериментах.

Никотин лечит или калечит?

Внимание, память и время реакции – именно эти три параметра улучшались у людей, к которым применялось лечение никотиновым пластырем. При этом исследователи могли объективно оценивать эти показатели, так как за испытуемыми наблюдали не только ученые, но и окружение участвующих в эксперименте людей: коллеги, друзья, знакомые. Все они отметили улучшение внимания и других показателей у испытуемых. Более того – воздействие, которое оказывал на мозг никотин, казалось, не уменьшается с течением времени. Впрочем, когда спустя длительный период времени эксперты попытались выявить какие-либо общие изменения у своих пациентов, они не смогли увидеть значительной разницы между теми, кто носил пластырь, и теми, кто носил пустышку (плацебо). Это значит, что эффект, который оказывает никотин на улучшение когнитивных способностей, крайне мал.

Исследуя данные, полученные в результате проведения многих экспериментов, специалисты задались глобальным вопросом – оказывает ли вообще никотин какое-либо воздействие на память? Оказалось, что наибольшее воздействие никотин оказывает на людей с вариантом определенного гена – как раз того, существование которого увеличивает риск возникновения болезни Альцгеймера. Собственно, наличие этого гена и является одним из примерно 20-ти известных пока науке факторов, которые способны привести к слабоумию. Дело в том, что у людей, страдающих от болезни Альцгеймера, наблюдается сниженное число так называемых никотиновых рецепторов в мозгу. Получается, что пока исследователи спорят об эффективности никотина, некоторые препараты, содержание это вещество, действительно оказывают благоприятное воздействие на мозг людей с пониженным содержанием никотиновых рецепторов. Впрочем, некоторые исследования говорят о том, что никотин, наряду с этим эффектом, увеличивает риск возникновения раковых заболеваний при приеме других лекарств.

В итоге руководители исследования пришли к выводу, что первоначальные эксперименты действительно демонстрируют определенное положительное воздействие никотина на мозг людей, страдающих от нарушения когнитивных способностей. Однако пока нет явных указаний на то, есть ли какая-нибудь ощутимая клиническая польза от воздействия этого вещества. К тому же, пока сложно сказать что-либо о возможных побочных эффектах. Как бы то ни было, исследование не выявило каких-либо проблем со здоровьем у тех, кто пользовался никотиновым пластырем для того, чтобы бросить курить. А это значит только одно – науке требуются более длительные и тщательные исследования для того, чтобы окончательно определиться, можно ли использовать никотиновый пластырь для борьбы с некоторыми симптомами болезни Альцгеймера и других разновидностей слабоумия.

Никотин спасает от болезни Альцгеймера

Принципиально новые возможности в лечении болезни Альцгеймера, или старческого слабоумия, открывает никотин. Американские исследователи, работая с экспериментальной моделью клеток мозга, обнаружили, что добавление этого вещества в среду, где культивируются клетки, предупреждает гибель от воздействия бета-амилоида, роль которого в болезни Альцгеймера признается большинством ученых.

Авторами этой работы стали Меруан Бенчериф (Merouane Bencherif) из компании Targacept и Марио Марреро (Mario Marrero) из Медицинского колледжа Джорджии. Они обнаружили токсическое воздействие бета-амилоида на клетки PC12, часто используемые в качестве модели нейронов мозга. Эти клетки богаты альфа7 никотиновыми холинергическими рецепторами.

Ученые установили, что бета-амилоид повреждает клетку за счет процессов программируемой гибели, опосредованной ферментом каспазой-3. При добавлении никотина амилоид не мог действовать на альфа7 рецепторы. Никотин через рецепторы активировал фермент JAK2, а через него — белок Akt, который играет важную роль в:

процессах пролиферации
и выживания клетки.

Как сообщается, и раньше было известно, что никотин может приводить к активации Akt, однако раньше вопрос роли фермента JAK2 в этом процессе не поднимался. Доказать факт его участия удалось благодаря тому, что при ингибировании фермента утрачивался защитный эффект никотина на клетки. Теперь ученые хотят повторить эксперимент на трансгенных мышах.

Исследование, опубликованное на страницах журнала Drug Discovery Today, представляет большой интерес для фармацевтических компаний, участвующих в разработке лекарств, точкой приложения которых являются альфа7 никотиновые рецепторы. Как отмечают авторы, за последние пять лет этой проблемой стали заниматься такие крупные компании как:

Aventis
AstraZeneca
Eli Lilly
Pfizer
GSK.

