Лечение устойчивого к ацикловиру герпеса

Многие проявления герпеса поддаются противовирусной терапии .

При поражении кожи и слизистых в основном используют ацикловир и его производные - фамцикловир и валацикловир .

При поражении глаз используют офтальмологические противовирусные средства - идоксуридин , трифлуридин , видарабин , в последнее время . цидофовир .

Все современные средства, эффективные при герпесе, подавляют активность вирусной ДНК-полимеразы. Ацикловир , ганцикловир , фамцикловир и валацикловир представляют собой субстраты вирусной тимидинкиназы: в зараженных вирусом простого герпеса клетках они фосфорилируются до монофосфатов. Далее под действием клеточных ферментов из них образуются трифосфаты, которые встраиваются в вирусную ДНК, вызывая остановку репликации.

Ацикловир - наиболее хорошо изученный и наиболее часто применяемый при герпесе препарат. Фамцикловир активен в отношении вируса простого герпеса обоих типов, предназначен для приема внутрь и представляет собой производное пенцикловира (противовирусного средства для местного применения). Лекарственных форм пенцикловира и фамцикловира для в/в введения пока нет. Поэтому при тяжелом герпесе, как правило, применяют ацикловир . Валацикловир (валиновый эфир ацикловира) обладает большей биодоступностью, чем ацикловир . Ганцикловир активен в отношении вируса простого герпеса обоих типов, однако он токсичнее ацикловира , валацикловира и фамцикловира , поэтому при герпесе обычно не рекомендуется.

У больных с ослабленным иммунитетом ацикловир ускоряет заживление эрозий кожи и слизистых и разрешение остальных симптомов герпеса ( табл. 184.1 ). Как в/в введение ацикловира , так и прием его внутрь предотвращают реактивацию вируса простого герпеса у серопозитивных больных во время индукционной химиотерапии острых лейкозов и у серопозитивных реципиентов костного мозга . В настоящее время испытывается фамцикловир . По-видимому, он тоже эффективен.

Прием внутрь ацикловира , фамцикловира и валацикловира ускоряет заживление эрозий и разрешение остальных симптомов при первичном герпесе половых органов (вызванном вирусом простого герпеса любого типа) и его рецидивах. У больных с частыми рецидивами герпеса половых органов постоянный ежедневный прием этих препаратов уменьшает частоту реактивации вируса.

Внутривенное введение ацикловира (30 мг/кг/сут) снижает частоту осложнений и летальность при герпетическом энцефалите . Препарат назначают в виде в/в инфузий, 10 мг/кг в течение 1 ч, с интервалами 8 ч. Рано начатое лечение значительно улучшает прогноз. Основной побочный эффект - преходящая почечная недостаточность , вызванная выпадением препарата в осадок в почечных канальцах. Ее удается предотвратить, вводя препарат медленно и избегая обезвоживания. Концентрация ацикловира в СМЖ составляет лишь 30.50% от его концентрации в плазме, поэтому при герпетическом энцефалите доза должна быть вдвое больше (30 мг/кг/сут), чем при остальных формах герпеса (15 мг/кг/сут).

В последнее время участились случаи выделения штаммов вируса простого герпеса, устойчивых к ацикловиру , особенно у ВИЧ-инфицированных . Почти все устойчивые штаммы выделены от больных с ослабленным иммунитетом . Устойчивость чаще всего обусловлена отсутствием или недостатком вирусной тимидинкиназы; такие штаммы устойчивы одновременно и к фамцикловиру . Иногда встречаются штаммы, у которых понижено сродство тимидинкиназы к ацикловиру ; эти штаммы к фамцикловиру чувствительны.

У некоторых больных герпесом, вызванным устойчивыми к ацикловиру штаммами, болезнь поддается лечению высокими дозами ацикловира , у остальных повышение дозы ацикловира никакого действия не оказывает. Устойчивость к ацикловиру должна быть заподозрена в тех случаях, когда вирус продолжает выделяться из элементов сыпи на фоне терапевтической концентрации ацикловира в сыворотке. В таких случаях назначают фоскарнет . Этот препарат токсичен и дорог, поэтому его применяют только при обширном поражении кожи и слизистых.

Цидофовир является аналогом цитозина и выпускается в виде фосфоната и монофосфата. Большинство устойчивых к ацикловиру штаммов к нему чувствительны. Мазь с цидофовиром ускоряет заживление эрозий, не поддающихся лечению ацикловиром . Препарат сейчас проходит клинические испытания.

[youtube.player]

Ге́рпес — вирусное заболевание с характерным высыпанием сгруппированных пузырьков на коже и слизистых оболочках. В народе герпес часто называют простудой. Чаще всего возникает лабиальный герпес (на губах, реже на других частях лица). Возбудителем является вирус простого герпеса 1 типа (Herpes simplex), которым поражено до 98% населения. Данное заболевание не подлежит полному излечению, вирус продолжает персистировать в организме, даже после исчезновения симптомов.

Современная схема лечения лабиального герпеса строится следующим образом:

• Местно применяются Ацикловира мазь 5%
• Также можно дополнительно использовать мазь Виру-Мерц (Тромантадин), который имеет другой механизм действия. Эффективен только на начальных стадиях, когда пузырьки только начали образовываться.
• В научном обзоре Harmenberg, J.; Öberg, B.; Spruance, S. (2010) сообщается, что положительное действие оказывает гидрокортизоновая мазь, которую желательно нанести как можно раньше на место поражения. Удается достигнуть ускорения заживления и снижения частоты образования язв.
• Внутрь принимается ацикловир в таблетках (обычно по 200 мг, три раза в сутки).
• Для активации иммунной защиты используют индукторы интерферона - Циклоферон, Аллокин-альфа.

