Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии

• 
  Антон Чугунов
• 
  Андрей Панов

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Дао гомеостаза

Рисунок 1. Гомеостáз (др.-греч. ομοιος — подобный, одинаковый + στασις — стояние, неподвижность) — это способность организма поддерживать функционально значимые переменные в пределах, обеспечивающих его оптимальную жизнедеятельность. Регуляторные механизмы, поддерживающие физиологическое состояние или свойства клеток, органов и систем целостного организма на уровне, соответствующем его текущим потребностям, называются гомеостатическими. Малая медицинская энциклопедия. — М.: Медицинская энциклопедия. 1991–1996 гг.

Сходства больше, чем различия?

Давно было отмечено, что нервная и иммунная системы имеют некоторые общие черты в принципах функционирования (рис. 2), а именно:

Рисунок 2. Параллели в работе нервной и иммунной систем. а — осязание; б — зрение; в — распознавание антигена; г — цитокины. Нервная система воспринимает сенсорные сигналы (физические, химические, эмоциональные), а иммунная — чужеродные субстанции (антигены, опухолевые клетки), которые не могут распознать нервная и эндокринная системы. При этом иммунная система использует эндокрин-подобные механизмы взаимодействия с нервной системой, а именно химические сигналы, где медиаторами служат цитокины.

Рисунок 3. Цитокины и нейромедиаторы. Слева: Цитокины — группа гормоноподобных белков и пептидов — синтезируются и секретируются клетками иммунной системы и другими типами клеток. Цитокины принимают участие в регуляции роста, дифференцировки и продолжительности жизни клеток, а также в управлении апоптозом. Справа: Нейромедиаторы — физиологически активные вещества, вырабатываемые нервными клетками. С помощью нейромедиаторов нервные импульсы передаются от одного нервного волокна другому волокну или другим клеткам через пространство, разделяющее мембраны контактирующих клеток; это пространство, называемое синаптической щелью, является составной частью синапса.

Лавина научных открытий

После прохождения первого рубежа исследований данные о тесной взаимосвязи нервной и иммунной систем стали появляться регулярно. Было установлено, что иммунная система способна отвечать на активность клеток в ряде мозговых структур (рис. 4), таких как гипоталамус, гипофиз, гиппокамп, миндалина, вентральное поле покрышки и др., а также чувствительна к изменениям в нейрохимических системах мозга — дофаминергической, серотонинергической и др. [7].

Рисунок 4. Ключевым звеном центрального аппарата нервной регуляции функций иммунной системы является гипоталамус. Он связан со всеми звеньями центрального аппарата нервной регуляции и дает начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпетентные клетки, которые обладают соответствующими рецепторами к нейротрансмиттерам, нейропептидам, а также к гормонам эндокринных желёз.

Были открыты иммуномодулирующие свойства нейропептидов, что позволило существенно дополнить представления о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На иммунокомпетентных клетках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия (рис. 1). Выявлены конкретные медиаторы, с помощью которых реализуется взаимосвязь между иммунокомпетентными и нервными клетками. Так, была открыта продукция опиоидных пептидов иммунокомпетентными клетками и доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нервные клетки.

В то же время долго оставался неясным вопрос о механизмах обратной связи от иммунной системы к нервной.

Недостающее звено коммуникации

Наконец, в 80-е годы была обнаружена продукция ряда гормонов и опиоидных пептидов иммунокомпетентными клетками и доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нервные клетки [2]. Группа опиоидных пептидов была впервые обнаружена среди миелопептидов; в костном мозге выявлен предшественник эндорфинов — проопиомеланокортин.

Опиоидные пептиды и их предшественник были затем найдены и в вилочковой железе (тимусе) — рисунок 5. Принципиально важными стали также работы по изучению нейротропной активности цитокинов, которые, как оказалось, обладают способностью регулировать функции структур ЦНС, включая гипоталамус (центр гормональной регуляции!) и гиппокамп (ключевая структура процессов памяти), и влиять на состояние основных нейромедиаторных систем (норадреналина, серотонина и дофамина). Оказалось, что стресс и эмоциональное напряжение приводят к гомеостатическим сдвигам в иммунной и нейроэндокринной системах [8].