Отказ от курения вреден для здоровья?

Бросающие курить могут столкнуться с рядом неприятных симптомов в первые недели, проведенные без сигарет, включая:

более частые простуды
появление язв на слизистой оболочке полости рта.

По мнению ученых, это может оказывать влияние на вероятность возвращения к вредной привычке, поэтому важно заранее предупреждать о возможных проблемах.

Исследователи, опубликовавшие отчет о своем исследовании на страницах журнала Tobacco Control, приложения к British Medical Journal, наблюдали за 174 курильщиками в течение первых недель отказа от табака. Оказалось, что после первой и второй недели у них были заметно выше шансы просудиться и прийти с жалобами на кашель, чихание и боли в горле. В первые две недели нередкими были язвы на слизистой оболочке.

Спустя шесть недель после прекращения курения побочные реакции были уже значительно менее выражены. Полагают, что они обусловлены тем, что:

после прекращения курения наблюдается временное подавление иммунной системы
кроме того, определенную роль может играть то, что курение само по себе оказывает некоторое противомикробное действие.

Как было отмечено учеными с кафедры психологии Медицинской школы больницы Святого Георгия, у них не сложилось точного представления о влиянии, которое подобные последствия отказа от курения оказывают на процент возвращающихся к сигаретам. Однако, как отметил доктор Майкл Ашшер (Michael Ussher), психологическая подготовка может ослабить это влияние.

Читайте также:

Встройте "Правду.Ру" в свой информационный поток, если хотите получать оперативные комментарии и новости:

Подпишитесь на наш канал в Яндекс.Дзен или в Яндекс.Чат

Добавьте "Правду.Ру" в свои источники в Яндекс.Новости или News.Google

Также будем рады вам в наших сообществах во ВКонтакте, Фейсбуке, Твиттере, Одноклассниках.

В России создается инновационный препарат, способный остановить слабоумие, уменьшив негативные симптомы — потерю памяти, тревожность, проблемы с внимательностью. Ученые синтезировали молекулы, которые взаимодействуют в мозге с никотиновыми рецепторами. Испытания на животных показали, что разрабатываемый препарат в форме обычных капель в нос может быть эффективен против болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных недугов. В частности, он позволит сохранить ясность ума как можно дольше.

В ответе за память

Никотиновые рецепторы на коже, в иммунных клетках и головном мозге вызывают огромный интерес у ученых, так как снижение их количества приводит к повышенной тревожности, резкому ухудшению памяти и другим негативным симптомам. Как говорят специалисты, это древнейшие рецепторы, сформировавшиеся у животных в ходе эволюции, еще до появления нервной системы. И именно они играют важную роль в поддержании когнитивных функций живых организмов — отвечают за память, координацию движений и другие функции мозга.

Ученые Института биоорганической химии РАН синтезировали белки, которые связываются с никотиновыми рецепторами, и запатентовали оригинальную молекулу действующего вещества. Она перспективна для создания не имеющего мировых аналогов лекарства от деменции. Дело в том, что у людей, страдающих от болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний, наблюдается снижение числа никотиновых рецепторов.

— Сейчас во всем мире разрабатывается несколько классов препаратов от болезни Альцгеймера, — отметил Захар Шенкарев. — Одни из них основаны на антителах и останавливают процесс образования нерастворимых амилоидных бляшек в мозге. Другие препятствуют разрушению ацетилхолина, тем самым поддерживая функцию никотиновых рецепторов. Однако мы пошли по другому пути и защищаем никотиновые рецепторы от действия бета-амилоидного пептида, основного и самого токсичного компонента амилоидных бляшек.

Обоняние вернулось

Ученые в лабораторных условиях синтезировали белки, модулирующие работу никотиновых рецепторов. Такие белки способны активировать или ослаблять работу рецепторов по принципу включения-выключения. Сначала исследования проводили на белках, выращенных в культуре кишечной палочки E. coli. Затем был синтезирован препарат, сохраняющий биологические свойства исследованных белков. Ученые протестировали его на лабораторных мышах.

Выяснилось, что препарат показывает наибольшую эффективность, когда вводится животным интраназально.