Помните, что Зовиракс это всего лишь дорогая торговая марка обычного ацикловира.

Препараты, действующие на герпесвирусы

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга; вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. В обоих случаях заболевание может быть первичным или возникать вследствие реактивации латентной инфекции.

Первым из допущенных к применению препаратов, действующих на герпесвирусы, стал видарабин (1977). Однако из-за высокой токсичности его использовали для лечения инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения амбулаторных больных с менее тяжелыми инфекциями, вызванными этими вирусами, стали применять ацикловир. Впоследствии клинические испытания показали, что при инфекциях, вызванных вирусом varicella-zoster у лиц с ослабленным иммунитетом, и при герпетическом энцефалите эффективней и безопасней в/в введение ацикловира, чем видарабина. Ацикловир был первым из противовирусных препаратов, подавляющих синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. В эту же группу входят пенцикловир, ганцикловир и их производные.

Ацикловир и валацикловир

Строение и противовирусная активность

Механизм действия и устойчивость

Устойчивость вируса простого герпеса к ацикловиру может возникать из-за снижения активности вирусной тимидинкиназы, нарушения ее субстратной специфичности (например, сохраняя активность в отношении тимидина, она перестает фосфорилировать ацикловир) и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменения вирусных ферментов происходят за счет точечных мутаций, то есть вставок и делеций нуклеотидов в соответствующих генах. Устойчивыми могут быть и дикие штаммы, и вирусы, выделенные от больных после лечения противовирусными препаратами. У вируса простого герпеса устойчивость к ацикловиру чаше всего возникает из-за снижения активности вирусной тимидинкиназы (Hill et al., 1991), реже — из-за изменения субстратной специфичности этого фермента. Еще реже встречаются мутации гена ДНК-полимеразы. Штамм считают устойчивым, если ацикловир не действует на него in vitro в концентрациях выше 2—3 мкг/мл. У больных с ослабленным иммунитетом излечить инфекцию, вызванную таким штаммом, не удается.

Устойчивость к ацикловиру вируса varicella-zoster возникает вследствие мутаций вирусной тимидинкиназы и, реже, вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакокинетика

В табл. 50.3 сравниваются фармакокинетические свойства ацикловира и других препаратов, действующих на герпесвирусы. Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет 10—30% и уменьшается с увеличением дозы (Wags-taffetal., 1994). Максимальная сывороточная концентрация препарата равна 0,4—0,8 мкг/мл при приеме 200 мг и 1,6 мкг/мл при приеме 800 мг. При введении ацикловира по 5 мг/кг в/в 3 раза в сутки его максимальная и минимальная сывороточные концентрации составляют 9,8 мкг/мл и 0,7 мкг/мл, а при введении по 10 мг/кг в/в 3 раза в сутки — 20,7 мкг/мл и 2,3 мкг/мл соответственно.

У здоровых взрослых валацикловир при приеме внутрь быстро и почти полностью превращается в ацикловир — предположительно, за счет ферментативного гидролиза в кишечнике и печени (уже при первом прохождении). В отличие от ацикловира, валацикловир связывается в кишечнике и почках с белка-ми-переносчиками (Ganapathy et al., 1998). При приеме в виде валацикловира относительная биодоступность ацикловира возрастает в 3—5 раз, достигая 70% (Steingrimsdottir et al., 2000). Максимальная сывороточная концентрация ацикловира достигается через 2 ч после однократного приема 1 г валацикловира и составляет 5—6 мкг/мл. При приеме по 2 г валацикловира 4 раза в сутки максимальная и минимальная сывороточные концентрации ацикловира составляют соответственно 8,4 и 2,5 мкг/мл, приближаясь к таковым при в/в введении ацикловира (Jacobson et al., 1994). Максимальная сывороточная концентрация валацикловира в 25 раз меньше, чем ацикловира.

Большая часть препарата элиминируется в виде ацикловира, в моче обнаруживают менее 1% введенной дозы валацикловира.

Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, водянистую влагу и СМЖ. Его концентрация в слюне гораздо ниже сывороточной, а во влагалищном отделяемом она может колебаться в широких пределах. Ацикловир накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Сывороточные концентрации ацикловира у новорожденного и у матери примерно одинаковы (Frenkel et al., 1991). Через кожу ацикловир всасывается незначительно.

Т1/2 ацикловира составляет в среднем 2,5 ч, хотя у взрослых с нормальной функцией почек этот показатель может колебаться от 1,5 до 6 ч. У новорожденных Т1/2 ацикловира — около 4 ч, а при почечной недостаточности может достигать 20 ч (Blum et al., 1982). Ацикловир выводится в неизмененном виде, главным образом почками — путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Менее 15% введенной дозы выводится в виде 9-карбоксиметоксиметилгуанина или других метаболитов. При беременности фармакокинетика ацикловира и валацикловира при приеме внутрь существенно не меняется (Kimberlin et al., 1998).

Побочные эффекты

Как правило, ацикловир переносится хорошо. Мазь с ацикловиром на основе полиэтиленгликоля может вызывать раздражение слизистой половых органов и чувство жжения.