В преддверии новых открытий

Все это в свою очередь привело исследователей к предположению о том, что ряд иммунных расстройств может быть обусловлен нарушением работы в структурах нервной системы и наоборот. Все эти предположения еще предстояло проверить на практике. И одной из наиболее строгих проверок должны были стать испытания, полученные в клиниках. Особый интерес представлял анализ психотропного эффекта препаратов, обладающих способностью модулировать иммунный ответ (рис. 6).

Рисунок 6. Цитокины влияют на выделение и обмен норадреналина и серотонина в головном мозге, в особенности в гипоталамусе и гиппокампе, оказывая как стимулирующее, так и тормозящее воздействия на основные медиаторные системы, приводя, в конечном итоге, к модуляции эмоционального состояния и процессов памяти, влияя на мотивацию поведения.

От теории к практике: новые подходы к эффективной терапии и диагностике

Интерес к проблеме повторно возник в связи с клиническими исследованиями. Первоначально в экспериментальных работах было замечено, что изменение поведения у лабораторных животных приводит к изменению параметров иммунной системы [2]. После чего, в последние десятилетия, тема нервно-иммунных взаимодействий перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение, вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии. Появились новые возможности диагностики психических расстройств на основе объективных данных и кардинально новые методы оценки эффективности терапии, в том числе и психофармакотерапии. При этом особое внимание уделяется изучению взаимодействий иммунной, нервной и эндокринной систем при стрессовых воздействиях, при тревожных расстройствах и депрессии [2].

Доклинические оценки монотерапии иммуномодуляторами (а именно, деринатом и тактивином) были проведены автором данной статьи и коллективом лаборатории эволюции механизмов обучения и памяти на кафедре физиологии высшей нервной деятельности в МГУ им. М.В. Ломоносова. В нашей работе оценивалось влияние иммуномодуляторов на коррекцию нарушений, вызванных хронической алкоголизацией [9], [10], острым и хроническим стрессом [11–13], а также на восстановление нормальных когнитивных функций (а именно, обучения и памяти), сниженных после воздействия повреждающих факторов [14]. По результатам работы были сделаны выводы о том, что данные иммуномодуляторы сами по себе способны оказывать корректирующее и протекторное действие на когнитивные функции. В нашей работе оценивалось изменение уровня обучения и памяти в разных условиях — как в норме, так и при искусственно созданной патологии, вызванной действием таких факторов как стресс и хроническая алкоголизация. Нами показано, что препарат пептидов тимуса проявляет ноотропный эффект (его сравнивали с классическим ноотропом — пирацетамом), что сказывается на темпах обучения. Также ему свойственен анксиолитический и общий протекторный эффект, что позволило животным эффективно обучаться и быстро адаптироваться в условиях давления стресса и токсичного действия алкоголя. Отдельно оценивалась способность иммуномодуляторов повышать устойчивость организма к стрессу как таковому — физическому (удары током), эмоциональному (резкое изменение условий опыта), острому (кратковременная иммобилизация), хроническому (долговременная иммобилизация). Нами получены данные о том, что иммуномодулятор тактивин оказывает эффективное стресс-протекторное действие, которое снижает пагубные последствия жесткого стресса. (У людей, как известно, стресс может явиться причиной большого ряда заболеваний, в числе которых инсульты, инфаркты, снижение иммунитета, депрессия и прочие.) При этом заметно улучшались показатели физического состояния животных, подвергшихся стрессу [13].

Данные, полученные в клинических и доклинических исследованиях, обосновывают возможность разрабатывать новые терапевтические подходы при диагностике и лечении психических заболеваний. Для психофармакологии поиск новых безопасных средств или способов снизить побочный эффект терапии особенно важен, т.к. на сегодняшний день большинство психотропных препаратов обладают выраженными побочными эффектами (например, метадоновая терапия героиновых наркоманов), либо недостаточно эффективны (хронические формы депрессии и шизофрения).

Расширенная диагностика

К настоящему времени исследованию иммунологических нарушений при тревожных и тревожно-депрессивных расстройствах посвящено достаточно большое число работ [16–18]. Для тревожных расстройств в настоящее время установлено, что при их развитии происходит активация Т-лимфоцитов, которые являются одними из основных источников и регуляторов секреции и продукции цитокинов [17].