— Дело в том, что в перегородке, которая находится между мозгом и носом, присутствуют никотиновые рецепторы. И когда синтезированное вещество с ними связывается, оно проходит гематоэнцефалический барьер. Препарат со временем накапливается в областях мозга, ответственных за память и другие когнитивные функции, и мы получаем возможность проследить вызванные им эффекты, — пояснил Захар Шенкарев.

Для проверки действия вещества ученые провели на мышах серию когнитивных тестов. Они показали, что у подопытных животных, получавших препарат, снизилась тревожность, повысилась мозговая активность и моторная память.

На следующем этапе биологи протестировали специально полученную линию животных, моделирующих болезнь Альцгеймера. Выяснилось, что использование нового препарата останавливает процесс разрушения функции рецепторов никотина и снимает негативные симптомы болезни.

— Очень важно, что к мышам вернулось обоняние. Это яркий симптом деменции, когда нарушается способность распознавать запахи. Он характерен в том числе и для людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Кроме того, все процессы, которые отвечают за память, стали проходить лучше, — отметил Захар Шенкарев.

В состав лекарства сам никотин входить не будет, пояснили ученые, но в нем будет содержаться вещество, стимулирующее никотиновый рецептор.

В мире гипотез

— Гипотеза о том, что основной причиной заболевания является чрезмерное накопление в тканях мозга белка бета-амилоида, наиболее распространена, однако полностью объяснить разнообразные варианты возникновения и протекания болезни она не может. Альфа-7 — никотиновый ацетилхолиновый рецептор, который и был предметом изучения ученых из ИБХ РАН, играет важную роль при развитии БА, — сообщила эксперт. — Научные коллективы в разных странах мира пытаются найти способы использования этих структур в терапии нейродегенерации. Один из возможных способов и был предложен нашими коллегами.

Изучения нейрорецепторов и нейромедиаторных систем — самое перспективное направление поиска новых веществ, способных приостановить развитие старческого слабоумия, уверен заведующий кафедрой общей врачебной практики РУДН Николай Стуров.

— Нигде давно не появлялось новых разработок, способных эффективно тормозить развитие болезни Альцгеймера. То, что наши ученые нашли перспективную субстанцию и провели первые успешные испытания на лабораторных животных, — это очень хорошая новость для всего мирового сообщества, — сообщил он.

Ученые планируют продолжить доклинические испытания нового препарата от деменции. Полученный на этом этапе результат дает возможность предполагать, что новое лекарство будет выпущено в форме простых капель в нос или спрея, что существенно упростит его использование.

Никотин — это растительный аналог ацетилхолина, одного из главных природных нейромедиаторов. Так же, как и никотин, ацетилхолин взаимодействует с никотиновыми рецепторами, расположенными на коже, в иммунных клетках и головном мозге.

Несмотря на известные всем вредные свойства никотина, это вещество может оказывать положительное действие на некоторые процессы, проходящих в центральной нервной системе. Некоторые исследователи утверждают, что никотин способен стимулировать мышление, концентрацию внимания, стабилизировать эмоциональный фон и повышать устойчивость к стрессовым факторам. Однако чтобы доказать эту гипотезу, необходимо провести масштабные исследования на людях, чего пока сделано не было. Ученые отмечают, что все вышеперечисленные положительные эффекты от никотина не могут быть достигнуты в повседневной жизни. Некурящие люди получают слишком мало никотина извне, а курящие (в том числе и пассивные курильщики) снижают всю пользу вещества до минимума, так как у них закупориваются сосуды и проводящие никотин рецепторы. К тому же, молекулы никотина, присутствующие в табачном дыме и жевательном табаке, способствуют росту раковых опухолей в различных органах и тканях.

Кроме того, небезосновательно считается, что никотин способствует похудению. А известных науке рисков с ним связано совсем немного. Правда, что ли? Истинно так.

При всем этом — и вот тут ирония проявляется во всей своей красе — никотиновые пластыри оказались совершенно бесполезными для той самой цели, ради которой их утвердило Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, для чего их включают в государственные программы Medicaid, продают без рецепта в аптеках, а потребители — покупают. Пластырь не работает как средство, помогающее бросить курить. В январе 2012 года шестилетнее проспективное исследование на базе 787 взрослых людей, недавно бросивших курить, обнаружило, что среди тех, кто использовал никотино-заместительную терапию в форме назального спрея, пластыря, жевательной резинки или ингалятора, частота долгосрочных рецидивов была такой же, как среди тех, кто эти продукты не использовал. А заядлые курильщики, которые пытались бросить курить, не прибегая к помощи психологов, переносили рецидив фактически в два раза чаще, даже если использовали никотинозаместительные продукты.