При приеме внутрь ацикловир изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и понос. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Уже более 5 лет ацикловир успешно применяют для профилактики рецидивов герпеса половых органов (Goldberg et al., 1993). У женщин, принимавших ацикловир во время беременности, нарушения развития плода отмечались не чаще, чем в контрольной группе (ReifT-Eldridge et al., 2000). Вапацикловир переносится почти так же хорошо, как ацикловир. Сходны и побочные эффекты — тошнота, головная боль, понос. Высокие дозы валацикловира могут вызывать спутанность сознания, галлюцинации, поражение почек и, очень редко тяжелую тромбоцитопе-нию, которая при снижении иммунитета может представлять угрозу для жизни (Feinberg et al., 1998).

Основные дозолимитирующие побочные эффекты ацикловира для в/в введения — почечная недостаточность и поражение ЦНС. Их риск возрастает, если функция почек была уже нарушена до начала лечения, препарат назначен в высокой дозе, а его сывороточная концентрация превышает 25 мкг/мл.

Примерно у 5% больных развивается обратимое поражение почек, вызванное, вероятно, кристаллизацией препарата в различных отделах нефрона (так называемая кристаллическая нефропатия) (Sawyer et al., 1988). На нее указывают тошнота, рвота, боль в пояснице, нарастающая азотемия. Факторы риска — быстрое введение препарата, обезвоживание и снижение диуреза. Инфузию следует проводить с постоянной скоростью в течение по меньшей мере часа. Как правило, функция почек восстанавливается после отмены ацикловира и восполнения ОЦК. Нейротоксическое действие отмечено у 1—4% больных. При этом могут наблюдаться спутанность сознания, тремор, миоклония, судороги и признаки экстрапирамидных расстройств (Haefeli et al., 1993). В тяжелых случаях может потребоваться гемодиализ. Описаны также флебиты (при попадании ацикловира в окружающие ткани), сыпь, потливость, тошнота, артериальная гипотония и интерстициальный нефрит.

Рисунок 50.2. Механизм действия ацикловира. Под действием вирусной тимидинкиназы из ацикловира образуется ацикловирмонофосфат, который фосфорилируется клеточными киназами с образованием ди-, а затем трифосфата. Фосфорилирование ацикловира происходит лишь в клетках, инфицированных герпесвирусами, поскольку такие клетки содержат тимидинки-назу. В неинфицированных клетках ацикловир почти не активируется. Ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в ходе репликации цепь вирусной ДНК и образует неактивный комплекс с вирусной ДНК-полимеразой. В результате репликация ДНК прекращается. Elion, 1986.

В сочетании с зидовудином ацикловир может вызывать резкую сонливость. При назначении ацикловира вместе с циклоспорином или другими препаратами с выраженным нефроток-сическим действием риск поражения почек увеличивается. Пробенецид уменьшает почечный клиренс и увеличивает Т1/2 ацикловира. В свою очередь, ацикловир может уменьшать почечный клиренс препаратов, которые выводятся путем канальцевой секреции, например метотрексата.

Применение

У больных с нормальным иммунитетом ацикловир более эффективен при первичном герпесе, чем при рецидивах, которые обычно протекают легче (Whitley and Gnann, 1992). Ацикловир особенно важен при лечении инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и varicella-zoster, у больных с нарушенным иммунитетом, поскольку эти инфекции у них возникают чаще и протекают тяжелее. Вирус varicella-zoster менее чувствителен к ацикловиру, поэтому при ветряной оспе и опоясывающем лишае дозу увеличивают. При герпесе валацикловир действует не хуже, а при опоясывающем лишае — лучше ацикловира.

Герпес. При первичном герпесе половых органов назначают ацикловир (200 мг 5 раз в сутки в течение 10 сут) или валацикловир (1 г 2 раза в сутки в течение 10 сут) внутрь: при этом уменьшается выделение вируса, улучшается самочувствие больного и скорее наступает выздоровление (Fife et al., 1997). При тяжелом течении заболевания показано в/в введение ацикловира — по 5 мг/кг 3 раза в сутки. При местном применении ацикловир действует гораздо слабее, чем при системном. Однако ни одна из схем лечения не гарантирует защиту от рецидивов. Рецидив герпеса половых органов разрешался на 1—2 сут быстрее, если больные самостоятельно начинали принимать внутрь ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 сут или валацикловир по 0,5—1 г 2 раза в сутки в течение 5 сут (Tyring etal., 1998b). Местное применение ацикловира при рецидивах герпеса половых органов не помогает. При частых рецидивах эффективен длительный прием ацикловира (по 400 мг 2 раза в сутки или 200 мг 3 раза в сутки; Goldberg et al., 1993) или валацикловира (0,5—1 г 1 раз в сутки; Patel et al., 1997). При этом частота рецидивов снижается примерно в 10 раз, так что у большинства больных новое обострение наступает не ранее чем через 5 лет. Тем не менее даже в отсутствие признаков инфекции вирус может выделяться в окружающую среду и передаваться при половом акте. Длительный прием ацикловира рекомендуют также при тяжелых рецидивах герпетического панариция и спровоцированной герпесом полиморфной экссудативной эритеме.

Прием ацикловира внутрь хорошо помогает при первичном герпесе лица и полости рта (по 600 мг/м2 4 раза в сутки в течение 10 сут для детей), но при рецидивах он малоэффективен; слабо действует в этом случае и мазь с ацикловиром. Более надежным средством при рецидивах герпеса лица и полости рта или герпеса половых органов могут стать кремы с ацикловиром (еще не поступили в продажу в США). Профилактический прием ацикловира внутрь (по 400 мг 2 раза в сутки в течение недели) почти в 4 раза снижает частоту рецидивов герпеса лица и полости рта, возникающих под действием солнечного излучения (Spruance et al., 1988).