Для ряда психических расстройств отмечалась связь между наличием и характером психопатологической симптоматики и уровнями интерферонов α и γ (то есть в патологический процесс также вовлекается иммунная система). Эти данные получены для таких заболеваний, как шизофрения, аутизм, синдром нарушенного внимания, депрессивные расстройства, навязчивые расстройства, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, что в свою очередь оправдывает применение иммуномодуляторов в клинике психических расстройств (рис. 7).

Рисунок 7. Иммуномодуляторы — это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). В группу иммуномодуляторов выделяют препараты животного, микробного, дрожжевого и синтетического происхождения, обладающие специфической способностью стимулировать иммунные процессы и активировать иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты) и дополнительные факторы иммунитета (макрофаги).

Особенно интересными эти данные выглядят в свете того, что разные классы нейролептиков и антидепрессантов [15], применяющихся в клинике, обладают иммуномодулирующей активностью и способностью влиять на цитокиновую систему [18].

Новые методы лечения

С середины 1970-х годов в терапии психических расстройств применяются иммуномодуляторы и другие иммунотропные препараты. Одной из причин применения иммунотропных препаратов при психических расстройствах считается терапевтическая резистентность больных, в развитии которой важную роль играют иммунные нарушения.

Иммуннотропные препараты нормализуют иммунологические показатели в случае их отклонения от нормы в ту или иную сторону, не вызывая критических нарушений. В настоящее время существует успешная история применения иммунотропных препаратов и интерферонов в комплексной терапии. Примеры приведены в приложении в конце статьи.

Единичные исследования эффективности иммуномодуляторов в составе монотерапии (т.е. без использования традиционных для данных случаев психотропных средств) проводились при лечении шизофрении, терапии навязчивых состояний, нервной анорексии и других заболеваний ЦНС, однако в настоящее время данных для оценки эффективности такой терапии недостаточно. Таким образом, перспективы применения иммуномодулирующих пептидов в качестве монотерапии на новом поле, а именно в клинике психических расстройств и состояний зависимости (наркоманий), а также появление новых терапевтических комбинаций и диагностических методов — это перспективная задача будущих исследований. Ее успешное решение должно привести к появлению нового типа лекарств и новых методов терапии, воздействующих не на одно (в отдельности), а сразу на несколько ключевых звеньев гомеостаза. Предположительно, это позволит найти новые и более безопасные методы лечения ряда заболеваний, которые на настоящий день не имеют эффективного лечения, например, шизофрении, героиновой наркомании и алкоголизма.

В клинических исследованиях при включении в традиционное лечение иммуномодуляторов наблюдались благоприятные эффекты, такие как снижение клинической симптоматики, снижение побочных эффектов традиционного лечения, преодоление резистивности, более стойкий и быстрый прогресс лечения. Примеры группа пациентов, успешно принимавших иммуномодуляторы в комплексной терапии:

Тактивин больные наркоманией и алкоголизмом [20]. Миелопид больные со смешанным тревожно-депрессивным расстройством; редукция психопатологической симптоматики наступает быстрее; значительно снижает риск возникновения нежелательных побочных эффектов психофармакотерапии и уменьшает их интенсивность [21]. Галавит больные с астеническим расстройством; оказывает более выраженное воздействие в сравнении с монотерапией ноотропами [22]. Ликопид больные с генерализованным тревожным расстройством; частота и степень выраженности соматических и вегетативных симптомов снижалась в сравнении с монотерапией психотропными препаратами [23]. Пропротен купирует основные соматовегетативные и психопатологические нарушения и устраняет эмоциональное напряжение у больных при алкогольном абстинентном синдроме; стресспротектор, анксиолитик [24]. Интерферон-β лечение рассеянного склероза [25]. Реаферон экспериментальный нейротоксический паркинсонизм, профилактическое введение реаферона предупреждает развитие паркинсонизма [17]. Тимусные пептиды эффективны для коррекции психоневрологического статуса больных шизофренией и больных психогенной депрессией [26]. Копаксон используется в терапии при рассеянном склерозе [25]. Левамизол снижает симптоматику приступообразной и непрерывно прогрессирующей шизофрении и других, в том числе резистентных, форм этого заболевания [27]. Бромантан и кемактан предупреждают развитие экспериментальной трифазиновой каталепсии; приводит к повышению умственной и физической работоспособности, физической выносливости, также при этом происходит коррекция иммунологического статуса [17].