Комментарий: Вот именно: дело не в никотине. Читайте: Анти-табачная пропаганда: Миф о черных легких.

Комментарий: Много зависит от того, что именно вы курите: натуральный табак или промышленные сигареты. Смотрите наше видео: Курение вредно? Черные легкие? Вся правда про табак: Курите на здоровье!

Комментарий: Здесь у автора явный пробел в знаниях: Эпидемия, Великая Чума и табак как лекарство.

И главным нейротрансмиттером, на который воздействует никотин, является дофамин, играющий важную роль в модулировании внимания; стилей поведения, нацеленных на получение вознаграждения, наркомании и движений. Тут-то и таится разгадка тайны, почему никотин способен предотвращать двигательные расстройства вроде болезни Паркинсона. Это происходит благодаря его воздействию на дофамин. Чтобы протестировать влияние никотина, Квик начала давать его макакам-резусам с болезнью Паркинсона. Через восемь недель в своем нашумевшем отчете 2007 года, опубликованном в Annals of Neurology, исследовательница сообщила, что тремор и тики у обезьян ослабли как минимум наполовину. Еще более потрясающим было то, что, если обезьяны до этого получали стандартный препарат для лечения болезни Паркинсона, L-дигидроксифенилаланин, никотин снижал их дискинезию еще на одну треть.

В настоящее время при поддержке Фонда Майкла Фокса полным ходом идут исследования никотина на людях, страдающих этим заболеванием. Другие исследования показали, что данный препарат существенно ослабляет симптомы на начальной стадии болезни Альцгеймера. Так, исследование с участием 67 человек с умеренными когнитивными нарушениями, при которых память несколько ухудшается, но принятие решений и другие мыслительные способности остаются в пределах нормы, выявило значительное улучшение внимания, памяти и скорости психомоторных функций, обусловленное приемом никотина. Отмечались также абсолютная безопасность и хорошая переносимость препарата.

Никотиновая кислота (NA), часто называемая ниацином, формой витамина B3, является водорастворимым питательным веществом, содержащимся в продуктах питания . Считается, что витамин В3 для здоровых людей необходим в дозах менее 20 мг в день. В более высоких дозах NA полезен для некоторых пациентов с психическими расстройствами. В литературе отмечена эффективность терапии никотиновой кислотой пациентов с биполярным аффективным расстройством II типа. Наазначение никотиновой кислоты рекомендуется с целью ослабления выраженности тревоги. NA функционирует как стабилизатор настроения у пациентов с биполярным расстройством типа II.

Некоторые авторы полагают, что для лечения ряда психических расстройств необходимы высокие дозы витаминов, что в литературе было описано как "витаминная зависимость.! Эта концепция наиболее известна для витамина B6 в отношении формы эпилепсии, описанной у детей . Объяснение более высокой потребности в витамине B6 может быть связано с применением определенных лекарств, соматическим заболеванием с нарушением всасывания, почечным диализом, врожденной ошибкой метаболизма или генетическим полиморфизмом. Витаминная зависимость была также описана для витаминов B1, B3 , B12 , фолата, D и K.

Никотиновая кислота

Наиболее известным является использование NA при гиперлипидемии . NA является предшественником никотинамида (NAM), никотинамидадениндинуклеотида (NAD), никотинамидадениндинуклеотида водорода (NADH), никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADP) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата водорода (NADP). Эти вещества участвуют в метаболизме клеток и их митохондрий. Они действуют как субстраты, участвуют в ферментативных процессах, стимулируют рецепторы и взаимодействуют с генами. NA преобразуется в NAM, который обладает бензодиазепиноподобным действием в системе гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Кроме того, NA воздействует на рецепторы мозга и участвует в пути кинуренина, который, как считается, представляет интерес при биполярном расстройстве. NA также является нейропротектором. Однако, если у пациента есть специфические полиморфизмы, это может влиять на биохимию NAD, а также на связывание и сродство связанных молекул. Поскольку NAD участвует в более чем 470 химических реакциях , это может иметь важное значение. Нарушенный синтез NAD может вызвать дефицит NAD. Более низкие уровни NAD связаны со старением, митохондриальной дисфункцией, раком и другими возрастными заболеваниями. Измененная экспрессия сиртуина 1 (SIRT1) была описана у пациентов с биполярным расстройством. Сиртуины являются формой NAD + -зависимых гистоновых деацетилаз, которые регулируют различные клеточные функции.