При герпесе кожи и слизистых у больных с ослабленным иммунитетом в/в введение ацикловира (по 250 мг/м2 3 раза в сутки в течение недели) ускоряет заживление, уменьшает продолжительность болевого синдрома и выделения вируса (Wade et al., 1982). Препарат назначают и внутрь (по 800 мг 5 раз в сутки). После отмены лечения герпес нередко появляется вновь — таким больным показан длительный профилактический прием ацикловира. Если высыпания локализуются только на губах или только на лице, можно назначить ацикловир для местного применения. В/в введение ацикловира рекомендуют при висцеральных формах герпеса на фоне иммунодефицита, а также при ожогах, осложненных герпесом.

Таблица 50.3. Фармакокинетика некоторых препаратов, действующих на герпесвирусы

[youtube.player]

Описание препарата

Это синтетический медикамент, аналог очищенного нуклеозида. Ацикловир относится к противовирусным средствам, направленным на борьбу с инфекционными заболеваниями слизистых оболочек и кожи.

Препарат выпускается в таких формах:

1. Капсулы. Вспомогательные вещества: стеариновокислый кальций, крахмал, лактоза.
2. Мазь 3 и 5%. Кроме активного вещества, присутствуют куриный жир, эмульгаторы, вода, полиэтиленоксид.
3. Крем 5%.

Главное действующее вещество ацикловир способно встроиться в ДНК вируса и заблокировать его размножение. Соответственно, количество герпеса в организме уменьшится. Ацикловиром можно лечить также легкую и среднюю тяжесть заболевания. При тяжелых формах необходимо применение более сильных препаратов.

Основные действия препарата:

• предотвращение появления сыпи;
• снижение вероятности появления осложнений;
• избавление от болевого синдрома в стадии обострения заболевания.

Активное вещество быстро проникает в ткани тела. Метаболизм происходит в печени. Выводится препарат вместе с мочой.

Поводом для назначения Ацикловира являются следующие заболевания:

• инфицирование кожи, слизистых оболочек, вызванное герпесом 1 и 2 типов;
• первичный, рецидивирующий генитальный герпес;
• опоясывающий лишай;
• ветряная оспа.

Препарат способен вызвать ряд побочных эффектов. Наиболее распространенные из них —сонливость, потеря аппетита, нарушения слуха.

Кроме того, возможны и другие:

• головные боли;
• тошнота, позывы к рвоте;
• боль в пояснице;
• вялость;
• болезненные ощущения при мочеиспускании;
• отечность;
• анемия;
• судорожный синдром;
• мигрень;
• выпадение волос;
• аллергия.

Редко, но возможно наступление коматозного состояния. Если после лечения больной плохо себя чувствует или испытывает неприятные симптомы, он должен о своем состоянии сообщить врачу.

Лечение должно проходить под контролем доктора. Специалист определит необходимые дозировки и схему приема. Врач учтет возраст пациента, месторасположение вируса. При первичной инфекции, как правило, дозировка препарата максимальна, так как в организме отсутствуют антитела герпеса. Ацикловир также предназначен для профилактических целей.

Применение мази

В современных аптеках представлены не только мазь и таблетки, но и крем Ацикловир. Многие считают, что крем и мазь это одно и то же. На самом деле разница в составе. В основе мази лежат жирные вещества: ланолин, вазелин или другие. Крем же менее жирный, благодаря чему действующее вещество быстрее всасывается и начинает действовать.

У герпеса существует несколько обличий, ученые разделяют его на 7 типов. Возникновение водянистых волдырей всегда неприятно и болезненно, но в числе особенно болезненных и пациенты, и врачи называют генитальную форму. Традиционный Ацикловир при генитальном герпесе оказывает не только антисептическое действие, он эффективно снимает боль, блокирует появление новых высыпаний.

При существовании значительного количества следующих поколений препаратов Ацикловир остается самым востребованным и действенным. Принимают его, соблюдая дозировки и ограничения, в противном случае можно существенно навредить организму.

Правила использования таблеток

Препарат эффективен при простой и генитальной формах заболевания. Следует придерживаться рекомендаций врача. Таблетки позволяют снизить вероятность рецидива.

Рекомендованные дозировки Ацикловира в таблетках при лечении герпеса:

1. Первичная инфекция: взрослым дают по 200 мг 5 раз в день. Курс лечения — 5 суток. Терапевтический курс может быть продлен.
2. Иммунодефицит: разовая доза повышается до 400 мг.
3. Опоясывающий герпес, вызывающий появление ветрянки: принимают 800 мг за один раз, выдерживая 4-часовой промежуток. Ночью необходим 8-часовой перерыв.
4. Профилактика: принимают по 200 мг четырежды в день. Схема может быть и другой: 400 мг утром и вечером.
5. Малышам дают по 200 мг за раз 4 раза в сутки. Длительность лечения — 5 суток.
6. Детям до 6 лет необходимо давать уменьшенную в 2 раза дозу: по 0,5 таблетки 4 раза в сутки. Капсулы следует сначала растворить в небольшом количестве физраствора.
7. Ацикловир не назначают детям до 3 лет.

Капсулу запивают большим количеством воды. Во время терапии важно придерживаться обильного питьевого режима.

Рекомендации по применению таблеток:

1. Нельзя пить пилюли на пустой желудок. Капсулу употребляют либо во время еды, либо после нее.
2. Запрещается самостоятельно менять схему лечения, дозировку препарата. Терапию необходимо продолжать даже в том случае, если внешние симптомы исчезнут.
3. Нельзя принимать 2 капсулы подряд при пропущенном приеме.
4. Если рецидивы случаются довольно часто, то дозировка препарата может быть увеличена.
5. Алкогольные напитки во время терапии запрещены.
6. Во время лечения нужно контролировать самочувствие.