27 мая – 31 мая 2019 года
г. Санкт-Петербург

Глубокоуважаемые коллеги!

Основные темы для обсуждения:

1. Центральные и периферические механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем

2. Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте (стресс) и в клинике (психические расстройства, рассеянный склероз, синдром хронической усталости, травматическая болезнь и др.)

3. Иммунная система мозга в норме и патологии

4. Современные подходы к коррекции функций нервной и иммунной систем (молекулярно-генетические методы, стволовые клетки и др.)

5. ВИЧ-инфекции и центральная нервная система

6. Пептиды врожденного иммунитета – эндогенные иммуномодуляторы и участники нейроиммунных взаимодействий

7. Современные методы фармакологической коррекции нарушений функций нервной и иммунной систем

Рабочие языки Симпозиума – русский и английский

Международный Организационный комитет

Е.А. Корнева, Санкт-Петербург, Россия – Сопредседатель

Х. Векерле, Мюнхен, Германия – Сопредседатель

О.В. Шамова, Санкт-Петербург, Россия – Заместитель сопредседателей

К.З. Деревцова, Санкт-Петербург, Россия – ответственный секретарь

Н. Каваками, Мюнхен, Германия – ответственный секретарь

Н.А. Беляков, Санкт-Петербург, Россия

В.А. Черешнев, Екатеринбург, Россия

В. Гинен, Льеж, Бельгия

К. Келли, Иллинойс, С7.ША

Ю. Набекура, Окадзаки, Япония

М. Нода, Фукуока, Япония

И. Шенфельд, Тель-Авив, Израиль

Г.А. Софронов, Санкт-Петербург, Россия

С.К. Соломон, Лос-Анджелес, США

Ю. Оомура, Фукуока, Япония

Локальный Организационный комитет

Корнева Е.А. – академик РАН, Председатель оргкомитета;

Деревцова К.З. – ответственный секретарь;

Алешина Г.М. – канд. биол. наук;

Беляков Н.А. – академик РАН;

Новикова Н.С. – канд. биол. наук;

Рассохин В.В. – доктор мед. наук;

Адрес оргкомитета : 197376, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова д.12.

Отдел общей патологии и патофизиологии

Тел.: (812) 234-0764; Факс: (812) 234-9493

e-mail: nim.spb20 19 @ gmail . com

Ответственный секретарь Оргкомитета Симпозиума:

Кристина Зурабовна Деревцова.

Форма участия:

1. Устный доклад

2. Стендовый доклад

3. Только публикация тезисов

Регистрационная форма

Фамилия, Имя, Отчество

Ученая степень

Ученое звание

Адрес для переписки

(с почтовым индексом)

Название тезисов

Форма участия

в симпозиуме

Устный доклад ______

Стендовый доклад ______

Только публикация тезисов ______

Заполненные регистрационные формы необходимо отправить в Оргкомитет до 20 января 2019 года по электронной почте как приложение в формате rtf (название файла – по фамилии представляющего автора, например, ivanov _ reg . rtf ) по e - mail адресу:

Организационный взнос для граждан России и СНГ:

1. Участие в работе симпозиума

2. Пакет материалов симпозиума

3. Публикация тезисов

1. Участие в работе симпозиума

2. Пакет материалов симпозиума

3. Публикация тезисов

4. Участие в банкете

Для студентов и аспирантов –

1. Участие в работе симпозиума

2. Пакет материалов симпозиума

3. Публикация тезисов

Банкет и экскурсия могут быть оплачены на месте.

Оплата оргвзноса – до 20 февраля 2019 года.

Правила оформления тезисов:

Тезисы следует представлять в электронном виде на английском и русском языках (шрифт Times New Roman , 12 pt ; общий объем, включая название, имена авторов и учреждений не более 1800 знаков) по e - mail адресу: nim . spb 2019@ gmail.com

Автора, представляющего доклад, следует подчеркнуть.

Реквизиты для оплаты организационных взносов:

Информация о реквизитах и способах оплаты будет предоставлена в следующем информационном письме.

Образец оформления тезисов :

EFFECT OF DERINAT ON UVB INDUCED PRODUCTION OF REACTIVE OXYGEN SPECIES, DNA DAMAGE AND CELL INFLAMMATION IN KERATINOCYTE

Liu J. a , Fujita K. a , Hsu W-L. b , Yoshioka T. b , Noda M. a

a Laboratory of Pathophysiology, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan.

b Graduate Institute of Medicine, School of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan.