Потребление предшественников NAD может помочь увеличить уровни для оптимальной биохимической функции NAD. Это было изучено в исследованиях на животных, клеточных культурах и на людях. Несколько генетических состояний отвечают на более высокие дозы ybrjnbyjdjq rbckjns . Как часто это может помочь пациентам с биполярным расстройством, неизвестно. Биполярное расстройство является сложным психическим заболеванием. Важны как генетические, так и негенетические факторы. База знаний еще не является твердой для генетического тестирования, и необходимы дальнейшие исследования.

Как и у римского бога Януса, никотиновая кислота имеет два лица. Одним из них является витамин. Другой - это липидный препарат широкого спектра действия. Канадский патолог Рудольф Альтшул обнаружил 50 лет назад, что никотиновая кислота в граммовых дозах снижает уровень холестерина в плазме. С точки зрения лечения дислипидемий, являющихся факторами риска клинического атеросклероза, никотиновая кислота является неплохим препаратом. Он понижает уровни всех атерогенных липопротеинов - ЛПОНП и ЛПНП с подклассами, а также Lp (a) - и, кроме того, он повышает уровень защитных липопротеинов ЛПВП, более чем любой другой препарат. Испытания показали, что лечение никотиновой кислотой снижает прогрессирование атеросклероза, а также клинические проявления и смертность от ишемической болезни сердца. Рассмотрено новое комбинированное лечение со снижением статинов ЛПНП и повышением никотиновой кислоты ЛПВП. Основным эффектом никотиновой кислоты является ингибирование липолиза, мобилизующего жир, в жировой ткани, что приводит к снижению содержания свободных плазменных жирных кислот, что отражается на множестве метаболических последствий. Совсем недавнее открытие рецептора никотиновой кислоты и открытие того факта, что препарат стимулирует экспрессию мембранного переносчика холестерина ABCA 1, проложили путь к захватывающим и многообещающим новым данным в историю никотиновой кислоты.

Маслянная кислота

Интерсно отметить, что в литературе было показано, что масляная кислота уменьшает метаболические нарушения с высоким содержанием жиров и улучшает кишечную барьерную функцию благодаря своей мощной противовоспалительной способности. Представляет интерес ответ на вопрос: влияет ли сложный эфир масляной кислоты, монобутирин (MB) на липидные профили и барьерную функцию кишечника в зависимости от дозы у живтотных , получавших рацион с высоким содержанием жира на основе масла или сала. Отмечено зависимое от дозы снижение общего холестерина в печени для 1,5 МБ и триглицеридов в печени для групп 0,75 МБ и 1,5 по сравнению с контрольной группой с высоким содержанием жиров. Кроме того, более низкая экскреция маннита с мочой в группе 1,5 МБ свидетельствовует об улучшении барьерной функции кишечника. При добавлении монобутрина в диету на основе сала уровни общего холестерина в сыворотке снижались, а общее количество липопротеинов-холестерина в печени высокой плотности увеличивалось. Таким образом, диетические добавки маслянной кислоты могут быть эффективными в противодействии нарушениям липидного обмена и нарушению барьерной функции кишечника, вызванным диетами с высоким содержанием жиров.

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Большакова О.И., Родин Д.И., Тимошенко С.И., Латыпова Е.М., Саранцева С.В.

На трансгенных линиях Drosophila melanogaster , воспроизводящих основные нейроморфологические признаки болезни Альцгеймера , исследованы нейропротекторные свойства никотиновой кислоты . Показано, что никотиновая кислота увеличила выживаемость всех исследованных линий и снизила уровень нейродегенерации в мозге 30-дневных мух.

Effect of nicotinic acid on the survival rate, and neurodegeneration of transgenic Drosophila melanogasterwith overexpression of human APP gene

Transgenic Drosophila melanogaster lines modeling the main neuromorphological markers of Alzheimer's disease were used to study the neuroprotective properties of nicotinic acid . Thirty days old flies treated with nicotinic acid showed better survival rate and reduced neurodegeneration.