В среднем, таблетки принимают на протяжении 5−10 дней. Курс лечения устанавливается исходя из степени тяжести заболевания.

Как действует Ацикловир?

Лечение герпеса на губах

Простой герпес первого типа может привести к появлению язвочек и сыпи. Ацикловир позволяет остановить распространение патологии и подавить ее активность.

При своевременной терапии от инфекции реально избавиться за несколько дней. В этот период также необходимо соблюдать правила гигиены: нельзя целовать близких людей, детей.

Лечение проходит по такой схеме:

1. Прием капсул: 4 раза в день по 200−400 мг в течение недели. Курс терапии может быть более продолжительным.
2. Применение мази: наносят в небольшом количестве на больное место. На протяжении дня пользуются средством 6 раз.

Курс лечения в среднем длится до 5 суток. Если в течение этого времени не появились струпья, то терапию следует продолжить. Дозировка при герпесе на губах может быть и другой, в зависимости от течения заболевания и эффективности Ацикловира.

Аналоги

Терапия генитального герпеса

Вирус второго типа приводит к развитию этого заболевания. На слизистых оболочках половых органов образуются язвочки, зуд, сыпь. Генитальный герпес поддается терапии трудно. Больной может ощущать дискомфорт, так как появляются мокнущие раны.

Лечение производится таблетками Ацикловира. Дозировка при герпесе: 400 мг 3 раза в сутки. Продолжительность терапевтического курса — 10 дней. Указанная схема приема Ацикловира при герпесе эффективна на начальной стадии развития заболевания.

Особые указания

Использование Ацикловира предполагает полный запрет на употребление алкоголя. Данный препарат с алкоголем имеет общие схемы утилизации печенью.

При совмещении его с лечением существует высокая вероятность отравления и возникновения нежелательных симптомов.

Во время терапии рекомендуется с осторожностью заниматься потенциально опасными видами деятельности и работами, требующими повышенной концентрации внимания.

Среди противовирусных препаратов Ацикловир отличается значительным терапевтическим эффектом в лечении генитального герпеса. Терапия должна проходить только под контролем гинеколога или уролога. Самолечение может принести больше вреда, чем пользы.

Ацикловир при герпесе – это надёжная и недорогая помощь для тех, кто подвергся герпетическому заражению. Эффективен при любых видах герпеса – кожном, слизистом, генитальном, опоясывающем. Может назначаться в комплексной терапии инфекций, вызванных вирусом герпеса, у больных с ВИЧ-положительным статусом. Требует аккуратного применения и обязательной консультации со специалистом.

Перечень противопоказаний

Список противопоказаний к препарату не слишком большой, но о них необходимо знать.

Препарат противопоказан беременным женщинам и тем, кто кормит малыша грудью. В пожилом возрасте прием препарата не рекомендуется.

Другие противопоказания:

• нарушения работы ЦНС;
• дисфункция надпочечников.

Побочные эффекты лекарственного средства

Если не следовать инструкции, при приёме Ацикловира могут возникнуть следующие побочные эффекты:

• общая слабость, головокружения;
• аллергия, зуд, отёчность;
• болевые ощущения в области грудной клетки, учащённое сердцебиение;
• нарушения сна;
• ухудшение зрения, галлюцинации;
• анемия;
• ухудшение функционирования желудки и кишечника;
• выпадение волос.

Появление описанной негативной симптоматики чаще всего проявляется в случае внутреннего системного применения Ацикловира.

При передозировке возможно возникновение судорог, нарушение работы почек, анафилактический шок и кома. При появлении вышеперечисленных состояний – в короткие сроки обратитесь к врачу, чтобы правильно подобрать симптоматическое лечение.

Важные рекомендации

При применении препарата увеличивается светочувствительность. Во время лечения следует защищаться от искусственного и естественного загара.

Прием таблеток может привести к появлению головокружения, сонливости, кратковременного нарушения зрения. Такие реакции, как правило, появляются у людей с больными почками. При возникновении таких признаков в период терапии запрещено управлять транспортом или выполнять работы, связанные с повышенным вниманием. При появлении аллергической реакции на таблетки, врач посоветует другой препарат.

Перед применением крема больной участок промывают с мылом, промокают полотенцем. При активной фазе заболевания другим людям запрещено пользоваться личными вещами больного, особенно полотенцем.

Мазь следует наносить в сутки до 6 раз, выдерживая 3-часовой промежуток времени. Терапевтический курс 3−5 дней. Ацикловир для наружного применения может вызвать небольшое жжение после использования. Препарат из-за этого менять не нужно. Но при сильном покраснении, отеке, сопровождающемся зудом, необходимо проконсультироваться с врачом.

Ацикловир — эффективное средство, направленное на борьбу с герпесом. Используют его только по назначению врача. Необходимо придерживаться всех предписаний и принимать Ацикловир при герпесе в соответствии с рекомендациями. Только в этом случае можно рассчитывать на то, что симптомы заболевания исчезнут быстро и вероятность повторных герпесных высыпаний будет сведена к минимуму.

Вопрос — ответ

Крем рекомендуется использовать на кожных покровах, скрытых одеждой – он имеет менее жирную консистенцию, чем мазь, характеризуется более мягким действием на поражённый участок тела и быстрее впитывается.