In recent years, due to a decrease of ozone and an increase in the amount of ultraviolet B (UVB) irradiation which can transmit through the air, it has been reported that the exposure of UVB radiation can induce mutation of genes, which becomes a major cause of skin cancer.

We studied the effects of native DNA formulation Derinat, which has immunomodulatory properties, on HaCaT keratinocytes. We investigated cell survival rate, production of reactive oxygen species (ROS) using dihydroethidium (DHE), accumulation of nuclear 8-oxo-guanine (8oxoG) by immunostaining, and expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) after UVB irradiation (50-500 mJ/cm 2 ). Pretreatment of the cells with Derinat with wide range of concentration (0,5-1500 μ g/ml) rescued the cell death, decreased the ROS production, and decreased the accumulation of nuclear 8oxoG and expression of COX-2 induced by UVB irradiation.

It is known that COX-2 plays an important role in inflammatory processes, and COX-2 mRNA expression was increased when HaCaT cells were exposed to UVB (Fernau et al., 2010). Our data showed partial mechanism how Derinat protects keratinocytes against UVB irradiation, suggesting that treatment of skin cells with Derinat may attenuate skin damage due to oxidative stress and DNA damage induced by UVB.

Не следует включать в текст тезисов таблицы и рисунки.

или в бумажной форме – 1 экземпляр тезисов и регистрационной формы вместе с ксерокопией квитанции об оплате – по адресу:

20 января 2019: Последний день приема заполненных регистрационных форм.

20 февраля 2019: Последний день приема тезисов и организационных взносов.

27 мая 2019: День прибытия.

28 мая 2019: Открытие Симпозиума.

31 мая 2019: Закрытие Симпозиума.

Наши преимущества:
• Быстрое размещение в eLIBRARY
• Диплом, Справка, Сертификат, Благодарность
• Простые требования оформления
• Доступные условия и удобные способы оплаты
• Присвоение УДК, ББК и ISBN
• Рецензирование
• Свободный доступ к материалам
• Рассылка по библиотекам, регистрация в Российской книжной палате
• Высокое качество полиграфии
Подробнее .

27.05.2019 - 31.05.2019

27 мая 2019: День прибытия.
28 мая 2019: Открытие Симпозиума. 10:00
31 мая 2019: Закрытие Симпозиума. 14:00-14:30

1. Устный доклад
2. Стендовый доклад
3. Только публикация тезисов

Заполненные регистрационные формы необходимо отправить в Оргкомитет до 20 января 2019 года по электронной почте как приложение в формате rtf (название файла – по фамилии представляющего автора, например, ivanov_reg.rtf) по e-mail адресу: [email protected]

Организационный взнос для граждан России и СНГ:

Банкет и экскурсия могут быть оплачены на месте.

Оплата оргвзноса – до 20 февраля 2019 года.

Основные темы для обсуждения:

1. Центральные и периферические механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем
2. Нарушения взаимодействия нервной и иммунной систем в эксперименте (стресс) и в клинике (психические расстройства, рассеянный склероз, синдром хронической усталости, травматическая болезнь и др.)
3. Иммунная система мозга в норме и патологии
4. Современные подходы к коррекции функций нервной и иммунной систем (молекулярно-генетические методы, стволовые клетки и др.)
5. ВИЧ-инфекции и центральная нервная система
6. Пептиды врожденного иммунитета – эндогенные иммуномодуляторы и участники нейроиммунных взаимодействий
7. Современные методы фармакологической коррекции нарушений функций нервной и иммунной систем

Описание мероприятия, дополнительная информация

В этом году событие посвящено памяти Джорджа Соломона. Этот выдающийся американский ученый был основателем психонейроиммунологии.

В работе симпозиума принимают участие крупные российские и иностранные специалисты. Как правило, количество известных международных специалистов составляет 8-11 человек.

Участие в работе симпозиума – это не только обмен научным опытом и возможность быть услышанным, это еще и теплые встречи с коллегами-единомышленниками разных лабораторий мира; шанс освежить свои знания, наслаждаясь пребыванием в одном из самых красивых городов мира – Санкт-Петербурге.