О. И. Большакова, Д. И. Родин, С. И. Тимошенко, Е. М. Латыпова, С. В. Саранцева

ВЛИЯНИЕ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ И НЕЙРОДЕГЕНЕРА-ЦИЮ В МОЗГЕ ТРАНСГЕННЫХ йКОБОРНИА МБЬАМООАЗТБЯ. С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ ГЕНА АРР ЧЕЛОВЕКА

Санкт-Петербургский институт ядерной физики имени Б. П. Константинова, г. Гатчина

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее часто встречающееся нейродегенеративное заболевание лиц пожилого возраста, основными клиническими проявлениями которого являются потеря памяти, распад психической и интеллектуальной деятельности человека. К основным нейроморфологическим маркерам заболевания относят наличие внутриклеточных нейрофибриллярных клубков, экстраклеточных сенильных бляшек, число которых увеличивается с возрастом, нейродегенерацию преимущественно в гиппокампе и коре головного мозга [2]. Амилоидный пептид в (Ав), составляющий основу сенильных бляшек, является нормальным растворимым метаболитом в организме человека и образуется вследствие протеолитического разрезания большого трансмембранного белка-предшественника амилоида (АРР) двумя протеазами — в- и у-секрета-зами. Как полагают, при БА в большей степени начинает образоваться наиболее склонная к агрегации форма Ав, состоящая из 42 аминокислот. В связи с этим основные стратегии разработки лекарственной терапии для БА связаны с поиском препаратов, способных уменьшить образование Ав. К сожалению, до настоящего времени попытки антиамилои-догенной терапии не привели к успеху и сопровождались серьезными побочными эффектами. Следовательно, необходим поиск препаратов, модулирующих другие стороны патогенетического процесса, например, нейродегенерацию.

Никотиновая кислота (ниацин, витамин В3, витамин РР) участвует во многих окислительных реакциях в клетке и широко используется в клинической практике более 40 лет [6]. Недостаток ниаци-на в организме человека приводит к развитию пеллагры, для которой характерны, в том числе, за-

медленное мышление, потеря памяти. Немногочисленные исследования показывают положительный эффект применения никотиновой кислоты для предупреждения когнитивного дефицита при БА [10].

Цель работы: исследовать влияние никотиновой кислоты на выживаемость и нейродегенерацию Drosophila melanogaster с гиперэкспрессией гена АРР человека.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе были использованы трасгенные линии Drosophila melanogaster: UAS-APP, содержащая ген АРР человека; UAS-APP-Swedish, содержащая ген АРР человека с мутацией Swedish, приводящей к наследственной форме болезни Альцгеймера; UAS-BACE, содержащая ген Р-секретазы человека. Экспрессия трансгенов была проведена в системе UAS-GAL4. В качестве активатора транскрипции был использован драйвер GAL4-elavc155, обеспечивающий экспрессию генов в нервных клетках Drosophila. Линии были получены из коллекции Drosophila Bloomington Stock Center, США. Мухи содержались на стандартной дрожжевой среде при температуре 25 оС при 12-часовом световом дне. Никотиновую кислоту в концентрации 10 мМ добавляли в корм животным.

Для оценки выживаемости мух помещали в пробирки по 30 штук. Каждые 2-е суток их пересаживали на свежий корм. Одновременно производили подсчет умерших особей. В каждом эксперименте было не менее 300 мух. Каждый из вариантов эксперимента включал в себя 3 повтора.

Уровень нейродегенерации определяли на парафиновых срезах мозга, как описано ранее [13].

Рис. 2. Влияние никотиновой кислоты на уровень нейродегенерации в мозге мух с гиперэкспрессией АРР: по оси ординат -процент нейродегенерации; по оси аб-цисс - генотипы линий: 1 - е1ау; АРР; 2 - е1ау; АРР^; 3 - е1ау; АРР/ВАСЕ; 4 - е1ау; BACE/APP-Sw. Различия средних величин по отношению к контролю статистически достоверны (р35,05)

приведены данные об уровне нейродегенерации в мозге мух через 30 дней после начала эксперимента. Из рисунка следует, что площадь вакуолей в ней-ропиле центрального мозга и оптических долях достоверно ниже в опыте, чем в контроле. В линиях elav; APP/BACE и elav; BACE/APP-Sw уровень ней-родегенерации снизился на 27 — 37 %, а в линиях elav; APP и elav; APP-Sw - на 40-45 %.