В свою очередь, после нанесения мази образовывается защитная плёнка, которая защищает герпетические пузырьки от воздействия вредоносных микроорганизмов из внешней среды. Её следует наносить на такие открытые поражённые места, как губы.

Ацикловир может не оказывать положительного результата при неправильном определении типа вируса и, как следствие, неверно подобранной терапевтической схемы. При отсутствии эффекта спустя 3–4 дня терапии следует проконсультироваться с лечащим врачом, при необходимости, подобрать действенный аналог.

Применение Ацикловира при терапии герпеса помогает не только в короткие сроки устранить негативную симптоматику заболевания и уменьшить количество рецидивов, но также снижает риск развития осложнений на внутренних органах и препятствует их инфицированию.

[youtube.player]

Мы рассмотрим и проанализируем проблему лекарственной терапии одного из самых распространенных видов инфекционной патологии человека, вызванной ДНК-содержащими вирусами – вирусами простого герпеса типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вирусом варицелла зостер. Рассмотрим терапевтическую эффективность наиболее важной группы противогерпетических лекарств – ациклических пуриносодержащих нуклеозидов, которая представлена ацикловиром, валацикловиром и фамцикловиром.

Последний препарат, также получивший международное признание, представлен в отечественной литературе минимально. В этой статье приводятся данные, касающиеся его фармакокинетики, особенности механизма действия и клинической эффективности при лечении кожных поражений – очень распространенного генитального, а также опоясывающего герпеса. В статье приводится информация о лечении этих форм герпес-вирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Необычайно широкое распространение герпетической инфекции, многообразие клинических форм ее проявления, латентный характер течения, периодически сочетающийся с рецидивами клинических проявлений, создают огромные трудности в плане разработки средств лекарственной терапии герпес-вирусной инфекции человека. Вместе с тем сегодня и в обозримом будущем можно обоснованно говорить о том, что у современной медицины имеются несомненно большие возможности (лекарственные средства) для лечения герпес-вирусной инфекции.

Таблица 1.
Лечение инфекции, вызванной вирусом ВПГ-1 и ВПГ-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов

Ацикловир - 400 мг per os 3 раза 7–10 дней

Валацикловир - 1 г per os 2 раза 7–10 дней

Фамцикловир - 250 мг per os 3 раза 5 дней

Ацикловир - 400 мг per os 3 раза 5 дней

- 200 мг per os 5 раз 5 дней

- 800 мг per os 2 раза 5 дней

Валацикловир - 500 мг per os 2 раза 5 дней

Фамцикловир - 125 мг per os 2 раза 5 дней

Ацикловир - 400 мг per os 2 раза

Валацикловир - 500–1000 мг per os 4 раза

Фамцикловир - 250 мг per os 2 раза

Ацикловир - 400 мг per os 3 раза 5–10 дней

Валацикловир -1 г per os 2 раза 5–10 дней

Фамцикловир - 250 мг per os 3 раза 5 дней

Создание лекарств антигерпетической направленности – выдающееся достижение как современной фундаментальной медицины, так и клиницистов. Это определяется препаратами, относящимися к классу модифицированных нуклеозидов, а именно ациклическими пуриносодержащими нуклеозидами. Это ацикловир, валацикловир и фамцикловир. Фамцикловир стал применяться в медицинской практике позднее – со второй половины 90-х годов. В настоящей публикации мы рассматриваем фундаментальные вопросы лечения герпетической инфекции человека и, в первую очередь, механизм действия указанных препаратов. Мы рассматриваем и проблему лекарственной терапии герпес-вирусной инфекции на примере широко распространенного генитального герпеса, а также рассматриваем актуальные вопросы терапии дерматологической герпетической инфекции, вызываемой вирусом герпес-зостер.

Рассматривая всю группу данных препаратов (табл. 1, 2), мы уделяем большое внимание фамцикловиру, в связи с тем, что в отечественной литературе информации о препарате недостаточно.

Таблица 2.
Лечение инфекции, вызванной вирусом варицелла-зостер у ВИЧ-инфицированных пациентов и больных СПИДом

Эпизод первичного герпеса

Эпизод рецидива

Длительная супрессорная терапия

Кожно-слизистые проявления

Ветряная оспа или опоясывающий герпес - 20 мг/кг (около 800 мг) per os 5 раз 7 дней

Диссеминированная или висцеральная формы - 10 мг/кг внутривенно 3 раза 7 дней

Опоясывающий герпес- 1 г per os 3 раза в сутки

Опоясывающий герпес- 500 мг per os 3 раза в сутки 7 дней

Ацикловир

Валацикловир

Фамцикловир

Генитальный герпес

Генитальный герпес – один из самых распространенных видов инфекционных патологий человека со всеми признаками эпидемии. Среди инфекций, передаваемых половым путем, генитальный герпес занимает первое место и, по различным оценкам, достигает 45–70%, что прямо отражает высокий уровень инфицированности населения ВПГ-2. По ряду регионарных оценок в США антитела к ВПГ-2 имеют 32% беременных женщин. В США не менее 16% (а по некоторым оценкам до 32%) населения с пятнадцатилетнего возраста было инфицировано ВПГ-2 (по данным антителоносительства).

Генитальный герпес – одно из частых после цитомегаловирусной инфекции проявлений у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. Данные литературы указывают на то, что генитальная герпетическая язва увеличивает вероятность заражения вирусом иммунодефицита человека.

После первого клинического эпизода инфекция ВПГ-2 носит преимущественно срытый характер, локализуясь в сакральных ганглиях. Периодическая реактивация ВПГ-2-инфекции приводит к последующим клиническим эпизодам генитального герпеса. Изоляция ВПГ-2 из изъязвленной поверхности имеет большое диагностическое значение для подтверждения этиологии герпетической язвы. ВПГ-2 может репродуцироваться в клетках такого очага поражения в высоких титрах. Вместе с тем и в период между двумя эпизодами (межрецидивный период) на фоне отсутствия клинических проявлений также возможна непосредственная изоляция вируса из шейки матки, вульвы и ректум у женщин; из кожного покрова пениса, уретры и ректум у мужчин. У таких пациентов вирус изолируется и из мочи.

Хотя в условиях бессимптомной инфекции титр вируса значительно снижается, тем не менее сохраняется высокая вероятность изоляции ВПГ-2, в особенности если применять высокочувствительные линии перевивных клеточных культур. Совершенно очевидно, что и бессимптомная инфекция имеет несомненное эпидемиологическое значение.

Вирус герпес-зостер

Вирус герпес-зостер (варицелла зостер) – этиологический фактор ветряной оспы и опоясывающего герпеса (опоясывающего лишая). Эта разновидность кожной герпетической инфекции, поражающей наиболее часто лиц в зрелом и пожилом возрасте. Инфекция носит латентный характер с локализацией в корешках дорсальных и тройничных ганглиев. Везикулярные высыпания локализуются чаще всего на туловище (см. рис. 11 атласа, с. 216), а также лицевой части головы. Такие элементы содержат вирус в максимально высоком титре. Образовавшиеся на месте пузырьков корочки также содержат вирус.

Болевой синдром в остром периоде, а также постгерпетические невралгии – наиболее частые проявления опоясывающего герпеса.

Молекулярный механизм действия противогерпетических препаратов: ацикловира, валацикловира и фамцикловира

В отличие от ацикловира, валацикловир и фамцикловир являются предлекарствами и после перорального приема превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно, а далее в их трифосфорилированные производные в результате метаболических превращений, осуществляемых в кишечной стенке, в печени и в инфицированной клетке. В случае валацикловира это связано с непосредственным образованием ацикловира, в случае же фамцикловира процесс превращения в пенцикловир более сложен. Для этого необходимо как ферментативное деацетилирование, так и следующее за ним ферментативное окисление пуриновой части молекулы, приводящее к образованию гуаниловой части молекулы. В результате такой модификации фамцикловира и формируется структура пенцикловира – совершенно нового вещества.

Такой процесс обеспечивает высокую биодоступность пенцикловира. Напомним, что биодоступность пенцикловира при пероральном приеме фамцикловира максимальна и достигает 77%. Биодоступность ацикловира – до 20%, валацикловира – 57%.

В инфицированных ВПГ и вирусом варицелла-зостер (ВВЗ)-клетках и только в них, осуществляется троекратное фосфорилирование ацикловира и пенцикловира, т.е. имеет место их активация. Первый этап фосфорилирования катализируется вирусной тимидинкиназой. Важно, что сродство вирусной тимидинкиназы к пенцикловиру очень высокое (так, для тимидинкиназы ВПГ-1 оно в 100 раз выше, чем сродство к ацикловиру). Превращение монофосфатов ацикловира и пенцикловира в ди- и непосредственно в трифосфаты осуществляется собственно клеточными ферментами. В таких условиях концентрация трифосфата пенцикловира достигает достаточно высоких величин и может превышать таковую для ацикловиртрифосфата в 30 раз.

Врачам, специализирующимся на лечении герпетической инфекции, важно знать, что в зараженных вирусом клетках такая активная форма пенцикловира (его трифосфат) высокостабильна и имеет период полураспада 9–20 ч по сравнению с 0,7–1 ч для ацикловиртрифосфата. Такой период высокой внутриклеточной концентрации трифосфата пенцикловира важен, так как, во-первых, указывает на малую зависимость эффективности фамцикловира от его концентрации в крови; во-вторых, потому что создаются условия, обеспечивающие непрерывное подавление синтеза ДНК, и, следовательно, подавление репродукции вируса в пораженной клетке; в-третьих, создаются условия, в результате которых резко снижается вероятность формирования штаммов вируса герпеса, резистентных к этому лекарству.

В форме трифосфата пенцикловир ингибирует синтез вирусной ДНК, подавляя активность вирус-специфического фермента ДНК-полимеразы. Пенцикловир уже в первые часы контакта с зараженными клетками (2 ч) подавляет синтез ДНК ВПГ-1 более чем на 90%; ацикловир за этот же период времени – около 50%. Естественно, что такая особенность пенцикловира важна для раннего воздействия на герпетическую инфекцию. В обоих случаях доказано, что оба препарата не подавляют синтез собственно клеточных ДНК в изученном диапазоне концентраций. В бесклеточных системах четко прослеживается, что формирование ДНК-полимеразой ВПГ-2, растущей цепи вирусной ДНК облигатно прерывается ацикловиртрифосфатом в соответствии с радикальным терминационным механизмом. В этих же условиях пенцикловиртрифосфат в виде монофосфата неоднократно включается в растущую цепь вирусной ДНК, что последовательно приводит к ограничению ее роста вплоть до полного прекращения. В основе двух различных механизмов подавления синтеза ДНК лежат структурные различия в ациклической части молекул ацикловира и пенцикловира.

Известно, что от пациентов, инфицированных вирусом герпеса, изолируются штаммы ВПГ-1,2 и ВВЗ, резистентные к ацикловиру. Чаще такие штаммы изолируются у ВИЧ-инфицированных пациентов. В основе лекарственной устойчивости вирусов герпеса к этой группе препаратов лежит генетический дефект, связанный с отсутствием тимидинкиназной активности, что делает невозможным первый акт фосфорилирования, т.е. синтез монофосфатов ацикловира и пенцикловира. Вместе с тем не менее чем у части клинических вирусных изолятов сохраняется чувствительность к пенцикловиру на фоне резко сниженной чувствительности к ацикловиру. Это определяется свойствами вирусной тимидинкиназы у такой группы изолятов вируса герпеса.

В экспериментах на животных (мышах и морских свинках) установлена высокая активность фамцикловира (пенцикловира) при экспериментальной кожной, генитальной и системной герпетической инфекции. В экспериментах, выполненных на модели иммуносупрессивных животных (мышах BALB/c), при изучении реактивации латентной герпес-вирусной инфекции валацикловир (предлекарство ацикловира) обладал меньшим эффектом по сравнению с фамцикловиром, и последний более эффективно подавлял процесс реактивации.

Известно, что фамцикловир создает оптимальные возможности для биодоступности пенцикловира, достигающей 77% при однократном оральном приеме пациентом 500 мг фамцикловира. Такой уровень абсолютной биодоступности достоверно выше, чем у других ациклических аналогов гуанозина – ацикловира и даже валацикловира. Средние фармакокинетические параметры пенцикловира при разовом приеме 500 мг фамцикловира здоровыми волонтерами мало зависят от приема пищи и составляют: максимальная концентрация в плазме (Cmax) 2,6–3,17 мкг/мл, время достижения максимальной концентрации в плазме (tmax) 0,9–2,0 ч, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) 7,9–8,43 мкг*ч/мл, почечный клиренс (CLR) 25–30 л/ч, время конечной фазы полуэлиминации (t1/2?) 2–2,25 ч. Фармакокинетика пенцикловира на основании оценки величин Сmax и AUC носит линейный характер в диапазоне доз приема фамцикловира от 125 до 750 мг. При пероральном приеме меченного 14С фамцикловира до 60% радиоактивной метки выделяется с мочой за первые 6 ч, за первые 24 ч – до 73% метки, а оставшиеся 27% метки выделяются с калом в течение 72 ч. При внутривенном введении пенцикловира с мочой выводится 94% этого препарата. По мнению исследователей, выведение пенцикловира почками определяется активной секрецией почечных канальцев. Фармакокинетика пенцикловира значимо не изменяется при многократном приеме фамцикловира, и признаки кумулирования препарата отсутствуют.

Эффективность лечения генитального герпеса

Рассмотрим результаты плацебо-контролируемых исследований эффективности фамцикловира в профилактике рецидивов генитального герпеса, в первом из которых участвовало 375 женщин. Фамцикловир применяли перорально в дозировках 125 мг и 250 мг 1 и 2 раза в день и 500 мг однократно в день в течение 120 дней. Через 4 мес лечения у 48% пациентов в группе плацебо наблюдали вирологически подтвержденный рецидив, а в группе, получавшей фамцикловир 250 мг дважды в день, рецидив был только у 10% пациентов. Другие группы клиницистов в 1998 г. опубликовали результаты плацебо-контролируемых исследований по лечению рецидивирующего генитального герпеса с помощью перорального применения фамцикловира. В исследовании участвовало 455 пациентов, у которых в 94% случаев этот диагноз был подтвержден лабораторно. Средняя продолжительность заболевания составляла 7 лет, а за последние 2 года у 85% пациентов было не менее 10 рецидивов генитального герпеса. Лечение фамцикловиром продолжали в течение 52 нед. Были получены следующие результаты. Медиана срока до появления первого рецидива составила более 7 мес при приеме наименьшей дозы фамцикловира – 125 мг 3 раза в день. В случае дозы 250 мг 2 или 3 раза в день этот показатель был равен 10 мес. В группе же пациентов, получавших плацебо, этот временной период составил около 7 нед. Другим важным результатом явилось увеличение не менее чем в 3 раза группы лиц, не имевших рецидивов генитального герпеса в течение 6 мес. В группе больных, леченных по схемам 125 мг 3 раза в день и 250 мг 2 раза в день, это наблюдалось у 70–72% пациентов. В группе получавших препарат по схеме 250 мг 3 раза в день – у более 80% пациентов. Медиана количества рецидивов, отмеченных больными в течение года, составляла от 1 до 1,8 в группе получавших фамцикловир и 5,1 в группе лиц, получавших плацебо. Медиана количества рецидивов, подтвержденных врачами в этих группах, составляла 1 и 4,4 соответственно. В ходе применения фамцикловира в режиме двойного слепого исследования (12 мес) была установлена хорошая переносимость этого препарата, а спектр побочных эффектов был сходен с таковым в группе получавших плацебо.

Оценку эффективности фамцикловира в контролируемых исследованиях осуществляли при лечении иммунокомпетентных пациентов с диагнозом рецидивирующего генитального герпеса (не менее 6 эпизодов). Общее число пациентов превышало 1000, лечение фамцикловиром начинали через 6 ч после начала появления первых симптомов рецидива генитального герпеса. Суточная доза препарата была 125 и 250 мг 2 раза в день, курс лечения продолжался 5 дней. В группе плацебо вирус герпеса прекращал изолироваться в среднем через 3,4 дня; в группах, получавших препарат, этот период сокращался до 1,5 дня (р Теги : инфекции , лечение , лекарства

[youtube.player]