Исследования, проведенные на модели болезни Паркинсона на Drosophila melanogaster, показали, что добавление больших доз никотинамида в пищу уменьшает окислительно-восстановительный стресс и улучшает моторные функции животных [5]. Полученные нами данные показывают нейропротек-торный эффект никотиновый кислоты на модели БА Drosophila melanogaster. Мы полагаем, что в его основе также лежит снижение окислительно-восстановительного стресса, развитие которого сопровождает БА. Хотя полученные результаты должны быть подкреплены данными по использованию никотиновой кислоты на моделях нейро-дегенеративных заболеваний, в частности, БА, на других животных, мы предполагаем, что использование ниацина может способствовать снижению нейродегенеративных изменений при БА.

1. Gray S. G., Dangond F. Rationale for the use of histone deacetylase inhibitors as a dual therapeutic modality in multiple sclerosis // Epigenetics. - 2006. № 1 (2). - Р. 67-75.

2. Haass C., Schlossmacher M. G., Hung A. Y. et al. Amyloid beta-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism // Nature. - 1992. - № 359. -Р. 322-325.

3. Hoane M. R., Tan A. A., Pierce J. L. et al. Nicotinamide treatment reduces behavioral impairments and provides cortical protection after fluid percussion injury in the rat // J. Neurotrauma. - 2006. - № 23 (10). - Р. 1535-1548.

4. Jeibmann A., Paulus W. Drosophila melanogaster as a Model Organism of Brain Diseases.// Int. J. Mol. Sci. - 2009. - № 10. -Р. 407-440.

5. Jia H., Li X., Gao H. et al. High doses of nicotinamide prevent oxidative mitochondrial dysfunction in a cellular model and improve motor deficit in a Drosophila model of Parkinson's disease // J. Neurosci. Res. - 2008. - №86 (9). -Р. 2083-2090.

6. Knip M., Douek I. F., Moore W. P. et al. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial Group. Safety of high-dose nicotinamide: a review // Diabetologia. - 2000. - № 43 (11). -Р. 1337-45.

7. Liu D., Gharavi R., Pitta M. et al. Nicotinamide Prevents NAD+ Depletion and Protects Neurons Against Excitotoxicity and Cerebral Ischemia: NAD+ Consumption by SIRT1 may Endanger Energetically Compromised Neurons // Neuromo-lecular Med. - 2009. - № 11 (1). - Р. 28-42.

8. MacKayD., Hathcock J., GuarneriE. Niacin: chemical forms, bioavailability, and health effects // Nutr. Rev. - 2012. -№ 70 (6). - Р. 357-366.

9. Morris M. C., Evans D. A., Bienias J. L. et al. Dietary niacin and the risk of incident Alzheimer's disease and of cognitive decline // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - № 75 (8). - Р. 1093-1099.

10. Morris M. C., Schneider J. A., Tangney C. C. Thoughts on B-vitamins and dementia // J. Alzheimers. Dis. - 2006. - № 9 (4). - Р. 429-433.

11. Pandey U. B., Nichols C. D. Human disease models in Drosophila melanogaster and the role of the fly in therapeutic drug discovery // Pharmacol. Rev. - 2011. - № 63 (2). -Р. 411-436.

12. Ricobaraza A., Cuadrado-TejedorM., Perez-Mediavilla A. et al. Phenylbutyrate Ameliorates Cognitive Deficit and Reduces Tau Pathology in an Alzheimer's Disease Mouse Model // Neuropsychopharmacology. - 2009. - № 34. -P. 1721 - 1732.

13. Sarantseva S., Timoshenko S., Bolshakova O. et al. Apolipoprotein E-mimetics inhibit neurodegeneration and restore cognitive functions in a transgenic Drosophila model of Alzheimer's disease // PLoS One. - 2009. - № 4 (12). -P. 8191.

О. И. Большакова, Д. И. Родин,, С. И. Тимошенко, Е. М. Латыпова, С. В. Саранцева

Влияние никотиновой кислоты на выживаемость и нейро-дегенерацию в мозге трансгенных Drosophila melanogaster с гиперэкспрессией гена АРР человека

На трансгенных линиях Drosophila melanogaster, воспроизводящих основные нейроморфологические признаки болезни Альцгеймера, исследованы нейропротекторные свойства никотиновой кислоты. Показано, что никотиновая кислота увеличила выживаемость всех исследованных линий и снизила уровень нейродегенерации в мозге 30-дневных мух.

Ключевые слова: никотиновая кислота, дрозофила, болезнь Альцгеймера.

O. I. Bolshakova, D. I. Rodin, S. I. Timoshenko, E. M. Latypova, S. V. Sarantseva

Effect of nicotinic acid on the survival rate, and neurodegeneration of transgenic Drosophila melanogasterwith overexpression of human APP gene

Transgenic Drosophila melanogaster lines modeling the main neuromorphological markers of Alzheimer's disease were used to study the neuroprotective properties of nicotinic acid. Thirty days old flies treated with nicotinic acid showed better survival rate and reduced neurodegeneration.

Key words: nicotinic acid, Drosophila melanogaster, Alzheimer's disease.

ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ AMPA-РЕЦЕПТОРОВ ГЛЮТА-МАТА ПРИ УЛУЧШЕНИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА В БАССЕЙНЕ ВНУТРЕННЕЙ СОННОЙ АРТЕРИИ У БОЛЬНЫХ С ПОСТИНСУЛЬТНОЙ ЭПИЛЕПСИЕЙ

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Снижение мозгового кровотока при острой церебральной ишемии вследствие стеноза или окклюзии брахиоцефальных артерий при отсутствии структурных и функциональных механизмов компенсации мозгового кровотока приводит к функциональной и аноксической деполяризации нейронов в пораженном сосудистом бассейне [7]. Основным патогенетическим механизмом формирования ишемического очага при критическом снижении мозгового кровотока является феномен эксайтоток-сичности [15]. Данный патогенетический механизм реализуется через глутамат-кальциевый каскад: избыточное высвобождение глутамата из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство и синаптическую щель приводит к активации и последующей альтерации NMDA-(N-methyl-D-aspartate) и AMPA- (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) рецепторов глютамата [9, 11].

Согласно современным представлениям о механизмах эпилептогенеза, в основе эпилептического разряда лежит формирование пароксизмального деполяризационного сдвига (ПДС) мембранного потенциала [13]. Большая роль в формировании ПДС отводится ионным каналам натрия и кальция АМРА-рецепторов глютамата [1, 2, 4, 14].

По данным аналитических работ, оперирующих большим количеством клинических наблюдений, у лиц старше 60 лет развитие эпилептических припадков в 30 % случаев связано с нарушением мозгового кровообращения [10, 12]. Частота встречаемости постинсультной эпилепсии составляет от 4,12 до 9,8 % [5, 6].

Целью исследования является изучение особенностей альтерации и темпа восстановления AMPA-рецепторов глютамата у больных с постинсультной эпилепсией в условиях улучшения кровотока в бассейне внутренней сонной артерии (ВСА).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 92 больных с ишемической болезнью головного мозга, оперированных по поводу гемодинамически значимых стенозов ВСА в отделении сердечно-сосудистой хирургии городской больницы № 26 Санкт-Петербурга. Мужчин было 70 (76,1 %), женщин -22 (23,9 %). Возраст больных варьировал от 36 до 74 лет, средний возраст — 58,5±8,1 года. Исследуемую группу составили 8 (8,7 %) больных, в клинической картине заболевания которых регистрировались эпилептические припадки, контрольную — 84 (91,3 %) больных, у которых эпилептических припадков не наблюдалось.

Больные обследованы в рамках диагностического комплекса, включающего оценку соматического и неврологического статуса (n = 92), КТ (n = 50), МРТ с МР-ангиографией (n = 42), УЗДГ с определением параметров цереброваскулярной реактивности (n = 92), дуплексное сканирование (n = 38), ЭЭГ (n = 42), церебральную ангиографию (n = 92).

Больным была произведена каротидная эндар-терэктомия (КЭАЭ) по классической и эверзион-ной методике [8]. Время пережатия ВСА составило 35,42 ±0,69 мин при классической КЭАЭ и 33,82±0,63 мин при эверзионной КЭАЭ.

Достоверных различий в группах по полу, возрасту, стороне поражения, тактике и технике оперативных вмешательств не выявлено.

В качестве оценки степени альтерации AMPA-рецепторов глютамата использован иммунофер-ментный метод полуколичественного определения уровня аутоантител в периферической крови (ААТ) к GluR1-субъединице AMPA-рецепторов (GluR1) —

Читайте также: